長時間靶控麻醉瑞芬太尼實測濃度和

預測濃度差值分析及系統功能評價

研究生金樹安導師類維富教授

目的

方法一般資料

病例選擇

病例剔除儀器

TCI-I型注射泵：由山東大學齊魯醫院課題組開發,北京思路高高科技發展有限公司生產，內嵌Minto等的藥代動力學參數。API4000型液相色譜—質譜聯用儀：美國AB公司生產，配有電噴霧離子化源（ESI）以及analysist3.1數據處理系統。Alligence1100型高效液相色譜輸液泵：日本惠普公司生產。HXD-1型多功能腦電肌松監測儀：黑龍江華翔科技開發公司生產。藥品與試劑麻醉及監測

麻醉誘導麻醉維持出現以下情況時瑞芬太尼以0.2ng/ml遞增靶濃度樣品采集

在TCI系統調整顯示血漿濃度穩定后分別于麻醉前、瑞芬太尼TCI后5、30、60、120、180min時（分別記為t0-6）抽取靜脈血，采血量2ml，立即置于用肝素抗凝的試管中，放在冰水混合中降溫，于20分鐘內離心15分鐘(3000轉/分），取血漿0.5ml保存于-70℃冰箱內待檢。血漿樣品處理

取血漿0.3ml，置于5ml具塞試管中，依次加入流動相30μl,1mol/LNaOH溶液30μl,渦流30s。加提取溶劑乙醚-二氯甲烷（100：50）1ml，往復振蕩10min，離心5min，取有機相于40℃空氣流下吹干。殘留物加100μl流動相溶解，取20μl進樣。色譜條件色譜柱為ZorbaxSBC18柱，150mm×2.1mmID，3.5μm粒徑（美國HP公司）；流動相為乙腈-甲醇-5mmol/L醋酸銨緩沖鹽（pH2,50:70:140）；流速為0.2ml/min，柱溫為20℃。質譜條件離子源為ESI源：源電壓4.5kV；加熱毛細管溫度280℃；鞘氣（N2）壓力0.6MPa；輔助氣（N2）流速20au;碰撞氣（Ar）壓力1.9Pa。碰撞誘導解離（CID）電壓28V；正離子方式檢測；掃描方式為選擇反應監測（SRM），用于定量分析監測的離子分別為m/z377→m/z284(瑞芬太尼)和m/z368→m/z293（班布特羅），二級全掃措，掃描時間為0.3s。統計與分析

血漿實測瑞芬太尼濃度與預期血漿瑞芬太尼濃度所得計量資料以X±S表示，兩者間比較用t檢驗，各時點兩者之間的差值比較用χ2檢驗。P<0.05表示有顯著性差異；P<0.01表示有非常顯著差異。

實測濃度與靶濃度的誤差由執行誤差PE的百分數表示：PE（%）=[（實測值—預測值）/預測值]×100%，TCI系統偏離度以執行誤差的中位數表示MDPE，精度由執行誤差絕對值（APE）的中位數表示MDAPE，擺動度用中位絕對誤差表示。結果

1、瑞芬太尼濃度為20μg/ml，輸注總量平均為127±62ml，輸注時間為3.2~4.3h。誘導后各時點瑞芬太尼實血漿測濃度均低于預測濃度P<0.05，但各時點兩者間的差值間沒有顯著差異,呈平行關系。預測濃度與實測濃度的變化時點(min)預測濃度(ng/ml)實測濃度(ng/ml)00054±02.95±0.67*303.71±0.42.71±0.81*604.01±0.922.87±1.01*1203.99±0.723.00±0.69*1803.64±0.512.75±0.85*

與誘導前相比*p<0.0553060120180時間(min)瑞芬臺尼濃度(ng/ml)4.03.02.01.0實測濃度(ct)預測濃度(ce)Ce-ct0、、、、、、、時點(min)DBP(mmhg)HR(次/分)HRVLF/HF0142.3±72.587±27.173.4±22.57.2±8.415103.1±12.1*62.5±18.412.7±8.1*5.09±8.7230122.3±21.167.4±1210.9±9.1*

1.14±1.11*60119.4±31.171.4±17.121.4±10.7*0.89±1.11*120131.5±16.963.3±14.11.9±17*1.06±0.76*180132.4±1771.8±19.622.4±0.7*0.93±1.01*與誘導前相比*p<0.05TCI系統性能項目中位數

百分位數10%90%MDPE(%)-32.17-47.23-9.42

MDAPE(%)32.1712.448.24Wobble(%)29.42.0533.43、呼吸滿意時間為4.95±3.61min，患者停藥后睜眼時間為6.21±3.27min拔管時間為7.15±3.72min，拔管后無惡心、嘔吐，意識清楚。

項目X±S中位數95%可信區間年齡(歲)39.1±10.64236.5-42.7體重(kg)68.3±17.772.566.1-80.8身高(cm)161±8160150.9-168.1患者一般資料討論

自從1939年首次人工合成阿片類鎮痛藥物哌替啶以來，迄今為至人們仍致力于開發新的阿片類鎮痛藥物。主要以下幾個方面為研發目標：①具有強效鎮痛作用。②起效迅速，作用時間快，無蓄積作用，能隨注射速度變化迅速增減鎮痛效果。③安全可靠，毒副作用輕，降低其對呼吸循環系統的抑制作用及胃腸道反應（惡心、嘔吐）等，對肝腎功能影響小。瑞芬太尼瑞芬太尼是1990年先在人體中作試驗，1996年在美國被批準用于臨床，目前已有很多國家將該藥作為正規臨床用藥。該藥與μ受體有很強的親和力，與其阿片類的不同在于N-酰基端存在的酯鍵，主要被組織和血液中非特異性酯酶所水解，且不受血漿膽堿酯酶和抗膽堿酯酶的影響，也不干擾其它酯酶代謝藥物的代謝。瑞芬太尼的主要代謝產物為瑞芬太尼酸由腎臟原型排出。

瑞芬太尼起效快，分布容積小,時量相關半衰期為3~5min，藥代動力學符合三室模型,適用于TCI。TCI

1983年Schuter首先采用BET方法以機算機輔助給藥進行全靜脈麻醉,即先注射負荷量,再根據藥物從機體排出的速率和其從中央室向周邊室轉運速率向中央室補充給藥。1985年Alvis根據藥代動力學三室模型,以血漿藥物濃度為靶濃度設計了以計算機控制的靜脈輸注系統。

TCI主要用于

麻醉的誘導和維持用于藥效學研究病人的自控鎮靜和鎮痛TCI有以下優點

TCI的局限性

目前臨床應用的TCI系統所選用藥代動力學參數多源于歐洲，由于種族、年齡、性別和體重等各種因素的影響，使我們所選用的參數可能與國人患者實際的藥代動力學不匹配，以及病人對藥物的代謝存在較大的個體差異，從而導致預測濃度和實測濃度間存在一定的誤差，出現麻醉深度與預期麻醉深度差異。影響預測血漿濃度與實測濃度的差值的因素首先主要取決于TCI系統的性能另一方面為測量的準確。影響TCI系統性能的因素

計算機驅動的微泵的準確性；藥代動力學數學模型數學化的精度；藥代動力學參數的選擇,這是影響系統準確性最主要的因素。影響藥代動力學的因素藥物的劑量肝臟疾病腎臟疾病蛋白結合率年齡妊娠肥胖影響藥物代謝的其它素

低溫、水電酸堿平衡紊亂，大量或快速輸液，吸入麻醉劑等均可影響瑞芬太尼的實測濃度。可能是因低溫時，使體內蛋白酶的作用效率減慢，隔室間的轉運速率降低，心輸出量降低，瑞芬太尼的代謝發生改變。結論

國人應用TCI系統靶輸注瑞芬太尼，其靶濃度與實測血漿濃度差異明顯P<0.05。系統偏離度-32.17%和精確度32.17%均超出TCI系統性