關于芳酸類非甾體抗炎藥物第一節 典型藥物的結構與性質

一、典型藥物與結構特點

水楊酸 阿司匹林 對氨基水楊酸鈉salycylicacidaspirinsodiumaminosalicylate第2頁,共50頁，星期六，2024年，5月

雙水楊酯 貝諾酯

salsalate

benorilate第3頁,共50頁，星期六，2024年，5月

苯甲酸及其鈉鹽羥苯乙酯（benzoicacidand（ethyparoben）

sodiumbenzoate）

丙磺舒 甲芬那酸（probenecid）（mefenamicacid）第4頁,共50頁，星期六，2024年，5月

氯貝丁酯布洛芬（clofibrate）（ibuprofen）第5頁,共50頁，星期六，2024年，5月二、主要理化性質1.酸性分子結構中具有游離羧基而顯酸性，但藥物的酸性受苯環、羧基或取代基的影響。

2.水解性分子結構中具有酯鍵或酰胺鍵，易水解第6頁,共50頁，星期六，2024年，5月（三）吸收光譜特性分子結構中具有苯環和特征官能團，均具有紫外和紅外特征吸收光譜。（四）基團或元素特征分子結構中的特征基團或元素具有特征的理化特征二、主要理化性質第7頁,共50頁，星期六，2024年，5月第二節 鑒別試驗一、與鐵鹽的反應1.水楊酸及其鹽++第8頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、與鐵鹽的反應2.苯甲酸

3.丙磺舒第9頁,共50頁，星期六，2024年，5月二、縮合反應酮洛芬具有二苯甲酮結構，在酸性條件下雨二硝基苯肼縮合成橙色偶氮化合物。第10頁,共50頁，星期六，2024年，5月三、重氮化－偶合反應凡是分子結構中含有芳伯氨基或潛在芳伯氨基的藥物均可反應。第11頁,共50頁，星期六，2024年，5月三、重氮化－偶合反應1.直接反應

對氨基水楊酸鈉2.水解后反應

貝諾酯具有潛在芳伯氨基3.甲芬那酸與對-硝基苯重氮鹽在NaOH介質中偶合產生橙紅色。第12頁,共50頁，星期六，2024年，5月

+K2Cr2O7

深藍色

棕綠色甲芬那酸+H2SO4

黃色

綠色熒光[JP(14)△四、氧化反應第13頁,共50頁，星期六，2024年，5月五、水解反應1.阿司匹林

第14頁,共50頁，星期六，2024年，5月五、水解反應2.雙水楊酸

3.氯貝丁酯第15頁,共50頁，星期六，2024年，5月六、特征元素的反應1.氯元素的鑒別

2.硫元素的鑒別美洛昔康含二價硫，經高溫分解產生硫化氫其他，遇醋酸鉛生產硫化鉛黑色沉淀。

第16頁,共50頁，星期六，2024年，5月七、紫外吸收光譜法第17頁,共50頁，星期六，2024年，5月八、紅外吸收光譜法水楊酸的紅外吸收圖譜3300~2300cm-1

COO-H、

O-H1660cm-1

C=O1610,15701480,1440

C=C775cm-1

Ar-H第18頁,共50頁，星期六，2024年，5月3700~2900cm-1

N-H、

O-H1640cm-1

N-H1580cm-11500cm-1

C=C1300cm-1

C-N1188cm-1

C-O對氨基水楊酸鈉的紅外吸收圖譜八、紅外吸收光譜法第19頁,共50頁，星期六，2024年，5月八、色譜法薄層色譜法高效液相色譜法第20頁,共50頁，星期六，2024年，5月第三節 特殊雜質檢查第21頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、阿司匹林中特殊雜質的檢查（一）雜質來源原料殘存（生產過程中乙酰化不完全）、水解產生（貯存過程中水解產生）第22頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、阿司匹林中特殊雜質的檢查（二）檢查方法

1.游離水楊酸檢查

利用SA可與FeCl3呈色，用比色法檢查(曾用）。

ChP2010采用1%冰醋酸甲醇溶液制備供試品溶液（10mg/ml),采用高效液相色譜法檢查，按外標法以峰面積計算，游離水楊酸不得過1%。第23頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、阿司匹林中特殊雜質的檢查（二）檢查方法

2.有關物質

主要檢查除游離水楊酸外的成分，有苯酚；醋酸苯酯；水楊酸苯酯；乙酰水楊酸苯酯。

ChP2010采用HPLC法檢查，以供試品溶液（10mg/ml）的稀釋液（0.5%）為對照，除水楊酸外，其他各雜志呢峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積（0.5%）。第24頁,共50頁，星期六，2024年，5月第25頁,共50頁，星期六，2024年，5月二、甲芬那酸中特殊雜質的檢查（一）合成工藝甲芬那酸是以鄰-氯苯甲酸和2，3-二甲基苯胺在Cu的催化下縮合而成，因此成品藥物中要檢查銅鹽及有關物質。第26頁,共50頁，星期六，2024年，5月（二）2，3-二甲基苯胺的檢查二、甲芬那酸中特殊雜質的檢查第27頁,共50頁，星期六，2024年，5月第28頁,共50頁，星期六，2024年，5月三、萘普生中6-甲氧基-2-萘乙酮等有關物質的檢查（一）合成工藝第29頁,共50頁，星期六，2024年，5月（二）有關物質檢查1、溶液制備供試品溶液：0.5mg/ml流動相溶液對照品溶液：6-甲氧基-2-萘乙酮，50μg/ml對照溶液：供試品溶液1ml+對照品溶液2ml→200ml2、限度雜質1：不得大于雜質峰1面積（0.1%）其他大哥雜質：不得大于雜質峰1面積的2倍（0.2%）各雜質總量：不得大于對照溶液中萘普生峰面積（0.5%）第30頁,共50頁，星期六，2024年，5月第四節 含量測定第31頁,共50頁，星期六，2024年，5月（一）直接滴定法

基于本類藥物-COOH；可用堿直接滴定，其原理如下：1.原理：2.應用：多國藥典用于雙水楊酯、苯甲酸、丙磺舒、布洛芬測定；USP和BP還用于甲芬那酸的測定。一、酸堿滴定法第32頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、酸堿滴定法在中性乙醇中，以酚酞作指示劑；摩爾比為1:1。中性乙醇：①溶解供試品②防止酯水解。目的：扣除乙醇中酸的影響。第33頁,共50頁，星期六，2024年，5月一、酸堿滴定法第34頁,共50頁，星期六，2024年，5月（二）水解后剩余滴定法

1.ASA含量測定原理：條件：水溶液

一、酸堿滴定法第35頁,共50頁，星期六，2024年，5月具體試驗：I份NaOHI份NaOHVVOVo-V相當于ASA消耗

硫酸的ml數ASA%=(Vo–V)×F×T/W×100%一、酸堿滴定法第36頁,共50頁，星期六，2024年，5月（三）兩步滴定法

1.ASA片的含量測定第一步為中和ASA+NaOHASA-Na+H2O水解產物SA+NaOHSA-Na+H2O酸性穩定劑+NaOH中性鹽第二步為水解與測定一、酸堿滴定法第37頁,共50頁，星期六，2024年，5月（四）非水溶液滴定法結果用空白試驗校正T為33.14mg/ml第38頁,共50頁，星期六，2024年，5月四、紫外分光光度法第39頁,共50頁，星期六，2024年，5月柱分配色譜-紫外分光光度法

USP(24)采用此法同時測定ASA膠囊中

ASA和SA。

1.SA的限量測定

色譜柱的制備；對照品溶液的制備；供試品溶液的制備。2.ASA的含量測定色譜柱的制備；對照品溶液的制備；供試品溶液的制備。第40頁,共50頁，星期六，2024年，5月供試品液：CHCl3液洗脫液1：CHCl3洗脫液2：HAC-

乙醚硅藻土，FeCl3-尿素

玻璃棉硅藻土，Na2CO3供試品液：CHCl3-HCl液洗脫液1：HAC-CHCl3

(1:10)10ml洗脫液2：HAC-CHCl3(1:100)85ml

1-雜質先洗脫2-SA后洗脫

max=306nmAu＜As1-雜質先洗脫2-ASA后洗脫

max=280nmASA(mg)=C(Au/As)第41頁,共50頁，星期六，2024年，5月

Ch.P(2010)ASA的膠囊劑的含量測定采用此法。

USP（24）ASA片、對氨基水楊酸鈉、甲芬那酸、布洛芬、丙磺舒等及其制劑，采用此法。五、HPLC法第42頁,共50頁，星期六，2024年，5月（一）ASA栓劑的含量測定色譜條件：色譜柱ODSC18；流動相為甲醇：0.1%二乙胺：HAC(40:60:4);檢測波長280nm；內標物為咖啡因。系統適用性試驗：

n＞2000;ASA與SA與內標物的R＞1.5具體計算：

Cx=Rx/RR×CRW(g)×1/50×2/50=CxW測

=1250×Cx標示量%=W測/W×W平/標示量×100%=Cx×1250×W平/W×標示量×100%第43頁,共50頁，星期六，2024年，5月第五節

體內藥物分析第44頁,共50頁，星期六，2024年，5月

一、血清中ASA和SA濃度的HPLC法

1.色譜條件：色譜柱為ODS-C18(150mm×4.6mm,5μm)

流動相為甲醇-水-正丁醇(30:20:1)

檢測波長為237nm；內標物為苯甲酸。

2.血清樣品預處理

血清100μl+HClO450μl+不同濃度ASA和SA+內標液渦旋混合2min離心5min取上清液20μl進樣。

第45頁,共50頁，星期六，2024年，5月3.回歸方程：以峰高比（H標/H內）對濃度回歸

ASA的回歸方程：Y=5.8×10-3+5.29×10-2Xr=0.9996SA的回歸方程：Y=6.0×10-3+8.33×10-2Xr=0.9981ASA和SA的線性范圍分別為：1～20μg/ml;2～30μg/ml4.回收率：空白血清+五種不同濃度測定，ASA為96.0%～106.0%;SA為92.0%～119.5%;（五種不同濃度均應在線性范圍內）

5.檢測得H供/H內

6.利用回歸方程求得Cx一、血清中ASA和SA濃度的HPLC法第46頁,共50頁，星期六，2024年，5月第47頁,共50頁，星期六，2024年，5月色譜條件：