治療慢性心功能不全的

藥物進展ProgressinDrugTherapeuticsofChronicCardiacDysfunction6/8/20241第一節概述

一、CHF的病理生理機制和臨床常用藥物作用的環節一）N-內分泌變化和心肌重構 圖16/8/20242 慢性心功能不全 Cardiacglyco.

Inotropics

CO↓

心室充盈壓↑

血管收縮Vasodilators

水鈉潴留Diuretics

-Blocker

交感N張力↑

RAAS↑ACEIARB

Aldantagonist

心臟重構6/8/20243*

受體信號轉導的變化

-受體下調 正常時 CHF時心肌細胞膜:

1受體為70－80％ 50％

2、

為20－30％ 50％（但 反應性

部分與G

蛋白脫偶聯）

6/8/20244

受體激酶（

ARK1）活性升高，增加

1受體的磷酸化，是

受體脫敏感的重要原因。

治療可考慮：

受體

劑－美托洛爾，卡維地洛

拮抗過高的交感神經活性,上調

1受體。

6/8/20245*RAAS

AngⅡ：血管收縮、促生長、↑心臟的重構

AT1受體-促生長和促進纖維化作用

AT2

受體-抗肥厚或抗增殖，但促進凋亡。AngⅡ的其他作用：↑N末梢釋放NA， ↑Ald的分泌等 （圖2）

6/8/20246*醛固酮(Aldosterone)水、鈉潴留和排鉀引起心肌和血管的纖維化其他： 直接損傷心肌和血管; 損傷壓力感受器的功能; ↑交感N，↓副交感N的功能;

6/8/20247*心臟重構（Cardiacremodeling）定義:在心臟損傷或在血液動力學的應激反應時，由于分子和基因表達的變化，導致心臟的大小、形狀和功能發生變化。

顯微鏡：心肌細胞肥大，間質纖維化和由于組織壞死或凋亡而發生的心肌細胞減少。

宏觀：心室體積增大和心室形態的變化。6/8/20248與心臟重構有關的因素：壓力超負荷（室壁張力）交感神經激活(如1受體）AngⅡ醛固酮其他：見后6/8/2024950-80年代：血液動力學異常 80年代:神經內分泌變化還對心肌有直接損害 90年代以后:心肌重塑是心衰發生發展的基本機制。

N-內分泌變化

心肌重構

加重心肌損傷和心功能

N-內分泌變化

惡性循環。調節心臟重構的藥物：

ACEI、-阻斷藥、醛固酮拮抗藥等。 它們均已被證實可以明顯降低CHF病人的發病率和死亡率。6/8/202410（二）其他與CHF發展有關的病理生理因素精氨酸加壓素（argininevasopressin，AVP）

利鈉肽（natriureticpeptides）

心房利納肽（ANP）：主要在心房形成

腦利鈉肽或B型利鈉肽（BNP）：更多在心室形成

C型利納肽（CNP）：主要定位在CNS，也存在于血管內皮細胞、腎、小腸。 三者均被中性內肽酶所降解。6/8/202411內皮素（endothelin，ET）：ET-1細胞因子（cytokines）：TNF、IL2、IL6細胞凋亡（apoptosis）：CHF的主要病理特征

NO水平↓和氧化應激等

6/8/202412二、CHF藥物治療的發展史1.洋地黃期。1785年英國醫師Withering，1841年2.利尿藥期。1920年代，汞利尿劑 50年代后期，噻嗪類利尿藥3.血管擴張藥期。20世紀70年代初4.新的正性肌力藥期。20世紀70年代后期5．ACE抑制藥期。從1980年代后期開始 基因治療，干細胞治療CHF6/8/202413

三、CHF的治療藥物及其分類

常用藥物 正在開發和評價中的藥ACEI和ARB Renin抑制藥

-受體阻斷藥加壓素拮抗藥利尿藥 ET受體拮抗藥強心苷 中性內肽酶抑制藥血管擴張藥人重組B-型利鈉肽醛固酮受體拮抗藥代謝治療正性肌力藥 輔酶Q10 TNF

拮抗藥 生長激素和生長激素釋放肽6/8/202414第二節CommonlyUsedAgents

ACEI

CONSENSUS研究（一）ACEI抗CHF的作用機制

↓ACE；↓激肽酶 （圖2）6/8/202415

血管緊張素原

腎素

非ACE途徑

AngI

失活

ACEACEI

激肽酶

AngII

緩激肽AT1受體

拮抗藥

AT1受體

AT2受體

緩激肽R

血管收縮

與AT1相反

促進NO和 交感N激活

抗肥厚、抗增殖

PGI2生成

Ald釋放 促凋亡

重構

擴血管，抗AngII6/8/202416（二）ACEI治療CHF的臨床效果和評價基石，是CHF標準治療的主要藥物降低心室重構的發生率; 提高生存率; 提高運動耐力; 提高生活質量。6/8/202417歐洲心臟病學會: 治療左室收縮功能不全的一線治療藥物。1999年在美國治療慢性CHF的指南: 所有左心功能不全者，無論是否有癥狀，均應使用ACEI。

6/8/202418（三）藥物及劑量在CHF時，高劑量比低劑量效果好。以低劑量開始，逐漸增量至最大耐受劑量。達到靶劑量后，長期維持，不應輕易撤藥。6/8/202419根據國外大規模實驗結果，推薦采用以下劑量：卡托普利（captopril）每次6.25mg，每日2次，至每次50mg，每日3次；依那普利（enalapril）每次2.5mg，每日2次，至每次10mg，每日2次；賴諾普利（lisinopril）每次2.5mg，每日2次，至每日5-20mg。6/8/202420AngiotensinⅡReceptorAntagonistsorBlockers,ARBs

1、為何用？

AngⅡ的產生有ACE非依賴途徑;緩激肽含量增多導致副作用，如咳嗽。 因此采用ARBs，阻斷AngⅡ受體來拮抗AngⅡ的作用，治療CHF有極大的吸引力。6/8/2024212、臨床應用評價：沒有足夠的證據證實ARBs比ACEI優越。可作為不能耐受ACEI的替代治療。

原因： 1)ARBs

對緩激肽無影響；

2)AT1受體在CHF時下調，減弱其作用； 3）拮抗AT1受體，AngⅡ可能轉而主要激動能引起細胞凋亡的AT2受體.由于ACEI和ARBs作用于RAAS的不同環節，聯合應用來控制CHF應是合理的,目前在評價中。

6/8/202422

-blockers

1975年，首先用于擴張性心肌病導致的嚴重CHF。1980年代，部分患者用后取消了心臟移植的治療計劃。1993年，ACEI+metoprolol/sotalol可進一步改善擴張性心肌病患者的心功能，并抑制心肌肥厚。對心肌缺血引起的CHF有良效,可降低死亡率。1999年，carvedilol的療效最好（兼具阻斷

1、

2、

1受體和抗氧化作用），可使慢性CHF的總死亡率降低65%。6/8/202423一）治療CHF的作用機制1.抗CHF時過高的交感神經作用：（1）↓HR、抗心律失常。（2）抑制外周血管收縮；（3）抑制RAAS激活；（4）抑制NA對心肌的毒性。6/8/2024242.久用上調

1受體。3.卡維地洛阻斷突觸前膜的

2受體，抑制NA釋放。

4.卡維地洛阻斷

1受體，擴張血管、抑制心肌重構。

5.卡維地洛具有強烈的抗氧化作用、抗炎、抑制細胞凋亡等。6/8/202425二）應用及藥物劑量1、各種原因導致的CHF。療效最好的為擴張性心肌病或缺血性心肌病導致的CHF。病情穩定的CHF。2、從小劑量開始逐漸增量。

Metoprolol：不阻斷

2受體，不導致血管阻力增加。初始劑量為5mg/日，2-3個月達到目標劑量為100-150mg/日。

Carvedilol：3.125mg/日，2-3個月達50mg/日。

FDA批準用于CHF的

-阻斷藥只有卡維地洛。

6/8/202426聯合用藥：

阻斷藥+ACEI（或+螺內酯）

阻斷劑抑制腎素分泌，ACEI降低血CA；

阻斷藥+洋地黃+利尿藥等。

6/8/202427（三）不良反應和禁忌癥

BP↓、HR↓、暫時心功惡化。久用不能突停。 忌用或慎用： 1.急性CHF。因為在急性CHF，交感N的興奮是維持心輸出量和組織灌注的主要代償機制。 2.伴有哮喘、低血壓、HR<60次/分、Ⅱ度以上房室傳導阻滯者。 3.NYHAⅢ級的不穩定CHF,和NYHAⅣ級者。6/8/202428利尿藥（Diuretics）抗CHF時的水、鈉潴留，通常用于控制CHF的癥狀。不能預防CHF的惡化。在病人有液體潴留、明顯的肺充血和外周水腫時才需要應用利尿藥。

利尿劑不是CHF的一線治療藥物，應該在給與ACEI后再考慮應用利尿藥。6/8/202429強心苷（Cardiacglycosides）（一）作用機制抑制心肌細胞膜上的Na+/K+-ATP酶

促進Ca2+通過VDC或電壓依賴的Na+通道進入心肌細胞內降低神經內分泌系統的活性

增敏壓力感受器；

提高迷走神經的活性。6/8/202430（二）治療CHF的應用及其評價1.用于嚴重CHF，且對ACEI、利尿劑和

-阻斷藥治療反應不佳的病人。2.CHF伴有房顫和竇性心律者，也可用于舒張功能不全的病人。6/8/202431血管擴張藥（一）常用的血管擴張藥硝酸酯類（nitrites），以舒張小靜脈為主，可用于肺靜脈壓明顯升高，肺淤血癥狀明顯者；肼屈嗪(hydralazin)和鈣拮抗藥，它們以舒張小動脈為主，適用于外周阻力升高者；哌唑嗪（prazosin）和硝普鈉（sodiumnitroprusside）舒張小動脈和小靜脈，故適用于伴有上述兩種情況的CHF患者。6/8/202432（二）血管擴張藥在CHF治療中的評價1.肼屈嗪和硝酸酯類聯合應用可提高生存率。但效果仍然比ACEI差。 如果患者不能應用ACE抑制藥,則可以選擇這種聯合治療。 單獨應用常常效果不佳。6/8/2024332.無資料顯示血管擴張藥與ACEI聯合應用能夠提高療效、降低死亡率和發病率。 另外，高劑量的肼屈嗪、硝酸酯類和ACEI合用會導致低血壓。故不主張三者聯合應用。

3．硝普鈉作用迅速短暫，但低血壓可反射性的增加交感N張力。如果迅速撤藥可能會造成心功能的反跳。適用于急性失代償心衰的治療。

6/8/202434

4．未證實鈣拮抗藥對CHF有良好的治療效果。

但至少是安全的，推薦它們用于并發高血壓的CHF病人。6/8/202435

醛固酮拮抗藥

（aldosteroneantagonists）在1999年美國心臟學會及同年的歐洲心臟病學術會議上，有研究者提出了挑戰性的證據：

醛固酮受體拮抗藥螺內酯使病死率下降；提前終止實驗（原定觀察三年，一年結束）； 總死亡率下降了30%。

6/8/202436(一)作用機制

減輕水、鈉潴留；抑制心肌纖維化。促進心肌細胞攝CA，抑制其致心律失常和心肌重構的作用；增加壓力感受器的敏感性，增強副交感神經活性，減少Mg2+和K+的丟失→減少心律失常和猝死。6/8/202437（二）臨床效果及其評價為何用？

1）長期應用ACEIARBs不能有效降低循環中醛固酮的水平。2）醛固酮有獨立于AngⅡ以外的對心肌的不良作用。

6/8/202438（三）臨床應用

各種原因引起的心室收縮功能不良導致的CHF，在用了ACEI、

受體阻斷劑和利尿劑后仍有嚴重癥狀者，都應給予螺內酯。2.用ACEI+醛固酮受體拮抗藥（螺內酯），可以完全抑制CHF病人的神經內分泌變化、阻止心室重構。需注意高血鉀問題。3.ACEI+螺內酯+

阻斷劑，應是目前常規治療CHF的辦法，地高辛只是在用上述藥物后癥狀仍不能控制的情況下使用。6/8/202439其他正性肌力藥分為兩類：

cAMP-依賴

cAMP-非依賴

一、cAMP-依賴的正性肌力藥6/8/202440

受體激動藥， 多巴胺（dopamine）

多巴酚丁胺(dobutamine)

扎莫特羅(xamoterol)

異波帕胺(ibopamine)等；磷酸二酯酶(PDE)Ⅲ抑制藥: 米力農(milrinone)

氨力農(amrinone)

衣諾昔酮(enoximone)等。6/8/202441（一）正性肌力的作用機制

β受體激動藥:興奮

-受體，激活AC，cAMP↑

PDEⅢ抑制藥：抑制PDEⅢ,減少cAMP的降解 cAMP↑。cAMP→開放電壓依賴的Ca2+通道，使Ca2+內流增加，正性肌力； →刺激心肌和平滑肌細胞SR攝鈣，正性 心肌松弛性，擴血管。

6/8/202442（二）臨床療效及其評價 在CHF時，本類藥的作用難以體現。原因如下： 在CHF時，

1–受體下調，擬交感N藥作用有限。在CHF時，PDEIII減少了30-50%，因此PDE抑制劑的作用減弱。

大多數藥物，長期用，不能改善患者的運動能力，反而增加死亡率。 推薦可采用短效的注射用制劑，治療嚴重的終末期CHF。6/8/202443二、cAMP-非依賴的正性肌力藥強心苷：通過增加細胞內游離Ca2+濃度，如洋地黃類維司力農(vesnarinone)：刺激肌膜的鈉通道和/或抑制鉀通道鈣增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫馬唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等。6/8/202444二、cAMP-非依賴的正性肌力藥

（一）作用機制

增加心肌細胞的Ca2+內流，可以通過： 抑制Na+/K+-ATP酶（洋地黃）； 阻斷延遲整流鉀通道來延長動作電位時程（維司力農(vesnarinone)；

增加Ca2+對收縮蛋白的敏感性（鈣增敏：如匹莫苯（pimobendam）、硫馬唑(sulmazole)及噻唑嗪酮(thiadizinone)等）。

6/8/202445（二）臨床應用評價1、維司力農： 激動鈉通道、阻滯鉀通道、使鈣增敏和選擇型PDEⅢ抑制特性的藥物，調節細胞因子的活化。

但既使應用小劑量，該藥仍能增加病人的死亡率。

6/8/2024462.鈣增敏藥： 通過增加肌鈣蛋白C對Ca2+的敏感性，并延長它們與Ca2+的結合時間，而增加心肌收縮力。 不會導致細胞內Ca2+超載。

但目前幾乎所有研究中的這類藥物都具有PDE-抑制劑的作用，因而不提高患者的生存率。

尚未被目前的治療指南認可或接受，但可能是抗CHF藥物研究的潛在靶點。6/8/202447

其他正在開發和評價中的藥一、內皮素拮抗藥（endothelinantagonists）

選擇性的ETA受體拮抗藥和非選擇性的（ETA和ETB受體）拮抗藥，可以改善CHF的動物模型的心功能。 而選擇性ETB拮抗藥則降低CO、增加全身血管的阻力和心臟灌注壓，對CHF不利。6/8/202448二、中性內肽酶抑制劑Neutr