胃 癌（

gastriccancerorcarcinomaofstomach）成都總醫院WanqingChen,PhD,MD1.CancerStatisticsinChina,2015.CACANCERJCLIN

2016;66:115–132WanqingChen,PhD,MD1.CancerStatisticsinChina,2015.CACANCERJCLIN

2016;66:115–132LindseyA..GlobalCancerStatistics,2012.CACANCERJCLIN

2015;65:87–108LindseyA..GlobalCancerStatistics,2012.CACANCERJCLIN

2015;65:87–108StomachCancerIncidenceRatesbySexandWorldArea.(2012)StomachCancerIncidenceRatesbySexandWorldArea.(2006)胃的解剖部位、結構上接食道，下接十二指腸。位置大約位于人體的左上腹。在中醫學中，胃是六腑的一員，和五臟中的脾為表里。是消化道最中最膨大的部分，成年人胃容量大約1-2L。賁門幽門

十二指腸胃的生理功能儲存、消化（化學性作用、機械性研磨）：目的：使食物與胃液充分混合形成食糜，以利于進一步消化和吸收）進食后5分鐘即開始蠕動，蠕動波起自胃體中部，逐步向幽門推進，頻率約3次/分。神經-體液調節：由壁細胞分泌的鹽酸能激活胃蛋白酶原、提供適宜的酸性環境；殺死隨食物進入胃內的微生物；鹽酸進入小腸后還可促進胰液、腸液、膽汁的分泌。由胃粘膜的表面上皮細胞、胃腺的粘液細胞及賁門腺、幽門腺所分泌的粘液中含有多種大分子物質，如蛋白質、糖蛋白、粘多糖等，其中糖蛋白是粘液中的主要組分。粘液分泌后構成屏障，有中和胃酸、抵抗胃蛋白酶消化胃壁的作用。吸收功能：在正常胃組織、胃液中，還存在著一種由壁細胞分泌的與維生素B12吸收有關的物質（內因子）。內因子與維生素B12結合，保護維生素B12在腸腔內不容易被破壞，有利于回腸上皮細胞對維生素B12的吸收。缺乏內因子，會產生惡性貧血。交感神經：來自脊髓胸段第

6～10

節，經內臟大神經，至腹腔神經節。其節后纖維隨動脈分支分布于胃，抑制胃的蠕動和分泌。副交感神經：迷走神經前干發出的胃前支和后干發出的胃后支沿胃小彎分布于胃前、后壁，在角切跡處形成“鴉爪”

。副交感神經可增強胃的蠕動，促進胃液的分泌。內臟感覺神經：胃的感覺神經纖維分別與交感、副交感同行。損傷性感覺伴隨交感；功能性與副交感同行。內臟大N腹腔N節迷走前干胃前支肝支腹腔支鴉爪胃的神經支配什么是胃癌？

胃癌（

gastric

cancer

orcarcinoma

ofstomach）：起源于胃壁內表層的粘膜上皮細胞的惡性腫瘤，可發生于胃的各個部位（胃竇幽門區最多、胃底賁門區次之、胃體部略少），可侵犯胃壁的不同深度和廣度早期胃癌：癌灶局限在粘膜內或粘膜下層進展期胃癌：侵犯肌層以上或有轉移到胃以外區域遺傳風險評估NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer病 因（內在因素）遺傳性非息肉病性結直腸癌（Lynch綜合癥）是一種家族性遺傳性疾病，基因突變DNA錯配(錯配修復)是引起該病的主要原因。食管-胃-十二指腸鏡（EGD）病 因（內在因素）1056,1085后天因素，自幼成長的環境、生活飲食習慣、家庭及人際關系、性格缺陷等，如離異、長期飲食不規律、暴飲暴食、個性壓抑、憂愁、思念、孤獨、抑郁、憎恨、厭惡、自卑、自責、罪惡感、人際關系緊張、精神崩潰、生悶氣等，胃癌危險性升高。★血型(A)1987年日本的一項研究將1233名胃癌患者與2200名良性胃腸疾病的患者相比，發現A型血的人患胃癌的比例明顯升高。1990年臺灣的一項研究將胃癌患者與健康人相比較，發現A型血的人患胃癌的風險為非A型血的1.61倍。1992年一項研究發現，A型血且有家族史的人患胃癌風險明顯高于其他血型有家族史的。最大型的一項研究來自于瑞典。他們收集比較了超過1百萬的捐血者，跟蹤35年，最終發現A型血的人患胃癌的風險是其他血型人的1.2倍。AirdI,BentallHH.ArelationshipbetweencancerofstomachandtheABOgloodgroups.BrMedJr1953,

799病 因（外在因素）環境因素：地質為火山巖、高泥炭、有深大斷層的地區，水中Ca/SO4比值小，而鎳、硒和鈷含量高。火山巖中含有較高含量的3，4苯并芘，泥炭中有機氮等亞硝胺前體含量較高，易損傷胃粘膜。硒和鈷也可引起胃損害，鎳可促進3，4苯并芘的致癌作用。與地質水質有關：如祁連山內流河系的河西走廊、黃河上游、長江下游、閩江口、木蘭溪下游及太行山南段等地。飲食因素：霉糧、霉制食品、腌制魚肉、咸菜、煙熏食物，胃癌發生危險性↑，酒精可使粘膜細胞發生改變而致癌變。吸煙也是胃癌很強的危險因素。大多數研究發現食物在胃癌的發生中起著重要的作用，食用生蔬菜（未烹調的）、水果、柑橘類，以及富含纖維素的食品可降低胃癌發病率的危險性。富含維生素A和C的食品可降低患胃癌的風險性。VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012長期暴露于硫酸塵霧、鉛、石棉、除草劑者及金屬行業工人，胃癌風險明顯升高。HP是一種微彎曲棒狀的革蘭氏陰性桿菌，通過其產生的粘附素粘附到胃上皮細胞表面，分泌尿素酶、細胞毒素相關蛋白和細胞空泡毒素及其他一些物質而致病。?認為HP感染與慢性胃炎、消化性潰瘍密切有關，與胃癌和胃惡性淋巴瘤的發生也有一定關系WHO已將HP列為胃癌的I類致癌原VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012HP感染與胃癌國人約40-60感染HP

，但僅0.03的人群患胃癌。根據Hp感染是慢性胃竇炎的主要病因，以及伴腸化和萎縮病變等最終可引致癌變的研究結果，提出假設：Hp相關性胃竇炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→癌變。胃癌的發生、發展一個長期、慢性、多種因素參與、進行性發展的過程。根治HP后胃癌發生情況的Meta分析既往胃部手術Balfour于1922年第一個觀察到因良性疾病而行胃部切除術與胃癌的發生有關；回顧性分析表明，胃部切除術后殘胃發生癌腫的危險性增加，但有15年以上的潛伏期才顯示出來，而且僅對胃潰瘍者，十二指腸潰瘍術后無增加，女性危險性大于男性，手術方式對殘胃癌發生的危險性并無太大影響。H2受體拮抗劑可抑制胃酸分泌，長期應用此類藥物可導致胃上皮細胞向惡性轉化。VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012臨床常用抑酸劑：質子泵抑制劑(PPI)是否會導致胃上皮細胞向惡性轉化，甚至有發生胃癌的可能？AnTran-Duy.ClinicalGastroenterologyandHepatologyVol.14,No.12.

2016長期使用PPI（

≥

12個月）可導致胃部息肉的風險性增高；也可增加胃癌產生的風險。VincentT.DeVita,Jr.Samuel.CANCERPrinciples&PracticeofOncology(5th

Edition)2012胃萎縮性胃炎Correa等提出了腸型胃癌的發病機理模式：正常胃粘膜由于環境因素或其他因素的影響而萎縮，導致胃酸分泌減少，胃內PH值升高。隨后細菌過度生長直接或通過其代謝產物—亞硝酸鹽或來自食物中的N-亞硝基化合物對胃粘膜造成進一步損害，導致胃癌發生率增加。胃癌分子機制

HER2信號通路：原癌基因人類表皮生長因子受體2，即c-erbB-2基因，定位于染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質量為185000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶（EGFR）活性，影響細胞的增殖、生長、分化、轉移、侵襲、修復和血管再生等過程。HER受體間形成同/異源二聚體，誘導EGFR活化，引起細胞內信號級聯反應，激活下游的PI3K-Akt-mTORJAK-StatRas-Raf-MAPK-MEK-ERK三條通路，刺激細胞增殖、分化及腫瘤形成。DomvriK.MolecularTargetedDrugsandBiomarkersinNSCLC,theEvolvingRoleofIndividualizedTherapy.JCancer,2013,4(9):

736-754.文獻報道胃癌的HER2基因擴增及HER2蛋白過表達分別為12-27和9-23，中國人群胃癌HER2陽性率為13。HER2陽性率因不同的組織類型（腸型>彌漫型）和腫瘤分化（分化中等>分化差）而各異。西方國家，轉移性胃癌患者HER2陽性率≤20，組織類型為腸型的患者陽性率明顯更高（33

vs8彌漫型/混合型，P=0.001）在美國，報道人群中HER2陽性率為12，腸型陽性率高于彌漫型（分別為19和6）在評價曲妥珠單抗聯合化療在HER2-neu陽性胃癌作用的曲妥珠單抗臨床試驗（ToGA）中，HER2-neu在胃癌(腺)、腸型、彌漫型或混合型的陽性率分別為21、32和6。因此，將胃腺癌細胞分為腸型或彌漫型可以為治療的選擇提供依據。NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer胃癌HER2檢測指南（2016版）.

中華病理學雜志,

2016,45(08):

528-532.HER2的表達情況的臨床意義關系著晚期或轉移性胃癌患者的治療，目前，所有轉移性胃癌患者在診斷時推薦行HER2檢測。指南推薦HER2表達情況評估首先使用IHC法IHC評分為0或1+為HER2表達陰性IHC評分為2+則認為不能明確需行FISH法進一步確認。NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

CancerHER2陽性晚期胃癌分子靶向治療的中國專家共識(

2016

版).

臨床腫瘤學雜志.

2016.21(9):831-839“HER2陽性”：2016年明確定義為HER2

IHC

2

+

/FISH

陽性，或IHC

3

+

，而不包括IHC

0

或1

+

/FISH

陽性。目前，已上市的以HER2為靶點的分子靶向藥物，主要包括抗HER2單克隆抗體(

曲妥珠單抗和帕妥珠單抗等)

、小分子酪氨酸激酶抑制劑(

拉帕替尼)

以及藥物耦聯抗HER2單克隆抗體(

曲妥珠單抗-Ematansine，trastuzumabemtansine，T-DM1)。HER2的分子靶向治療藥物包括：胃癌的臨床表現早期缺乏特異性：表現為上消化道癥狀：上腹隱痛、腹脹、食欲不振、惡心、嘔吐、嘔血與黑便、貧血、體重下降體征：上腹部深壓痛、腫塊左鎖骨上淋巴結腫大，直腸指診觸及腸壁外腫塊、腹水中晚期常見并發癥：賁門癌：累及食管下端 吞咽困難胃竇癌：引起幽門梗阻 惡心嘔吐潰瘍型癌：出血時 黑糞、嘔血、貧血轉移至肺：累及胸膜胸水 咳嗽、呼吸困難轉移至肝：累及腹膜

腹水

腹部脹滿不適轉移至骨骼：全身骨骼疼痛胃癌的檢查和診斷胃鏡檢查+病理活檢（首選）超聲內鏡檢查X 線鋇餐檢查B超或CT檢查腫瘤標志檢測（CEA、CA199、CA72-4、CA12-5、胃蛋白酶原等）胃癌的檢查和診斷胃癌的早期診斷是本病根治的前提，也是當前我國防治胃癌的關鍵。為了早期診斷，應對以下高危人群進行重點檢查。①40歲以后開始出現胃部不適、疼痛或食欲不振者；②慢性萎縮性胃炎伴有腸化生及異型增生者；③胃潰瘍經嚴格內科保守治療，癥狀不緩解，或大便潛血不陰轉者；④胃息肉特別是多發性息肉和菜花樣息肉者；⑤惡性貧血患者。慢性萎縮性胃炎：腺體萎縮消失、腸上皮化生、異型增生。（癌變率：1.2

-7.1）胃息肉：腺瘤型息肉,>2cm直徑（癌變率：10

-50

）胃潰瘍:

慢性病變修復再生（癌變率：1-5

）殘胃炎:十二指腸液返流加重胃粘膜病變（癌變率：1

-5）其它：肥厚性胃炎、疣狀胃炎等胃癌的癌前疾病(Precancerous condition)：是一個臨床概念,是指一些發生胃癌可能性較大的疾病.胃癌的組織類型乳頭狀腺癌管狀腺癌（高、中分化型）低分化腺癌（髓樣癌、硬癌）印戒細胞癌粘液細胞癌病理過程以往用胃粘膜上皮異型增生（dysplasia）或不典型增生（atypical

hyperplasia）來描述這類病變，在新版WHO胃腸腫瘤分類中，已明確用上皮內瘤變（intraepithelial

neoplasia，IN）取代異型增生或非典型增生。胃癌病理分期解剖學分期/預后分組胃癌的形態分型：早期胃癌局限于粘膜或粘膜下層的胃癌，不論其有無淋巴結轉移根據形態分為隆起型、表淺型、凹陷型早期胃癌經手術切除治療，預后頗為良好，小黏膜癌、淺表癌術后10年存活率可達90％普查人群發生率30～50％，一般16～24％早期胃癌內鏡分類法：Ⅰ型（隆起型）：廣基無蒂，常>2cmⅡ型（淺表型）：本型最常見，又分三個亞型：Ⅱa型（淺表隆起型）：病變稍高出黏膜，<0.5cmⅡb型（淺表平坦型）：病變表面粗糙呈顆粒狀Ⅱc型（淺表凹陷型）：凹陷<0.5cm，底面粗糙Ⅲ型（凹陷型）：黏膜糜爛比Ⅱc型深，但不超過黏膜下層隆起型（I型）早期胃癌表面隆起型（IIa型）早期胃癌凹陷型（III型）早期胃癌混合型早期胃癌病理學概念：癌組織浸潤到粘膜下層以下者均屬進展期胃癌（advanced gastric carcinoma）一般稱浸潤肌層為中期，超出肌層者為晚期胃癌晚期臨床概念： TNM:T4或N3或M1中的任一項；非根治性手術:姑息切除,改道手術,探查術；根治術后復發轉移又不能再手術切除者胃癌的形態分型：進展期胃癌（中晚期胃癌）

Bormann分型法：Ⅰ型：結節型，腫瘤向胃腔內生長隆起Ⅱ型：潰瘍限局型，單個或多個潰瘍，邊緣隆起，與黏膜分界清楚Ⅲ型：潰瘍浸潤型，隆起而有結節狀的邊緣向四周浸潤，與正常黏膜分界不清，最常見Ⅳ型：彌漫浸潤型，癌發生于黏膜表層之下，向四周浸潤擴散，伴纖維組織增生，少見。如累及全胃，則胃變成一固定而不能擴張的小胃，稱為皮革胃(linitisplastica)進展期胃癌（Ⅰ型）：胃體后壁球形隆起，表面糜爛不平、伴出血進展期胃癌（Ⅱ型）：胃角巨大癌性潰瘍，基底不平、厚苔，周邊環堤樣隆起進展期胃癌（Ⅲ型）：胃角類圓形潰瘍，基底不平結節狀，病變向周邊浸潤腺癌：包括乳頭狀腺癌、管狀腺癌與粘液腺癌未分化癌粘液癌（即印戒細胞癌）特殊類型癌：包括腺鱗癌、鱗狀細胞癌、類癌等。根據組織發生方面可分為兩型：腸型：癌起源于腸腺化生的上皮，癌組織分化較好，具體形態多為蕈傘型胃型：癌起源于胃固有粘膜，包括未分化癌與粘液癌，癌組織分化較差，具體形態多為潰瘍型和彌漫浸潤型。胃癌的組織分型：胃癌轉移擴散途徑直接浸潤淋巴轉移（占胃癌轉移的70）血行轉移腹腔種植胃癌的治療原則根據腫瘤病理學類型及臨床分期，結合患者一般情況和器官功能狀態，采用多學科綜合治療模式：手術、放療、化療、生物靶向治療等治療手段，達到根治或最大程度的控制腫瘤，延長患者生存期。早期胃癌且無淋巴結轉移內鏡下手術治療，術后無需輔助放療或化療局部進展期胃癌或伴有淋巴結轉移的早期胃癌手術為主的綜合治療，可考慮先行輔助化療，再考慮根治性手術，術后給予輔助放化療或化療。復發/轉移性胃癌以藥物為主的綜合治療，有指證可給與姑息性手術。《腫瘤內科診療常規》北京協和醫院，人民衛生出版社。2012.06胃癌的治療治療-系統治療原則治療-手術治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer手術適應證已被認可并應用于臨床實踐的手術適應證：胃癌探查及分期。胃癌腫瘤浸潤度＜T4a

期并可達到

D2

根治性切除術晚期胃癌短路手術可作為臨床探索性手術適應癥：胃癌術前評估腫瘤浸潤深度為

T4a

期并可達到

D2根治性切除術。晚期胃癌姑息性胃切除術。治療-系統治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療-系統治療原則NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer治療藥物NCCNGuidelinesVersion1.2016Gastric

Cancer化療藥物抗代謝類：5-氟脲嘧啶、卡培他濱、替吉奧烷化劑：順鉑、奧沙利鉑抗生素類：表柔比星、絲裂霉素植物類：伊立替康、紫杉醇靶向治療藥物抗HER2單克隆抗體：曲妥珠單抗血管內皮生長因子受體-2拮抗劑：雷莫蘆單抗MET抑制劑：Foretinib多靶點治療藥物：瑞戈菲尼免疫療法相關藥物PD-1抑制劑：Keytruda、Opdivo治療藥物靶向治療藥物抗HER2單克隆抗體：曲妥珠單抗商品名：赫賽汀是抗Her2的單克隆抗體，它通過將自己附著在Her2上來阻止人體表皮生長因子在Her2上的附著，從而阻斷癌細胞的生長，赫賽汀還可以刺激身體自身的免疫細胞去摧毀癌細胞。1998年美國食品藥物管理局(FDA)批準曲妥珠單抗用于治療乳腺癌；2010年批準用于治療胃癌。這一研究

確立了曲妥珠單抗聯合化療在HER-2陽性的晚期或轉移性胃癌中的標準治療地位。治療藥物靶向治療藥物血管內皮生長因子受體-2拮抗劑：雷莫蘆單抗商品名：CyramzaCyramza是一種靶向VEGF的全人源化IgG1單抗，阻止血管內皮生長因子（VEGF）與血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）結合，產生抗血管生成作用。2014年4月22日

-

美國食品藥物管理局(FDA)批準Cyramza用于治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌。335例患者隨機分為雷莫蘆單抗治療組（n=238）和安慰劑組（n=117），雷莫蘆單抗治療組中位OS為5.2個月，安慰劑組為3.8個月。（P=0.047）.雷莫蘆單抗治療組高血壓發生率更高（16%

vs.8%），其他不良反應類似。FuchsCS,etal.Lancet.2014Jan

4;383(9911):31-9665名受試者，330名接受雷莫蘆單抗聯合紫杉醇治療，335名接受安慰劑聯合紫杉醇治療。結果顯示前者OS高于后者（9.63個月vs.7.63個月，P

＜

0.0001）。中位PFS4.4個月vs.2.86個月；ORR為28%vs.16%（P=0.0001）。聯合治療中中性粒細胞減少和高血壓的不良反應事件發生率較高。WilkeH,etal.Lancet.2014

Oct;15(11):1224-35.MET抑制劑：Foretinib靶向治療藥物達和結構性激酶活化，這些腫瘤包括胃癌、食管癌、成神經管細胞瘤、結腸癌肝轉移。1991

年，分子生物學和生物化學實驗證實肝細胞生長因子（HGF），也稱為散射因子（

SF

）

為

MET

配體。MET

是目前唯一已知的

HGF

受體。HGF/SF

與

MET

在漿膜上的結合可激活下游信號級聯反應，首先使胞質酪氨酸激酶磷酸化，繼而導致

MET

的自身磷酸化。招募并磷酸化各種胞質效應蛋白，包括生長因子受體結合蛋白

2（GRB2）、GRB2

相關結合蛋白

1（GAB1）、磷脂酶

C（PLC）和

SRC。GAB1

一旦激活便會為下游蛋白（

SHP2

、PI3K等）形成結合位點。通過

RAS-MAPK及

PI3K-AKT

信號通路進入細胞核影響基因表達和細胞周期進程。2011年美國食品藥物管理局(FDA)批準相同作用靶點藥物克唑替尼（Crizotinib）用于ALK陽性的非小細胞肺癌。癌細胞可通過受體依賴和非依賴機制觸發異常的

MET

信號。受體非依賴機制可以為特定的基因損害，包括基因易位、基因擴增、基因突變和轉錄上調。現已報道許多原發及轉移的腫瘤中出現

MET

基因擴增，繼而A引LK起:間蛋變白性過表淋巴瘤激酶治療藥物多靶點治療藥物多激酶抑制劑：瑞戈菲尼英文名：regorafenib商品名：Stivarga名稱作用靶點FDA批準適用范圍Regorafenib

(Stivarga)瑞戈非尼KIT,PDGFRβ,RAF,RET,

VEGFR1/2/3結直腸癌/2012年胃腸道間質瘤/2013年GeorgeDDemetri,etal.Lancet.2013January26;381(9863).involving57hospitalsitesin17countries(Austria,Belgium,Canada,China,Finland,France,Germany,Israel,Italy,Japan,Netherlands,Poland,Singapore,SouthKorea,Spain,UK,and

USA).治療藥物免疫療法相關藥物第一次革命化療第二次革命靶向治療第三次革命免疫治療PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期。PD-1抑制劑：Pembrolizumab(Keytruda,帕母單抗)Nivolumab(Opdivo,納武單抗)PD-1(programmeddeath

1，程序性死亡受體1)通路是正常生理條件下全面和持久地抑制T細胞活化和增殖的具有代表性的關鍵檢查點。美國前總統卡特因為黑色素瘤腦轉移在2015年8月開始使用PD-1抑制劑Keytruda,12月份磁共振檢查宣布未找到可見腫瘤，2016年3月卡特在家鄉宣布在醫生的建議下停藥，卡特康復了！不僅僅是惡性黑色素瘤，PD-1抑制劑目前已經陸續被美國FDA和歐盟EMA批準用在非小細胞肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤的治療中，頭頸部鱗癌也正在審批當中。美國前總統卡特為PD-1抑制劑“代言”PD-L1單抗根據多項臨床研究數據表明，這兩個PD-1抗體單用在不同的腫瘤適應癥中有效率為20%左右，且3級/4級藥物相關的不良反應發生率較高，并觀察到藥物相關肺毒性引起死亡的病例。而兩個處于臨床三期研究的抗PD-L1單抗，羅氏的atezolizumab和阿斯利康的durvalumab，安全性似乎更好，未觀察到嚴重肺毒性。即便在已有兩個PD-1抗體上市的情況下，FDA依然授予這兩個PD-L1抗體“突破性治療地位”。目前全球已有兩個PD-1抗體上市百時美施貴寶的Opdivd,

納武單抗默沙東的Keytruda,

帕母單抗基本情況PD-1抑制劑研發狀態PD-1抑制劑基本原理Nivolumab(Opdivo,納武單抗)原理KimCOhaegbulam1，etal.TrendsMolMed.2015January;21(1):

24–33.PaulT,etal.NEnglJMed.2016June30;374(26):2542–2552.

doi已批準√/正在審批乄類型KeytrudaOpdivo惡黑√27%√32%肺癌鱗癌√21%

要求患者腫瘤PD-L1陽性√19%肺癌非鱗癌√19%腎癌I期√21.5%晚期結直腸癌√62%高微衛星不穩定性（MSI-H）轉移性結直腸癌患者I期霍奇金淋巴瘤√66%乄歐盟審批中（I期87%）頭頸部鱗癌乄FDA審批中25%2016年8月9日前出審批結果乄FDA審批中（因療效顯著，提前結束III期臨床）治療藥物臨床應用治療藥物臨床試驗中類型KeytrudaOpdivo膀胱癌Ib期24%（PD-L1陽性）/羅氏PD-L1單抗MPDL3280A

I期數據，ORR:34%，目前已開始III期臨床卵巢癌Ib期11.5%（PD-L1陽性患者）/輝瑞PD-L1抑制劑AvelumabI期數據，ORR:14.7%，目前已開始III期臨床三陰乳腺癌Ib期，18.5%，擬行II期臨床試驗（PD-L1陽性患者）/胃癌22.2%（PD-L1陽性患者）12%

PD-L1<1% 27%

PD-L1>1%15%

PD-L1<5% 33%

PD-L1>5%肝癌/19%食管癌食管鱗癌

29%食管腺癌

40%15.6%MargaretK,etal.Immunity(review)44,May17,2016,

1069-1078治療藥物KeytrudaOPDIVO用

法靜滴大于30min2mg/Kg，每3周重復不需要預處理，靜滴后沖管靜滴大于60min3mg/Kg，每2周重復不需要預處理，靜滴后沖管劑

型50mg/支，凍干粉100mg/4ml，溶液40mg/4ml，溶液100mg/10ml，溶液制

備1、沿著Keytruda小瓶壁添加注射用無菌水，最終濃度25mg/mL。2、為清除泡沫緩慢地旋轉小瓶，≤5分鐘。不要搖動小瓶。3、從Keytruda小瓶抽吸需要的容積，添加至0.9%氯化鈉。通過輕輕倒置混合稀釋溶液。最終稀釋溶液濃度應在1mg/mL至10mg/mL間。4、給藥前肉眼觀察稀釋溶液是否有顆粒物質和變色。稀釋后是透明至略微不透明，無色至略黃色溶液。如觀察到外來顆粒物質不是透明至白色蛋白狀顆粒，應丟棄。1、抽吸需要容積的OPDIVO和轉移至0.9%氯化鈉注射液，或5%葡萄糖注射液，最終濃度范圍從1mg/mL至10mg/mL。2、輕輕倒置混合稀釋溶液。不要搖動。3、給藥前肉眼觀察藥物產品溶液有無顆粒物質和變色。OPDIVO是清澈至乳白色，無色至淺-黃色溶

液。如溶液呈云霧，變色或含外源性顆粒物質，應丟棄。儲

存1、2-8℃儲存，不要凍結。2、在室溫從制備后至靜滴結束時，不超過4小時3、配制好的液體，在冰箱2°C至8°C，儲存不超過24小時。1、2-8℃儲存，不要凍結。2、在室溫從制備后至靜滴結束時，不超過6小時。3、配制好的液體，在冰箱2°C至8°C，儲存不超過24小時。適應癥（說明書）1、不可切除的或出現轉移的黑色素瘤2、轉移性NSCLC：腫瘤表達PD-L1；含鉑類的聯合化療后PD；EGFR突變和ALK重排需在應用相應的靶向藥物治療后PD才可使用Keytruda1、不可切除的或出現轉移的黑色素瘤1）單藥

應用ipilimumab或BRAF

V600突變抑制劑后PD2）聯用

與ipilimumab聯