口服固體制劑生產設備的管理1xx辦公室2024年11月22日l用戶需求標準(UserRequirementSpecification,

URS)l生產設備確認簡介l口服固體制劑生產設備功能及管理簡介l缺失項目分析2內容l保證產品質量和安全性

通過維護和校準設備來保持其性能，

確保每批產品的質量?致

設備活動有據可查，

便于追蹤

降低污染、交叉污染、混淆和差錯的風險l

提高生產效率

透過有效的設備管理，

提升生產線的運作效率和產量

通過定期的維護保養和減少停機時間，

降低生產成本3生產設備管理的目的Critical

ProcessParameters,CPPs:

在制造過程中需要嚴格

監控和調整的參數

對CQAs有重大影響

在工藝開發和生產過程

中被識別并優化，

以確

保每批次產品都能滿足

預定的質量要求

例如：

攪拌速度、壓片關鍵工藝參數4關鍵質量屬

性CriticalQualityAttributes,

CQAs:

直接影響最終產品質量而必

須加以控制的物理、化學或

微生物特性

在開發過程中根據臨床資料、

產品及工藝知識所確定

例如：

含量均?性、丸劑溶

散時限、純度、水份、顆粒

粒度、

片劑硬度及脆碎度

、

外觀壓力5CPP壓片直徑轉臺轉速充填深度壓片厚度CQA片重片厚硬度崩解時限壓片工序

工程規范/

P&ID’s

用戶需求標準

URS

PV調試

(C&Q)建造/制作DQ項目開發過程中不同的驗證及確認階段

IQ/OQ/PQ 供應商設計文件(功能需求、詳細設計說明、

圖紙)6l用戶根據設備預期用途所定義的要求 訂立的要求應盡量可被驗證/測量l與風險和設備的復雜程度相匹配l設計和驗證/確認的基礎l

URS可能在系統生命周期中進行修訂，

但必須按變更控制

程序管理用戶需求標準(UserRequirementSpecification,URS)7l

關鍵質量屬性(CQA)及產品其他特性l

關鍵工藝參數(CPP)l

法規要求(如GMP、EHS)l

工程規范和行業標準要求

(如ASME,ASTM,ISO)l

生產工藝及生產規模要求l

安裝要求和限制

(如尺寸、材質、潔凈級別等)l

與公用系統、

自動化執行系統和其他設施的連接要求l

運行及功能要求l

維護維修要求l

技術資料要求(設計資料、技術圖紙、使用說明、維護手冊、部件及備件清單等)l

現有系統評估8制訂

URS主要考慮因素l如何滿足用戶的要求l詳細的設計規范l

?般性陳述，

例如：

必須符合GMP要求規定、必須符合

ISO14644規定l合同條款l無法驗證的參數l設備類型的標準功能9URS通常不包括l證明設備能正確運行并可達到預期目的的?系列活動l規范生產設備要求、確保其符合相關的規范和標準l保證生產過程的穩定性l保證產品質量、

降低廢品率l包括設計確認(DQ)、安裝確認(IQ)、運行確認(OQ)和性能確認(PQ)l每個確認階段相互關聯，

須依序完成方可進行至下?階段10設備確認l

目的：

確保設備設計適用于預期目的l設計確認的內容根據設備的復雜性及「客戶化」

的程度而定

對于標準化的設備，「設計」

在很多情況下僅僅是對不同

的型號進行選擇的活動

依據URS為接受標準，

從性能、

設定的參數及價格等，

對

說明書及供應商提供的其他文件進行考察，

以確認設備的

設計符合預定用途設計確認(DesignQualification,

DQ)11l

電子數據處理系統的權限管理應在系統設計初期納入考慮l

生產設備的自動控制和智能化監測水平應能滿足發展需求l

應采用密碼或其他方式來控制系統的登錄、數據輸入、更改和刪除，

并有紀錄l

系統設計應支援個人用戶登錄

不能共享登錄賬號或使用通用賬戶登錄

個人賬戶及密碼只有本人可以使用，

不能與他人共享

權限控制l

按風險評估制訂權限控制措施12自動化系統權限管理

密碼更換周期、

密碼復雜度要求、

賬戶的定期審核等IQ的主要內容是進行各種安裝狀況的檢查。檢查項目包括：l

文件檢查：

材質證明、說明書、

圖紙l

位置檢查：

儀表位置便于觀看、拆卸空間和維修空間足夠l

標識檢查：

包括安全、管道、電氣、模具及刻度標識l

上電檢查：

電壓檢查；

上電之后配電柜、控制屏等無異常目的：l

確認現場安裝條件符合設計要求l

確認設備材料正確、齊全l

安裝、連接(例如電源、管道、網絡連接)正確l

制訂校準、運行、清洗、維護保養的SOP及記錄表格安裝確認(InstallationQualification,

IQ)1314運行確認(OperationalQualification,OQ)目的：

根據SOP的草案對設備的每個部分及整體進行空載試驗，

確保設備的性能在

高低限度的范圍內準確進行，

各項技術參數都能達到設定要求確認前準備：

儀表校準證書、公用系統配套設施檢查項目：l

運行程序檢查：

確定設備設置參數的范圍、檢查易損位置、

電機轉速、

震動、

噪音及泄漏情況l

功能性測試：

設備控制模塊、控制屏點動、不常用按鈕、保護開關、警報測試、

急停按鈕、打印功能、計數功能、剔廢功能、

時間和計時準確性測試l

可靠性測試：

確保設備在連續或?時間運行條件下的可靠性l

計算機化系統測試：

建立自動程序、參數設置、參數上下限設置；

檢查賬戶權限

設置、數據完整性的措施性能確認(PerformanceQualification,PQ)l

目的：

證明設備功能特性、參數范圍和穩定性符合工藝技術要求、GMP要求、企業生產要求l考慮關鍵控制系統、

關鍵質量屬性、

關鍵工藝參數l使用替代品/模擬產品/產品物料進行測試

確認產品的質量屬性符合要求

確認過程和結果的重現性l訂定SOP15l

目的：

降低設備故障機率，

確保設備持續產出高質量的產品l

建立設備的預防性維修計劃和日常保養計劃

根據設備關鍵程度、供應商建議、生產負荷和可能對產品質量造成的

影響程度等綜合考慮

檢查、清潔、調整、潤滑、維修、更換零件

具體維護保養項目、步驟、使用工具、注意事項l

建立設備的儀表校準計劃及備件管理程序l

定期回顧維護保養的內容及周期16

根據歷史維修數據、設備及生產情況的變更及偏差數據進行調整預防性維護保養l設備故障后應評估其對產品質量的影響，

如有潛在影

響，

應按照偏差管理流程報告，

并分析對產品的影響

及作出相應處理l分析設備故障根源及進行CAPAl重大維修后的設備應評估是否需要啟動變更控制流程

或再確認17故障后維修l如涉及與物料接觸的部分，維護和維修后應清潔設備，

確保再次使用時不會對產品質量造成影響l使用揮發性試劑或溶劑時(例如除銹劑)，

需確保現場無

生產活動、物料或產品，

避免污染風險l與藥品直接接觸的潤滑部位應使用食用級潤滑油18維護保養

與

污染風險l對于直接影響系統，

設備使用過程中的任何功能、

用途或位置等

方面的變更需要執行變更控制流程

例如：

設備轉移、改造、停用l當對系統進行修改、添加、刪除或改進時，

導致功能或性能變化l以同規格部件更換，

有機會不被視為變更(“like-for-like”changes)

應定義可靠的評估流程，

管理“

like-for-like”

更改l

記錄所有變更活動以確保追蹤性l

重新啟用變更的設備需要進行功能和性能確認19設備的變更控制l

設備經確認并使用?個周期后，

用來證實其「確認狀態」

沒有發生漂移l

根據評估結果決定再確認的執行和范圍，

評估范圍包括：

上次確認的方案和報告

是否有新的法規要求

操作規程的執行情況

校準和維護的執行情況

設備相關的偏差情況

設備變更控制20

歷史記錄和趨勢回顧再確認l

應通過變更控制流程執行l

設備退役前需評估其確認狀態，

或進行最后?次再確認/校準

確保設備在退役前維持于已確認狀態，

排除因性能問題影響產品

質量的風險

證明儀表的測量誤差在允許范圍內

若設備因故障無法進行確認，

應立即進行偏差調查，

評估自上次

確認以來的設備使用情況及對生產的潛在影響

整理設備資料并存檔，

便于日后查詢和追溯21l

從設備停止使用到搬離過程中，

應清晰標識設備當前狀態設備的退役管理口服固體制劑生產設備功能及管理簡介l

為URS

、

確認及維護保養計劃提供參考2223↓±混合口服固體制劑生產流程待包裝產品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒±混合煉藥±干燥±干燥制丸壓片±包衣膠囊充填±包衣制粒±金屬探測24口服固體制劑生產流程待包裝產品稱量↓l

電子天平應定期由具資格人員進行校準(calibration)l

電子天平于每日首次使用前應進行運作檢查并記錄結果l

天平最大差值為天平示值與標準砝碼之差l

當最大差值超出允許誤差，

應及時請專人調校，

未調校前不允許使用l

最大允許誤差可參考相關標準中不同電子天平準確度級別的規定25稱量設備電子天平使用注意事項：l

須放置于平穩的工作枱上，

每次使用前也應檢查水平狀態l

移動天平后，

需重新調整水平并進行運作檢查l

對稱量有懷疑時應及時進行運作檢查l

稱量值不得超過天平最大量程

即使天平未通電，

超載或沖擊都可能導致天平永久損壞l

應確保天平通電后有足夠的預熱時間

天平接通電源后，

即使天平自身電源關閉，

其電子電路仍保持

通電26

在通電狀態的電子天平無需再預熱，

可隨時開啟使用稱量設備目的：

將原輔料混合達到均勻的相互分布，

以保證藥物劑量準確混合機每混合?次為?個批號當投料量增大時，

所需混合時間需延?

混合機內的容量應經過確認旋轉型混合機轉速過大時不同藥物的細粉易出現分離狀態

根據物料粒度、密度等性質考察最適宜的轉速

安全裝置

緊急停機裝置

安全門鎖定裝置

紅外線感應器

/接近傳感器

(proximity

sensors)27混合設備llll

l28↓±混合口服固體制劑生產流程待包裝產品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒制粒目的：l

改善流動性l

防止成分離析，

確保成分均勻分布l

增加可壓性l

防止粉塵飛揚及生產設備表面上的黏附l

調整堆密度，

改善溶解性能濕法制粒流化床制粒干法制粒29制粒設備噴霧制粒l目的：

高效制成大小均勻、含水量適宜的固體顆粒混合物l裝粒過程：

原料藥和輔料在沸騰倉中利用進風經流態化混

合

加入黏合液噴霧進行潤濕制粒

干燥l關鍵工藝參數：

盛料器內的裝量、進風流量、進風溫度、噴液壓力、

噴液速率、物料溫度等30流化床?步制粒機l

過濾袋必須含有導電性材料，

其電阻需符合安全規定

材質證明l

濾袋會直接接觸產品

需要進行清潔驗證

為避免粉塵暴露，

清洗濾袋前應在設備腔體內提前將過濾袋潤濕

后再拆卸進行單獨清洗

建議每種原料藥專用?套過濾袋l

記錄濾袋的清潔和使用次數或時限(評估濾袋壽命的關鍵參數)31流化床?步制粒機：濾袋l

直接影響產品粒度等質量特性l

結構脆弱，

直接與產品接觸且存在破裂的風險l

需建立使用前后對篩網完整性檢查的活動和紀錄

制訂檢查周期

變形、破損應及時調查、維修或報廢l

?般在設備內部完成預沖洗后再拆卸進行單獨的手工清洗l

在篩網標記永久性的編號或標識l

按不同的目數分類定置存放32篩網33↓±混合口服固體制劑生產流程待包裝產品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l工作原理：

通過強制通風循環進行

熱交換干燥l關鍵工藝參數：

干燥溫度、時間

、

真空度、鋪盤厚度等l按需要定時抽出烘盤翻動物料，

以

防表層物料過分干燥顔色變深，

但

內層還未干透l提防過度加熱導致物料熔融

、變質34制藥干燥設備熱風循環烘箱流化床(沸騰干燥機)干燥設備l主要用于干燥粉狀、顆粒狀、

晶狀等物料l工作原理：

將濕物料均勻地加入流化床干燥器內

已過濾和加熱的空氣通過干燥器底部

的均流多孔板與床層內的顆粒物接觸，

使濕物料揚起，

呈現流化狀態l關鍵工藝參數：

盛料器內的裝量、均流底

板的孔徑、干燥過程的進風量、進風溫度、

進風濕度、干燥時間等35制藥干燥設備熱風循環烘箱流化床(沸騰干燥機)干燥設備36l

如工藝需要使用可燃性溶媒，

制粒、干燥、包衣和相關區域應注意防爆措施l

常見防爆方式：

泄爆

-提供?個預定的失效點，

使在設備內部發生爆炸時產生的過壓能夠

有控制地釋放到安全區域。

泄爆門或爆破片在達到特定壓力時會開啟

，

從而保護結構免受嚴重損壞

隔爆

-

隔爆閥在爆炸發生時能迅速關閉，

以防止爆炸和火焰通過管道蔓延

至相鄰的設備或工作區域

惰化

-通過添加惰性氣體（

如氮氣或?氧化碳）到?個系統中來降低氧氣

濃度，

從而減少可燃物質點燃的可能性

抑爆

-抑爆系統能檢測爆炸的初期跡象，

并迅速釋放抑制劑抑制或撲滅爆

炸火焰防爆安全措施l

房間使用防爆設計，

例如：

設置防爆板/防爆門l

防爆型儀表l

防爆型電氣設備l

濃度檢測報警裝置l

控制有爆炸風險物料的投放速度l

嚴格控制粉塵l

防靜電接地導體l

設備表面化學處理37防爆安全措施38↓±混合口服固體制劑生產流程待包裝產品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l

設計要求

使用密閉加料及配有除塵裝置，

以減少粉塵飛揚

沖模超載保護功能

緊急停機裝置l

采用直壓工藝的產品，

由于缺少制粒工序加工，

容易出現分層、不均勻、流動性不佳、可壓性較差等問題

這些問題極易對產品的含量均勻度等造成影響，

還可能出現裂片、

磕邊等外觀缺陷

因此需要對壓片的下料裝置選擇、

落料速度、

壓片速度、

物料填

充度、預壓壓力等壓片機設置和壓片參數進行充分的研究和驗證39壓片機l

使用前后檢查規格和光潔度，

并檢查是否有凹槽、卷皮、缺

角、爆沖和磨損等問題l

如果使用刻字沖頭，

使用前必須核對品名和規格，

并確保沖

頭的字跡清晰、表面光潔l

沖模在裝機前要徹底清潔，

確保沒有油污，

然后逐個安裝l

因沖模片形刃口部分十分脆弱，

在安裝過程中提防互相碰撞l

安裝完畢后要手動旋轉壓片機的手輪，

讓機器緩慢運行至少

?周，

同時檢查各部件是否有異常磨擦或碰撞40壓片機：沖模l

更換品種或同?品種使用?定周期后應對模具進行清潔，

可使用軟

質毛刷、絹布等對模具表面進行清潔l

清潔完畢后需要及時上油以避免生銹(如上下沖)l

留意存放時沖模之間的防撞保護，

例如使用橡膠隔片或保護套來防

止碰撞和磨損l

凹模上表面粗糙度可用專用的拋光刷和拋光膏進行修復l

有精密配合要求的模具?般成套報廢

產品刻痕的模具需打磨損毀后報廢

模具報廢需有紀錄41壓片機：沖模42↓±混合口服固體制劑生產流程待包裝產品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l

工作原理：

料斗中的空膠囊經過梳理器導向進入囊孔板

在真空吸力的作用下，

囊帽和囊體分離，

上囊板移開，

囊體暴露至藥

物填充裝置

藥物填充裝置將定量的藥物填入下方膠囊體中

囊板繼續運行至膠囊剔除站，

剔除不合格膠囊

囊帽囊體定位、接合、

閉合，

最后由頂桿頂出，

進入膠囊拋光除塵器l

關鍵工藝參數：

計量盤料槽直徑及深度、藥粉層厚度、膠囊填充速度等43膠囊充填機44↓±混合口服固體制劑生產流程待包裝產品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l工作原理：

料倉內槳葉不斷轉動，

從而搓捏及擠壓

軟材，

同時與槽壁研磨丸塊l目的：

把不同的藥物煉合成組織均勻、軟硬相同的物料l關鍵工藝參數：

投料量、槳葉轉動速度、攪拌時間等45煉藥機l

?般工作原理：

螺旋擠出機成條、分割、搓圓

管道出現堵塞時

，

避免使用硬物進行撬動

，

以防破壞出條片孔

的精度l

制丸刀軋輥必須拋光l

導輪、制丸刀、導條架噴上潤滑劑

份量由閥門調整，

以不黏刀為準

如使用酒精作潤滑

，

嚴格防止酒精泄漏

，

以免酒精濃度過高達

到閃點，

導致易燃危險l

關鍵工藝參數：

擠出頭的孔徑、

切割?度、

搓圓的壓力和速度、

潤滑劑的使用等46制丸機47↓±混合口服固體制劑生產流程待包裝產品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l

在包衣過程中，

包衣材料應該充分分散均勻l

關鍵工藝參數：

進風量、進風溫度、

壓縮空氣的壓力、

物料溫度、包衣鍋

轉速、鍋內負壓、

噴槍的?度和角度、

噴液壓力、

噴液速率等l

為了能精確控制噴漿的流速和霧化壓力，

供液系統應優先選擇配置流量計

的蠕動泵l

進風風量應使用風量測量儀進行測量l

應在排風系統中增加高效過濾器，

以確保排風中的粉塵不會直接排到室外l

建議配備在線清洗裝置，

確保清洗效果，

避免交叉污染48包衣機49↓±混合口服固體制劑生產流程待包裝產品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒l

進行風險評估，

識別生產過程中的關鍵控制點l

金屬物體經過探測器時，會擾動探測器生成的電磁場l使用不同大小的標準測試片定期檢查設備的探測能力，

包括含鐵

金屬、非鐵金屬及不銹鋼

根據實際條件確定測試片在通過探測器時的擺放位置

記錄每次測試的結果和使用的測試片規格l

關鍵參數：

靈敏度設置、速度、剔除門(reject

gate)反應時間、剔

除門開啟時間?度等50金屬探測51↓±混合口服固體制劑生產流程待包裝產品膠囊充填±金屬探測制丸壓片±干燥±包衣±包衣稱量±干燥煉藥制粒相關缺失項目分析52l制造商應按工藝要求就設備制定用戶需求

標準，

并確定設備的功能及操作規格要求l根據URS，

制造商可對設備進行確認和

相關的工藝驗證，

確保設備在新的生產環

境中能夠正常運作并滿足所有必要的規定

和標準l即使同?集團內的公司可能有相似的生產

工藝流程，

不同的生產場所也可能有其特

定的要求，

包括空間布局及環境條件等

，

都需要在URS中反映旋轉式壓片機由集團其他公司轉移，

故沒

有制定用戶需求標準(URS)53缺失項目分析(1)—用戶需求標準l

使用通用賬戶意味無法追蹤個人的操作行為l

設備的自動化水平應該滿足制藥生產發展的需求。

使

用電子數據處理系統的設備應采用密碼或其他方式來

控制系統的登錄、

數據輸入、

數據更改和刪除

，

并有

記錄l

應在系統設計初期考慮，

應支持以個人用戶登錄l

按數據的關鍵程度評估登錄控制的嚴格程度

，

包括更

換密碼周期、密碼復雜度要求l

定期審計用戶活動和登錄權限

，

確保沒有不當的權限

賦予或濫用情況。

評審過程中應更新權限以適應人員缺失項目分析(2)—登錄控制及權限管理?獲授權登入混合設備操作

系統的人員使用通用賬戶

登錄?制造商沒有制定控制措施

及紀錄

，

防止未經授權的

人員操作設備或更改設備的運作參數54變動或政策調整

篩丸網的尺寸和識別是CPP，

無法正確辨識篩網的尺寸，

可能會

使用錯誤的篩網進行生產，

直接影響最終產品的質量

所有篩網應有清晰的標識，

顯示其尺寸、網孔直徑等資料

所有生產設備和工具都需要適當的標識和紀錄，

以保證可追溯性

和符合質量管理要求

不同產品之間可能需要使用不同的篩網，

缺乏標識增加交叉污染

的風險

定期對篩丸網進行尺寸確認，

以確保其仍然適合既定的生產程序

其他同樣需要關注的生產工具：

制丸機的出條片、壓片機的沖模、

膠囊機的計量盤等篩丸機共有3個篩丸網，

尺寸分別為3

.4mm

、4.6mm及5mm，

制造

商會因應產品選擇適

合的篩丸網。

然而，

篩丸網沒有標示尺寸

或相對應的識別

，

增

加生產過程中發生差錯的風險55缺失項目分析(3)—篩網管理

?期未使用的模具應拆下清洗

，

干燥后涂上潤滑油，

配套存放于

模具專用箱中，

如有不同類型的

模具，

需按機型和片型分開放置

并有明顯的標識，

在器具存放間

存放，

注意防潮，

避免模具生銹

使用設備前用經過驗證的清潔程

序移除食品級潤滑劑，

并確保模

具在安裝前完全干燥制造商過去三年沒有

制造活動

，

檢查時發

現

壓片機的

沖

模

安

裝

在設備上

，

但沒有采

取適當的預防性維護措施防止沖模生銹56缺失項目分析(4)—潤滑劑

銹蝕有機會導致金屬顆粒或銹跡進入制藥過程，

污染產品

銹蝕會削弱O型圈的結構完整性，

導致其失效，

影響系統的

密封性能

在貯存及使用過程中適當地清潔和保養，

避免潮濕等條件導

致生銹

定期對O型圈和相關設備進行檢查，

以確保沒有腐蝕或磨損；

?旦發現有生銹或其他損壞跡象，

應立即更換

使用適合制藥環境的設備材質，

如不銹鋼或其他耐腐蝕材料器具貯存間內

部分填充軟管

的金屬O型圈

出現明顯的生

銹情況57缺失項目分析(5)—維護保養

殘余的水分是微生物生?的理想環境

在管道和貯水系統中，

微生物可以形成生物膜，

這些

生物膜對清洗劑具有抵抗力，

更難以去除

積水有機會導致管道和