鉑耐藥卵巢癌的免疫治療

概述

卵巢癌是常見的惡性腫瘤，估計2016年全美初診患者達22280人，死亡14240人，位列女性腫瘤相關死因的第五。2012年全球初診卵巢癌發病人數估計高達239000人。由于卵巢癌起病隱匿，早期無明顯癥狀，診斷時多為晚期。雖然手術、化療對卵巢癌有效，但超過70%患者緩解后將要復發，因此，卵巢癌患者很少能活過五年。Comparedwithothercancers,ovariancancerisrelativelyuncommon,withanestimated22,280newdiagnosesintheUnitedStatesin2016.Worldwide,239,000womenwerediagnosedwithovariancancerin2012.Nonetheless,ovariancanceristhefifthmostcommoncauseofcancer-relateddeathamongUSwomen,causinganestimated14,240deathsin2016.Becauseofthelackofspecificsymptoms,ovariancancerhasoftenreachedanadvancedstagebythetimeofdiagnosis.Despitesurgeryandchemotherapy,morethan70%ofwomenwithovariancancerthatgoesintoremissioneventuallyexperiencearelapse.Fewerthanhalfofsuchwomenlive5yearsafterdiagnosis.1.WHOInternationalAgencyforResearchonCancer:GLOBOCAN2012:Estimatedcancerincidence,mortality

andprevalenceworldwidein2012.2.NationalCancerInstitute:SEERstatfactsheets:Ovariancancer.

RecurrentOvarianCancer

根據對鉑化療的敏感性將復發性卵巢癌分為四個類型

RecurrentOvarianCancer

WhatisthePFI(Platinum-FreeInterval)?

(Intervalfromlastdateofplatinumdoseuntilprogression)

Platinum-FreeIntervalandSurvivalPFI可能是影響再次化療療效的重要獨立因素

因此有學者提出通過非鉑類藥物治療使無鉑治療間期延長（PFI）改善復發性卵巢癌再次用鉑化療的敏感性。

PFI6-12個月有效率22%

大于12-24個月31%

大于24個月59%

Gore,etal.延長PFI對復發性卵巢癌療效的影響

TheMITO8phaseIIIinternationalmulticenterrandomizedstudytestingtheeffectonsurvivalofprolongingplatinum-freeinterval(PFI)inpatientswithovariancancer(OC)recurringbetween6and12monthsafterpreviousplatinum-basedchemotherapy入組標準：復發性卵巢癌（預計招募250人，由于入組慢，入組215人后停止招募）化療小于2療程鉑類為基礎的化療（PBC）后6-12個月出現復發中位復發時間：8個月ECOG≤2周圍神經組織病變評分≤2分AcollaborationofMITO,MANGO,AGO,BGOG,ENGOT,andGCIGPignataS,etal:JClinOncol34,2016TheMITO8phaseIIIinternationalmulticenterrandomizedstudytestingtheeffectonsurvivalofprolongingplatinum-freeinterval(PFI)inpatientswithovariancancer(OC)recurringbetween6and12monthsafterpreviousplatinum-basedchemotherapy延長PFI不能改善甚至惡化鉑類敏感型復發性卵巢癌的預后AcollaborationofMITO,MANGO,AGO,BGOG,ENGOT,andGCIGPignataS,etal:JClinOncol34,2016

Resultsandconclusion鉑耐藥卵巢癌的治療鉑耐藥卵巢癌的化療Recommendedguidelinesfor

chemotherapyinrelapsePhaseIIITrialsofSingle

AgentChemotherapy曲奧舒凡坎磷酰胺Lurbinectedin(PM01183)isanovelsyntheticentity,structurallyrelated

totrabectedinPlatinumResistantLurbinectedin是一種從海洋中提煉出來的藥物，與曲貝替定（trabectedin

）有相似的結構。它與DNA雙螺旋結構上的小溝相結合，使腫瘤細胞在有絲分裂過程中畸變而最終凋亡，減少細胞的增值。鉑耐藥卵巢癌的靶向治療鉑類耐藥復發卵巢癌抗血管生成治療關鍵研究

（AURELIA研究）aEpithelialovarian，primaryperitoneal，orfallopiantubecancer;bOr10mg/kgq2w;c15mg/kgq3w，permittedonclearevidenceofprogressionEric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8.鉑類耐藥OC患者a之前≤2個抗腫瘤治療方案既往無腸梗阻或腹瘺，無臨床或影像學證明的直腸乙狀結腸粘連(n=361)直到PD或不可耐受的毒副反應直到PD或不可耐受的毒副反應研究者選擇治療方案（無BEV）可選擇BEV單藥治療c

BEV15mg/kgq3wb

+化療化療R1:1分層因素：化療方案選擇既往抗血管生成治療無鉑治療間隔（從上一個含鉑治療結束后算起直到PD的時間，<3vs3-6個月）化療方案（由研究者選擇）：紫杉醇80mg//m2（d1、8、15、22，q4w）拓撲替康4mg/m2（d1、8、15，q4w）

或1.25mg/m2（d1-5，q3w）PLD40mg/m2（d1，q4w）AURELIA：基線特征兩組平衡aStratificationfactor.bFromlastplatinumtosubsequentPDEric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8特征CT（n=182）n（%）BEV+CT（n=179）n（%）中位年齡，歲6162

（范圍）（25?84）（25?80）腫瘤起源：卵巢157（86）167（93）漿液性/腺癌152（84）156（87）組織學分級19（5）10（6）2/3153（84）147（82）既往抗血管生成治療a14（8）12（7）既往兩個化療方案78（43）72（40）無鉑治療間隔PFI<3個月a,b46（25）50（28）ECOGPS099（54）107（60）1/280（44）70（39）可測量病灶144（79）143（80）腹水54（30）59（34）AURELIA：顯著改善PFSMediandurationoffollow-up:13.9months（CTarm）vs13.0months（BEV+CTarm）Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8CT

（n=182）BEV+CT（n=179）中位PFS，月（95%CI）3.4（2.2?3.7）6.7

（5.7?7.9）HR（未調整）（95%CI）Log-rankp-value

（雙側，未調整）0.48（0.38?0.60）p<0.001100806040200無進展生存（%）0 6 12 18 24 30時間（月）3.46.7與單純化療組相比，顯著改善PFS3.3個月，降低復發風險52%延長無鉑間期至6個月以上AURELIA：顯著提高ORRaTwo-sidedchi-squaretestwithSchoutencorrectionEric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8p=0.001ap<0.001ap<0.001a

n=350n=287n=297

RECISTand/orCARECIS:Responders/CA125AURELIA：OS有改善的趨勢Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8CT

（n=182）BEV+CT（n=179）中位OS，月（95%CI）13.3

（11.9-16.4）16.6

（13.7-19.0）HR（未調整）（95%CI）Log-rankp-value

（雙側，未調整）0.85（0.66-1.08）p=0.174時間(月)總生存(%)02550751000612182430364216.613.3AURELIA：沒有新的安全顧慮≥3級特別關注的不良事件，n（%）CT

（n=181）BEV+CT

（n=179）高血壓2（1.1）13（7.3）蛋白尿03（1.7）消化道穿孔03（1.7）瘺管/膿腫02（1.1）出血2（1.1）2（1.1）血栓栓塞事件動脈靜脈8（4.4）08（4.4）9（5.0）4（2.2）5（2.8）傷口愈合并發癥00白質腦病綜合癥RPLS01（0.6）充血性心力衰竭CHF1（0.6）1（0.6）心臟疾病（除外CHF）00Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8AURELIA：總結AURELIA達到首要研究終點中位PFS顯著改善3.3個月，延長無鉑間期至6個月以上中位OS延長3.3個月，但未達到統計學差異安全性與既往研究相符，沒有新的安全顧慮從未接受BEV治療患者的OS劣于在化療同時或之后接受BEV治療患者基于AURELIA研究結果，FDA批準貝伐珠單抗用于卵巢癌鉑類耐藥復發治療Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8BamiasA,etal.2015ASCOAbstract5551鉑耐藥卵巢癌的免疫治療

2017卵巢癌臨床重要進展（2）Nivolumab

抑制免疫信號受體PD-1(程序性死亡因子-1)表達于T細胞表面，能結合PD-1的配體及調節抗腫瘤的免疫活性。Nivolumab是一種抗PD-1的抗體，能阻斷PD-1的信號轉導。研究者將Nivolumab用于鉑類耐藥的卵巢癌患者，并評估其安全性和抗腫瘤活性。Safetyandantitumoractivityofanti-PD-1antibody,nivolumab,inpatientswithplatinum-resistantovariancancer.HamanishiJ,MandaiM,IkedaT,etal:JClinOncol33:4015-4022,2015

該項Ⅱ期研究納入20例鉑類耐藥的卵巢癌患者，其中Nivolumab1mg/kg靜脈注射組和3mg/kg靜脈注射組各10例患者。治療時間始于從2011年10月21日開始，每2周給藥一次，每個周期給藥4次，共給藥6個周期或直至出現疾病進展。該研究于2014年12月7日結束，共20例接受療效評估。

研究的主要終點：最佳ORR(RECISTversion1.1).次要終點:安全性，不良事件。

結果顯示：ORR（總緩解率）為15%，2例完全緩解（PR）（其中包括一名透明細胞患者），1例部分緩解(CR)，6例病情穩定（SD），疾病控制率（DCR）為45%。其中3mg/kg組2例患者獲得持續完全緩解。研究終止時，中位無進展生存期為3.5個月(95%CI1.7~3.9個月)，中位總生存期為20個月(95%CI7個月至尚未達到)。8例(40%)患者發生3~4級治療相關的不良反應事件，其中2例尤為嚴重。

Nivolumab聯合其他免疫治療復發性卵巢癌新的臨床研究正在進行NCT02737787,NCT02335918,andNCT01928394Safetyandantitumoractivityofanti-PD-1antibody,nivolumab,inpatientswithplatinum-resistantovariancancer.

HamanishiJ,MandaiM,IkedaT,etal:JClinOncol33:4015-4022,2015Anti–PD-1Antibody

（Nivolumab）

forOvarianCancer患者的一般特征療效不良事件AST增高、甲減、淋巴細胞減少、白蛋白減少、發熱、ALT增高、斑丘疹、關節痛、心律失常、疲乏、貧血

鉑耐藥卵巢癌的治療

——一種有希望的新藥（IMGN853）

2017卵巢癌臨床重要進展（3）PreliminarysingleagentactivityofIMGN853,afolate

recept