第十七章農(nóng)藥分子設計17.1前言農(nóng)藥具有需要經(jīng)常更新產(chǎn)品的特點，長期使用單一的農(nóng)藥品種，往往會帶來生態(tài)的變化和抗性的產(chǎn)生等問題。因此，隨著環(huán)境保護法規(guī)及可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略的貫徹執(zhí)行，一些高毒、高污染的品種將被淘汰。同時，藥效也在大幅度提高，如擬除蟲菊酯類殺蟲劑比有機磷殺蟲劑的毒力提高了一個數(shù)量級，用藥量已降至150g/hm2以下，甚至到15g/hm2，新發(fā)現(xiàn)的許多除草劑用量不足15g/hm2，就能使其對多種雜草苗后處理的效果達80％以上，三唑類殺菌劑也降至150g/hm2，用藥量的大幅度降低減少了對環(huán)境的污染和對人畜的中毒風險。1農(nóng)藥分子設計展望21世紀新農(nóng)藥，它將在保障人類環(huán)境、健康和自然生態(tài)前提下，充分利用靶酶的差異性，有選擇性地使有益生物得到保護，有害生物得到有效調(diào)控，達到超低用量、易降解、不影響環(huán)境和生態(tài)平衡的目的。我國農(nóng)藥工業(yè)發(fā)展迅速，對工農(nóng)業(yè)生產(chǎn)做出了巨大的貢獻。目前產(chǎn)量占世界第二位，可以基本滿足國內(nèi)需要，但多為仿制國外以前開發(fā)的老品種，其中高毒高污染品種占產(chǎn)量的一半。為保證環(huán)境保護法規(guī)的貫徹施行，我國農(nóng)藥產(chǎn)品面臨更新?lián)Q代的挑戰(zhàn)，急需根據(jù)我國主要病蟲害開發(fā)出高效、低毒、低殘留對環(huán)境友好的新農(nóng)藥品種。2農(nóng)藥分子設計

國際上公認創(chuàng)制新農(nóng)藥是一門高新技術，也是一門專業(yè)跨度大，學科交叉性強的系統(tǒng)工程。新農(nóng)藥候選品種的研制過程如圖17-1所示。最后還要通過毒性及安全性評價，才有希望成為一個品種。圖17-1新農(nóng)藥候選品種的研制過程3農(nóng)藥分子設計17.2先導化合物的產(chǎn)生創(chuàng)制新藥的過程中如何獲得先導化合物是極為關鍵的一步。回顧過去所開發(fā)的各種農(nóng)藥品種，盡管結構多種多樣，但共同的是它們都有一個原型(prototype)結構存在，這種原型結構，或者是原來就具有實際應用價值(如天然的除蟲菊和煙堿)的化合物，或者是經(jīng)過結構改造后顯示出優(yōu)異的生理活性的物質(zhì)作為最初的出發(fā)物質(zhì)。從這些原型化合物出發(fā)，進行形形色色的結構改造而設計出的化合物，我們稱之為先導化合物(leadcompound)。當然，很多時候，原型化合物與先導化合物是一致的。4農(nóng)藥分子設計1、幾個基本概念（1）先導優(yōu)化

系統(tǒng)地對先導化合物進行結構修飾，從而得到高活性化合物的過程，我們稱之為先導優(yōu)化（1eadoptimiza-tion）。（2）先導展開和先導識別

先導化合物不是一成不變的，經(jīng)過研究，若將原型化合物或先導化合物做相當大的改動（如進行骨架的變化），多導致第二級先導化合物的出現(xiàn)，派生出更高級的先導化合物的過程，我們稱之為先導化合物的展開（leaddeveloPment）或先導化合物的識別（leadidentifi-cation）。5農(nóng)藥分子設計17.3先導化合物發(fā)現(xiàn)的方法1、隨機合成篩選2、類同合成法3、天然生物活性物質(zhì)4、活性亞結構的拼接5、生物合理設計6農(nóng)藥分子設計1、隨機篩選

隨機合成篩選是新農(nóng)藥研究開發(fā)中最常用的一種發(fā)現(xiàn)先導化合物的方法，目前所使用的農(nóng)藥品種絕大多數(shù)都是在隨機合成篩選的過程中發(fā)現(xiàn)的，由于對藥效及環(huán)境要求的日益嚴格，成功率逐步下降，目前平均需要數(shù)萬個化合物才能篩選出一個品種，耗時耗經(jīng)費。但是由于它具有非定向和廣泛性的持征，自由度高，研究人員的思路靈感可不受限制，發(fā)現(xiàn)新穎化學結構及生物活性的機會多，至今仍不失為一種可用的設計合成方法。7農(nóng)藥分子設計

今后在隨機合成篩選中應著重考慮：①引入雜原子，如氟的引入往往可提高活性；②雜環(huán)化合物，它的變化范圍大；②利用大噸位有機化工產(chǎn)品或副產(chǎn)物；④注意立體化學的研究，立體結構與光學異構體活性往往不同，從中可篩選高活性異構體。篩選方法是成功的關鍵所在。多一個模型多一次機會，通過篩選各種來源的化合物或“一藥多篩”的方法發(fā)現(xiàn)新的先導化合物是一種最普遍又極重要的途徑。例如，從大量合成的有機化合物及其中間體進行普篩，或者從稀有植物、海洋生物、微生物代謝產(chǎn)物及低等動植物體內(nèi)分離出天然生物活性成分，雖然有相當大的盲目性，但卻可以得到全新結構類型或新作用持點的先導化合物。模型選擇適當既可以避免漏篩，也不致出現(xiàn)假陽性結果。8農(nóng)藥分子設計

即使是隨機合成，也需要在一定的思想指導下，進行細致而系統(tǒng)的工作后，才能得到一個理想的農(nóng)藥先導化合物，下面我們可以用一個成功的例子來說明。超高效除草劑咪唑啉酮類除草劑，它是繼磺酰脲類超高效除草劑之后通過隨機篩選開發(fā)出的另一類乙酰乳酸合成酶（ALS）抑制劑。開始，美國氰胺公司在研究抗痙攣藥劑時，合成了一系列鄰苯二甲酰亞胺類化合物，偶然發(fā)現(xiàn)其中化合物1具有一定的除草活性，而化合物2卻基本無除草活性，但卻具有特殊的植物生長調(diào)節(jié)活性。這一偶然的發(fā)現(xiàn)導致繼續(xù)合成了一些鄰苯二甲酰亞胺類化合物。9農(nóng)藥分子設計在所合成的化合物中，發(fā)現(xiàn)化合物3的植物生長調(diào)節(jié)活性最好，其活性約為赤霉素的1／10，有希望發(fā)展成為一種新的植物生長調(diào)節(jié)劑。在對其合成路線進行研究的過程中，其中有一條路線如圖17-2所示。10農(nóng)藥分子設計除生成化合物3之外，還生成了另一副產(chǎn)物4，它也具有相似的植物生長調(diào)節(jié)活性，但作用較為緩慢。這可能是它經(jīng)水解、碳氮雙鏈斷裂后生成3才發(fā)揮藥效的。然而，由于化合物4是一類新型的咪唑并異吲哚環(huán)化合物，其物理性質(zhì)與酰亞胺類化合物3大不相同，因而引起了研究者的興趣。首先面臨的是改進這類化合物的合成方法，發(fā)現(xiàn)在堿性條件下，特別是用NaOH在苯或二甲苯中加熱可使收率提高，見圖17-3。圖17-2鄰苯二甲酰亞胺類化合物的合成路線11農(nóng)藥分子設計圖17-3

更有趣的是，在合成的一系列化合物中，發(fā)現(xiàn)化合物5具有廣譜非選擇性的除草活性，特別是對某些多年生雜草。這就進一步提高了研究者對此類新型的咪唑并異吲哚環(huán)化合物的重視。該類化合物中含有比較活潑的碳氮雙鍵，可與氫、醇、胺、硫醇等發(fā)生加成反應，所得化合物均顯示一定的除草活性。當化合物5在甲醇鈉-甲醇溶液中反應時，則反應不發(fā)生在C＝N雙鍵上，而是發(fā)生了異吲哚環(huán)上的酰胺鍵斷裂，形成了咪唑啉酮類衍生物6（圖17-4）。12農(nóng)藥分子設計圖17-4其分子中的酯基水解后形成相應的酸再一次顯示出較好的除草活性，從而引起了以化合物6為先導化合物的研究，最終開發(fā)出了新型的咪唑啉酮類超高效ALS抑制劑。13農(nóng)藥分子設計14農(nóng)藥分子設計2、類同合成法

類同合成也稱為衍生合成，這種方法是從某個已經(jīng)開發(fā)的新藥分子結構出發(fā)，進行結構變化和修飾，謀求開發(fā)出同一系列的衍生物，或以該化合物為先導，衍生出二級先導化合物，從而開發(fā)出結構不同的新品種。有跟著走的意思，也稱為metoo。有關應用這一方法開發(fā)新藥的例子很多，幾乎每出現(xiàn)一類新型結構的光導化合物，世界各地都有很多藥物研究者采用類同合成法來發(fā)現(xiàn)新的藥物，而且基本都能找到不同特點的藥物。例如，超高效磺酰脲類除草劑的開發(fā)研究過程就充分體現(xiàn)了這一方法特點。自從杜邦公司報道了第一個超高效磺酰脲類除草劑氯磺隆以來，經(jīng)過近20年的發(fā)展，世界各國農(nóng)藥研究部門已經(jīng)合成了數(shù)十萬個磺酰脲類化合物，并開發(fā)出數(shù)十個各具特點的新型除草劑品種。15農(nóng)藥分子設計

總之，該方法最大的優(yōu)點是方向明確，有一個樣板，可以少走彎路，省力省錢，缺點是難以脫開別人專利的保護范圍。這一方法也是我國發(fā)現(xiàn)新藥用得最多、最快、最省錢的途徑。當然，該法也是世界各國采用較多的開發(fā)新藥的方法。較高層次地進行類同合成則是對巳開發(fā)的分子結構進行較大改變，包括骨架改變，以謀求二次先導化合物，進而開發(fā)出新型化學結構的品種，如采用生物等排原理。16農(nóng)藥分子設計3、天然生物活性物質(zhì)

從天然物質(zhì)中開發(fā)藥物和農(nóng)藥已經(jīng)有著十分悠久的歷史。例如，三大植物性殺蟲劑(除蟲菊、魚藤和煙草)已經(jīng)被使用了數(shù)百年，但由于早期天然產(chǎn)物的相關基礎學科的發(fā)展相對較為緩慢，天然產(chǎn)物的開發(fā)利用一時較顯沉寂。進入20世紀以來，隨著提取及分離分析科學的不斷發(fā)展和一系列先進的結構鑒定手段的廣泛采用，天然產(chǎn)物的研究開發(fā)邁上了一個新的臺階。時至今日，從動植物和微生物體內(nèi)分離、鑒定具有生物活性的物質(zhì)，仍然是獲得先導化合物重要手段。各種分離手段如層析法（薄層層析、氣相層析和高效液相層析等），電泳、凝膠過濾等方法的采用和包括X射線晶體學在內(nèi)的儀器分析方法用于確定天然產(chǎn)物的化學結構、絕對構型和構象，使分離鑒定天然產(chǎn)物的研究工作能夠迅速、準確地完成。17農(nóng)藥分子設計

天然毒素、動物生長調(diào)節(jié)物質(zhì)、植物生長調(diào)節(jié)物質(zhì)、害蟲行為控制物質(zhì)、其他天然活性物質(zhì)，如植物防衛(wèi)素、異株克生物質(zhì)都是找尋先導化合物的重要來源。最典型和最有意義的從植物資源中開發(fā)殺蟲劑的成功實例是擬除蟲菊酯類殺蟲劑的開發(fā)。

沙蠶毒素類殺蟲劑的開發(fā)是另一成功的例子。很早以前人們發(fā)現(xiàn)，蒼蠅因食用生活在淺海泥沙中的環(huán)形動物沙蠶的尸體而中毒死亡，這一現(xiàn)象說明沙蠶體中存在一種能殺死蒼蠅的毒物。1934年日本人從沙蠶中分離出這種毒物，稱為沙蠶毒素，1962年確定了其化學結構如圖17-5所示。18農(nóng)藥分子設計人們對這一先導進行了結構與活性關系的研究，并相繼開發(fā)出系列沙蠶毒素類殺蟲劑，如殺蟲雙、殺蟲環(huán)都是很好的水稻田殺蟲劑，它們的化學結構見圖17-6。圖17-5圖17-619農(nóng)藥分子設計4、活性亞結構的拼接活性亞結構的拼接是將兩種或更多的已知活性結構片斷進行多種方法的連接，以產(chǎn)生新的先導化合物，目的是將作用方式相同或不同的兩種分子連接一起，以增強或產(chǎn)生新的藥效，或者提高其選擇性作用。這種方法在農(nóng)藥研究中被廣泛采用，并且有不少成功的實例，如苯甲酰基脲類昆蟲幾丁質(zhì)生物合成抑制劑就是采用這種方法開發(fā)出來的。荷蘭Duphar公司的研究人員待敵草隆和敵草氰的活性特征結構組合在一個分子(除蟲脲Du-19111)中，希望得到具有除草活性的新化合物，但是出乎意料地發(fā)現(xiàn)該化合物沒有除草活性，卻具有特殊的昆蟲生長調(diào)節(jié)活性，大萊粉蝶幼蟲食用后，可以破壞昆蟲的蛻皮過程，使昆蟲的變態(tài)受阻，出現(xiàn)畸形終至死亡。于是他們決定改變研究方向，以化合物Du-19111為二次先導，經(jīng)過系統(tǒng)的結構優(yōu)化工作，最終開發(fā)出了苯甲酰基脲類昆蟲幾丁質(zhì)生物合成抑制劑除蟲脲等一系列品種。20農(nóng)藥分子設計21農(nóng)藥分子設計另外，芳氧苯氧丙酸類除草劑也是采用活性亞結構拼接的方法開發(fā)成功的。20世紀60年代開發(fā)的二苯醚類除草劑具有廣譜的除草活性，被人們廣泛使用，但是這類除草劑在植物體內(nèi)的傳導性能很差，因此改進這類除草劑的傳導性能成為農(nóng)藥工作者的一個主要目標。德Hochest公司及日本有關公司分別結合2，4-D類苯氧羧酸類除草劑及二苯醚類除草劑的結構特點而設計開發(fā)成功的新除草劑，它們的結構通式見圖17-7。22農(nóng)藥分子設計二者相結合，合成開發(fā)出一系列芳氧苯氧羧酸類化合物，它們產(chǎn)生了很高的內(nèi)吸傳導性與除草活性，但與2，4-D不同的是它們對禾本科雜草有特效。與拼合的方法相反是剖裂法。即從結構復雜的原型物中抽提可能對活性有貢獻的片斷，保留部分結構持征，以簡化分子達到易于合成與開發(fā)的目的。此法征復雜天然活性物質(zhì)的改造中常用。23農(nóng)藥分子設計5、生物合理設計