泊沙康唑國內外臨床研究介紹泊沙康唑用于侵襲性真菌病的預防國外研究國內研究泊沙康唑用于侵襲性真菌病的治療國外研究國內研究泊沙康唑vs氟康唑或伊曲康唑在中性粒缺乏的患者預防中的應用泊沙康唑或氟康唑在嚴重的移植物抗宿主病（GVHD）預防性治療應用因AML/MDS接受化療導致粒缺的患者OliverA,NEJM2007設計開放性、前瞻、對照、多中心納入患者

13歲；預計出現粒缺(絕對中性粒細胞數≤500cells/mm3)7天；因新診斷或復發的AML/MDS使用了密集化療方案樣本量N=602劑量泊沙康唑口服混懸液200mgTID對照組氟康唑口服混懸液400mgQD伊曲康唑口服混懸液200mgBID主要功效終點指標治療期突破性感染（確診/臨床診斷）發生率次要功效終點指標隨機化100d內侵襲性曲霉菌病、侵襲性真菌病的發生率及治療期間的成功率CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.5N=602化療

&預防化療&

預防(如需要)隨機化療后100天泊沙康唑(n=304)氟康唑或伊曲康唑主要終點時段次要終點時段(n=298)CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.AdditionalinformationavailableinStudyReportP01899,p3,4.SPRI,Kenilworth,NJ,USA;November2005.主要終點時段：隨機從每個化療期開始直至粒缺恢復或發生突破性真菌感染。如隨機至84天則可停止給藥。次要終點時段：隨機化后的100天和療程結束后的30天實驗設計CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.治療期突破性感染的發生率泊沙康唑低于標準唑類CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.隨機化后100d突破性感染/死亡的發生率泊沙康唑

優于標準唑類CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.治療期失敗率泊沙康唑低于標準唑類*治療期被定義為隨機化開始至最后一個化療療程結束用藥的第7d.病人被確定為預防失敗可能是基于不止一個原因。臨床失敗包括那些被隨機分入各組，但是沒有進行治療的患者(泊沙康唑組,7[2%];標準唑類組,6[2%]).嚴重不良事件泊沙康唑與標準唑類相當*不良事件的統計是從患者隨機化至最后一次用藥后30天。由于部分患者出現上述不良反應不止一次，因此不良反應的統計僅按照病例數而非不良事件發生的次數.?該表中包括了本次研究中所有的嚴重不良反應.CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.安全性評估-與治療可能相關的嚴重不良事件CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.結果主要研究終點：在用藥期間，泊沙康唑較標準的唑類預防用藥能更好的減少IFI的發生(P<.001)*次要研究終點泊沙康唑較標準唑類預防用藥能夠減少下列IFI的發生：曲霉(P<.001)*確診/臨床診斷?(P=.003)Clinicalfailure(P=.009)泊沙康唑能減少隨機化后100天患者的IFI相關死亡率(P=.01)，改善患者總的生存率(P=.04)*預防用藥期間.

?隨機化后100天.CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.泊沙康唑在粒缺患者IFI的預防價值有效性

泊沙康唑在預防侵襲性真菌感染方面優于標準唑類預防用藥

泊沙康唑在預防侵襲性曲霉感染方面優于標準唑類預防用藥泊沙康唑的使用能夠帶來明顯的生存獲益安全性

泊沙康唑與標準唑類預防用藥有著相似的安全性CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.結論對于因急性髓性白血病/骨髓異常增生綜合癥而接受化療的患者，泊沙康唑較伊曲康唑或氟康唑能更好的預防侵襲性真菌感染的發生，并且泊沙康唑的使用可以改善上述患者總體的生存率。CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.預防Allo-HCT伴GVHD患者IFI發生AndrewJ.,NEJM2007設計雙盲雙模擬、隨機、對照、跨國多中心納入患者

13歲；Allo-HCT伴GVHD樣本量N=600劑量泊沙康唑口服混懸液200mgTID對照組氟康唑膠囊400mgQD主要功效終點指標固定治療期（隨機化開始至第112d）突破性感染（確診/臨床診斷）發生率次要功效終點指標在暴露期（首劑至末劑后7d），確診或臨床診斷突破侵襲性真菌感染的發病率；在固定治療期和暴露期，由曲霉菌引起的侵襲性真菌感染的發病率；全因死亡率；從首劑至侵襲性真菌感染的時間CornelyOAetal.NEnglJMed.2007;356:348-359.實驗設計15N=600首劑末劑末劑+7天Posaconazole(n=301)(n=299)Fluconazole次要終點時間主要終點時間第112天第112天+2月隨訪UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347.StudyreportC/I98-316,p3,4,47.SPRI,Kenilworth,NJ,USA;June2005.固定治療期

（固定時期）：112天（主要終點時間）。

暴露期

（治療期）：

首劑至末劑后7天（次要終點時間）。固定治療期/暴露期泊沙康唑IFI/IA的發生率比例低于氟康唑P=.004P=.001P=.074P=.006暴露期固定治療期（112天）UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347固定治療期

（定時期）：研究周期，112天（主要終點時間）。

暴露期

（在治期）：

首劑至末劑后7天（次要終點時間）。IA:侵襲性曲霉菌病泊沙康唑組發生IFI的時間晚于氟康唑UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347次要終點-全因死亡率UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347泊沙康唑與氟康唑不良事件的發生率相當UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347結論對于Allo-HCT的患者，泊沙康唑在預防侵襲性真菌感染上非劣效于氟康唑，在預防侵襲性曲霉感染的療效上優于氟康唑。UllmannAJetal.

NEnglJMed.2007;356:335-347泊沙康唑用于侵襲性真菌病的預防國外研究國內研究泊沙康唑用于侵襲性真菌病的治療國外研究國內研究參研單位（2008.9-2010.5）上海瑞金醫院北大人民醫院北京協和醫院301醫院天津血研所中國醫科大學附屬第一醫院西安唐都醫院四川大學華西醫院西安西京醫院中南大學湘雅醫院福建協和醫院溫州醫學院附一醫院浙江大學附一醫院蘇州大學附屬第一醫院持續粒缺的患者YangShen,etal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics，2013設計開放性、前瞻、隨機、對照、多中心納入患者18-70歲之間的男性或女性;有持續性中性粒細胞減少癥（ANC<500/mm3），或預計很可能在3~5天內發生中性粒細胞減少癥，中性粒細胞減少的時間≥7天樣本量N=245劑量泊沙康唑口服混懸液200mgTID對照組氟康唑片劑400mgQD主要功效終點指標治療期間（隨機至末次給藥日＋7天）確診或臨床診斷的IFI的發生率YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745

實驗設計泊沙康唑口服混懸液200mg（5ml）Tid氟康唑片400mgQd口服多中心、隨機、開放、平行組對照研究1:1入組條件：高危粒缺患者，預防侵襲性真菌病 N=245治療周期：治療期為每一化療周期，直至出現確診或臨床診斷的IFI?？偗煶滩怀^3個化療周期、或12周（84天）YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745治療期泊沙康唑組臨床診斷/確診IFI

發生率低于氟康唑主要療效評價終點：治療期間（隨機至末次給藥日＋7天）確診或臨床診斷的IFI的發生率。4/11711/1173.42%9.4%泊沙康唑非劣效于氟康唑成立。YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745主要療效評價終點：治療期間（隨機至末次給藥日＋7天）確診或臨床診斷的IFI的發生率。11/11726/1179.4%22.2%泊沙康唑組擬診+臨床診斷+確診IFI發生率顯著低于氟康唑組。（P=0.011)YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745治療期泊沙康唑組擬診/臨床診斷/確診

IFI發生率低于氟康唑治療失敗率泊沙康唑低于氟康唑因接受系統性抗真菌治療/臨床診斷及確診IFI導致的治療失敗，泊沙康唑組顯著低于氟康唑組。YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745發生IFI/應用系統性抗真菌藥的時間，

泊沙康唑晚于氟康唑TheKaplan–Meier分析顯示在發生確診/臨床診斷或擬診IFI的時間上，泊沙康唑占優勢YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745觀察在100天時間首次擬診、臨床診斷和確診IFI患者比例泊沙康唑vs氟康唑=13.8±3.5%vs29.2±3.5%觀察在100天時間開始應用系統性抗真菌藥的患者比例泊沙康唑vs氟康唑=9.9±2.8%vs21.8±3.9%泊沙康唑與氟康唑不良事件發生率相當YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745結論在AML和MDS化療粒缺的高?；颊咧?，泊沙康唑預防侵襲性真菌感染（IFI）的療效確切，長期應用耐受性良好。

YangShenetal.InternationalJournalofClinicalPharmacologyandTherapeutics.2013,51(9):738-745泊沙康唑用于侵襲性真菌病的預防國外研究國內研究泊沙康唑用于侵襲性真菌病的治療國外研究國內研究泊沙康唑挽救性治療傳統治療失敗或不能耐受的患者ThomasJ.Walsh.ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12設計開放性、外對照、多中心納入患者曲霉菌病采用傳統抗真菌藥物至少7d后無效或不能耐受樣本量N=107（泊沙）N=86（外對照）劑量住院患者-泊沙康唑口服混懸液200mgQID；出院患者-400mgBID主要功效終點指標治療結束時的總體反應率ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12aIncludessubjectswhowerebothrefractoryandintolerant.患者的入組原因

StudyreportP02952,pp60,61,80.SPRI,Kenilworth,NJ,USA;March2004.

WalshTetal.ClinInfectDis.2007;44:2–12.94/10768/8613/10718/860102030405060708090RefractoryaIntolerantPatients,%Posaconazole(n=107)ExternalControl(n=86)泊沙康唑總體有效率優于對照組ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12不同曲霉菌屬的有效率泊沙康唑優于對照組ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12煙曲霉黃曲霉土曲霉黑曲霉赭曲霉色曲霉構巢曲霉雜色曲霉灰綠曲霉其他曲霉泊沙康唑相較對照組能使患者生存獲益ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12結論泊沙康唑能有效的治療AMB制劑/伊曲康唑無效或不能耐受的IA患者。其耐受性良好。ClinicalInfectiousDiseases2007;44:2–12泊沙康唑挽救性治療接合菌感染vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65設計回顧性、多中心納入患者對其他抗真菌藥無效或不能耐受的接合菌感染患者樣本量N=99劑量200mgQID/400mgBID主要功效終點指標開始泊沙康唑治療之后≤12周時，確定治療結果：完全反應:感染消退部分反應:臨床上有意義的改善病情穩定:沒有改善，但是也沒有惡化失敗:惡化vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65.14(13/91)46(42/91)17(15/91)21(19/91)2(2/91)020406080100不知道失敗病情穩定部分反應完全反應Patients(%)38%(35/91)的患者在泊沙康唑治療期間或1個月的隨訪期內死亡43%(15/35)的死亡由接合菌病導致泊沙康唑治療接合菌病的臨床反應和死亡率vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65.不同基線特征患者的治療成功率無顯著差異感染部位成功率n(%)皮膚8/13(62)上腭2/7(29)鼻竇23/42(55)肺24/37(65)胃腸2/2(100)腦8/11(73)肝1/1(100)眼窩5/11(46)其他7/13(54)感染部位數量成功率n(%)1個部位感染37/56(66)>1個部位感染19/35(54)是否手術成功率n(%)進行手術39/64(61)無手術16/26(62)Successdefinedascompleteorpartialresponse.不同入組原因患者的治療成功率無顯著差異vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65.0102030405060708090100總體難治性感染不耐受前兩者都有Patientswithsuccess(%)60(55/91)62.5(30/48)60(6/10)57.7(19/33)泊沙康唑治療接合菌病患者的成功率為60%另有21%的患者病情穩定患者治療的成功率與下列因素無關：感染部位 先兆條件納入原因 泊沙康唑為治療接合菌病提供了兩性霉素B之外的口服治療選擇。結論vanBurikJ-Aetal.ClinInfectDis.2006;42:e61-e65.泊沙康唑用于侵襲性真菌病的預防國外研究國內研究泊沙康唑用于侵襲性真菌病的治療國外研究國內研究北京大學人民醫院北京協和醫院301醫院天津血研所第四軍醫大學唐都醫院上海瑞金醫院四川大學華西醫院中南大學湘雅醫院福建協和醫院溫州醫學院第一附屬醫院浙江大學醫院附屬第一醫院參研單位2008.12-2010.7

FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209泊沙康唑挽救性治療IFIXiaojunHuang,etal.FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209設計開放性、多中心納入患者16-75歲之間的男性或女性;臨床診斷或確診IFI；一線治療藥物無效或不能耐受或治療后復發樣本量N=62劑量400mgBID主要功效終點指標泊沙康唑治療結束時（≤12周）的累積有效率

FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209累計臨床有效率臨床有效率（完全反應+部分反應）FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.完全反應:所有IFI導致的癥狀、體征、實驗室指標或微生物學指標的完全消退/恢復部分反應:臨床上IFI導致的癥狀、體征、實驗室指標或微生物學指標有意義的改善病情穩定:沒有改善，但是也沒有惡化失敗:惡化累計真菌清除率累計真菌清除率（清除+推測清除）FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.清除:原有呈陽性的部位培養呈陰性/組織病理學檢查未查到真菌推測清除:IFI導致的癥狀、體征、實驗室指標或微生物學指標完全消退/恢復，但再次培養/鏡檢的結果與之相反維持:原有呈陽性的部位培養呈陰性/組織病理學檢查依然呈陽性累計生存率和安全性治療結束時（12周），死亡2例，累計生存率：96.61%（95%CI：88.29-99.59）不良事件發生率79.0%；不良反應發生率32.3%；嚴重不良事件發生率8.1%所有嚴重不良事件均與研究藥物無關FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.泊沙康唑口服混懸液能有效治療難治性真菌感染，長期服用安全性好結論FutureMicrobiol.(2012)7(2),201–209.泊沙康唑在預防階段的指南推薦Summaryofevidence-basedguidelinesforantifungalprophylaxisinhigh-riskpatientsECIL-3IDSANCCNAGIOH/DGHOAUS/NZCGAML/MDS伴粒缺CategoryAlTheonlyCategoryA-Irecommendationfor