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ForUnderstandingHashimotoThyroiditisYuJianchengTheFirstPeople’sHospitalofYanchengApr,15,2017

百年回眸

再識橋本

—霍普金斯醫院手術病理百年回顧鹽城市第一人民醫院于建成2017-04-15

橋本甲狀腺炎(HT)目前被認為是最常見的自身免疫性疾病,也是最常見的內分泌紊亂。最早在1912年被描述,但直到20世紀50年代初甚少報道。為了紀念這一百年,約翰霍普金斯醫院的病理學家、免疫和分子微生物學家回顧了該院的HT病例的手術病理檔案,時間跨度從1889年5月至2012年10月。124年來,該院進行了約15000例甲狀腺切除術。

在首次HT被描述后的30年,第1例手術于1942年被報道。而后,從1942至2012年,發現了867例HT病例,占所有甲狀腺切除術的6%。其中462例病例,HT是惟一的病理發現。在余下的405個病例中伴有其他甲狀腺疾病,最常見的相關病理為甲狀腺乳頭狀癌,在過去的20年中兩者相關性顯著增加。甲狀腺結節細胞學檢查可疑惡性是甲狀腺切除術最常見指征。HT被描述的一個世紀后,仍然是一個廣泛的、耐人尋味的、多方面的、病因不明的疾病。了解其發病機制與術前診斷的進步,將提高對這種疾病的認識和治療,并在某一天可以預防。HT是一種自身免疫性甲狀腺病,具有特征性的病理表現。主要特點是血細胞的浸潤,以淋巴細胞為主,淋巴濾泡常常表現為顯著的生發中心。其他特征包括:在一些部位,正常甲狀腺細胞轉變成嗜酸性細胞,在其他部位甲狀腺細胞破壞、萎縮及間質纖維化。

這些組織學檢查在患者中有顯著的差異,表現為一個臨床疾病譜,而不是單一的疾病,統稱為HT。這個疾病譜現在包括經典、纖維化、幼稚、無痛、橋本甲亢變異(1)以及產后甲狀腺炎(2)和最近報道的IgG4相關的變異型(3)。

(1)LiVolsiVA1994Thepathologyofautoimmunethyroiddisease:areview.Thyroid4:333-339(2)JanssonR,TottermanTH,SallstromJ,DahlbergPA1984Intrathyroidalandcirculatinglymphocytesubsetsindifferentstagesofautoimmunepostpartumthyroiditis.JClinEndocrinolMetab58:942-946.(3)KakudoK,2011IgG4-relateddiseaseofthethyroidgland.EndocrJ59:273-281

經典型最初由HakaruHashimoto博士在1912年報道(4).他檢查了4例中年婦女的手術標本,均是由于壓迫癥狀接受了甲狀腺切除手術。他在一篇發表于德國的文章中總結了病理結果,其標題中包含了2個拉丁單詞(淋巴細胞性甲狀腺腫)和5張顯微照片.(4)HashimotoH.1912ZurKenntnissderlymphomatosenVeranderungderschilddruse(Strumalymphomatosa).ArchKlinChir97:219-248.

此文章發表后20年一直未被認識,因為僅有少數淋巴細胞性甲狀腺腫病例被報道,對于他們是否真的代表一個獨特的疾病,或是否為Riedel甲狀腺炎的早期階段經常引發相當大的爭議(5).1931年,Graham和McCullagh第一次用術語“橋本”作為一篇文章的標題。他們強烈認為淋巴細胞性甲狀腺腫確實不同于Riedel甲狀腺炎(6)。1939年,英國著名的甲狀腺外科醫生CecilJoll創造了術語“橋本病”,并將其用作他寫的關于這種疾病的綜述標題(7).(5)SawinCT2001HakaruHashimoto(1881~1934)andhisdisease.Endocrinologist11:219-248.(6)GrahamA,McCullaghEP1931Atrophyandfibrosisassociatedwithlymphoidtissueinthethyroid.Strumalymphomatosa(Hashimoto).ArchSurg22:548-567.(7)JollCA1939Thepathology,diagnosis,andtreatmentofHashimotodiseases(strumalymphomatosa).BritJSurg27:351-389.

自此,HT己經由一個罕見病變成最常見的自身免疫病,而且是最常見的內分泌疾病之一。其患病率約為每年每1000人1例(8)。匯總己發表的文章,其患病率為每1000人達8例(9),參加NHANESIII的志愿者中,依據生化證據每1000人中有46例為甲減及甲狀腺自身抗體陽性(10)。

(8)VanderpumpMP,etal.1995Theincidenceofthyroiddisordersinthecommunity:atwenty-yearfollow-upoftheWhickhamSurvey.ClinEndocrinol43:55-68.(9)JacobsonDL,1997EpidemiologyandestimatedpopulationburdenofselectedautoimmunediseasesintheUniteStates.Clin

Immunol

Immunopathol84:223-243.(10)HollowellJG,2002SerumTSH,T4,andthyroidantibodiesintheUniteStatespopulation(1988~1994):NationalHealthandNutritionExaminationSurvey(NHANESIII)JClin

Endocrinol

Metab87:489-499.

自從HT第一次被報道,它的發病機制引起了人們的興趣。感染、癌前病變(11)(12)、情緒(13)、膠質吞噬學說(14)(15)層出不窮,直至1956年,自身免疫成為公認的疾病的重要機制之一(16)(17)。

(11),(12),(13),(14),(15),(16),(17)略

在隨后的五十年中,許多研究都大大地擴展了我們對HT發病機制的理解,并有助于將研究結果轉化到臨床實踐。上世紀80年代以來,我們已經知道甲狀腺過氧化物酶是一種HT患者免疫系統所針對的主要的蛋白質抗原(18),作為這個結果,現在認為這種抗體是建立這個診斷最敏感和特異的生物標志物。

(18)McLachlanSM,RapoportB2007Thyroidperoxidaseasanautoantigen.Thyroid17:939-948.

過氧化物酶抗體的出現早于HT臨床診斷至少7年,它同樣有預測的價值(19).

自1971年,我們己經知道(20)HT類似其他自身免疫性疾病,有遺傳基礎。為確定HT易感基因己經做了巨大的努力,但收效甚微。

(!9)HutflessSM2011Significanceofprediagnosticthyroidantibodiesinwomenwithautommunethyrioddisease.JClinEndocrinolMetab96:1466-1471.(20)VladutiuAO1971Autoimmunemurinethyroiditisrelationtohistocompatibility(H-2)type.Science.17:1137-1139.

一百年的手術病理,能給我們什么啟示?

Hopkins14867例甲狀腺切除術病理分類(1889年5月至2012年10月)診斷例%發育病變(n=627)

甲狀舌骨囊腫5984.0

畸型甲狀腺160.1

先天性甲狀腺腫130.1炎性病變(n=312)

急性甲狀腺炎40.03

亞急性甲狀腺炎180.1

肉牙腫性甲狀腺炎130.1

慢性感染性甲狀腺炎80.1

萎縮,瘢痕形成,纖維化590.4

淀粉樣變性甲狀腺30.02

慢性非特異性淋巴細胞性甲狀腺炎2071.4診斷例%非自身免疫性甲狀腺腫(n=4998)

單純膠質樣甲狀腺腫10276.9(彌漫性非毒性甲狀腫)

腺瘤樣增生(結節性甲狀腺炎)321621.6

嗜酸性細胞腺瘤樣增生640.4

伴淋巴細胞浸潤3432.3

伴橋本甲狀腺炎940.6

甲狀腺囊腫2541.7自身免疫性甲狀腺病(n=1511)

Graves病10246.9

橋本甲狀腺炎(孤立的)4623.1

里德爾甲狀腺炎250.2診斷例%增生(n=472)

濾泡增生4092.8

伴淋巴細胞浸潤380.3C細胞增生250.2良性腫瘤(n=2927)

腺瘤,無其他分類6404.3

膠樣腺瘤9296.3

濾泡樣腺瘤5193.5

伴淋巴細胞浸潤820.6

伴橋本甲狀腺炎270.2

嗜酸性細胞腺瘤3402.3

伴淋巴細胞浸潤150.1

伴橋本甲狀腺炎190.1

囊性腺瘤570.4

胎兒性腺瘤710.5

混合腺瘤1621.1

乳頭狀腺瘤520.3

甲狀旁腺瘤伴橋本140.1

診斷例%惡性腫瘤(n=3591)

癌,無其他分類720.5

乳頭狀癌(n=2972)223315

伴淋巴細胞浸潤5083.4

伴橋本甲狀腺炎2311.6

濾泡性癌(n=162)1451.0

伴淋巴細胞浸潤120.1

伴橋本甲狀腺炎50.03

嗜酸性細胞癌(n=98)840.6

伴淋巴細胞浸潤80.1

伴橋本甲狀腺炎60.04

髓樣癌(n=160)1380.9

伴淋巴細胞浸潤130.1

伴木橋本甲狀腺90.06

間變性大細胞癌(n=59)550.4

伴淋巴細胞浸潤40.03診斷例%

甲狀腺淋巴瘤280.2

甲狀腺肉瘤40.03

遠處轉移至甲狀腺280.2

甲狀腺副神經節瘤20.01

甲狀腺畸胎瘤20.01

朗格漢斯細胞組織細胞增生癥10.01

孤立性纖維腫瘤(梭形細胞瘤)10.01

城堡病10.01

孤立癌10.01

未知的病理診斷1881.3

正常甲狀腺組織2411.6合計14867100

簡單的淋巴細胞浸潤的存在不能被認為代表HT,這些非典型的浸潤通常被病理學家稱作“慢性非特異性甲狀腺炎”,因為缺少生發中心和缺乏嗜酸性細胞變性。1889年5月至2012年10月,Hopkins醫院共進行了14867例甲狀腺切除術。最初幾年,每年甲狀腺切除術的數量約100例,并且徘徊了80年(1914~1994),在近階段(1995~2012),甲狀腺切除術病例增加了3倍!Hopkins醫院手術的867例

橋本甲狀腺炎的分類

(1942年至2012年10月)

例%弧立的HT(462例)

對結節伴可疑細胞學的手術對壓迫癥狀進行的手術應患者要求手術對難治性甲亢手術未知原因的甲狀腺切除術1005212329511.56.01.40.334發現與HT共存(405例)

甲狀腺乳頭狀癌結節性甲狀腺腫濾泡樣腺瘤嗜酸性細胞腺瘤甲狀旁腺腺瘤甲狀腺髓樣癌嗜酸性細胞癌甲狀腺濾泡癌共計注:(孤立）根據甲狀腺切除術的原因分類2319427191496586726.610.83.12.21.61.00.70.6100405例的HT是一些與其他甲狀腺病理相關偶然發現的.最常見的相關條件是甲狀腺乳頭狀癌。在總共867個HT中發現231例(26.6%)),患病率同在Krakow報道非常相似

(25).(25)KonturekAet.2012CoexistenceofpapillarythyroidcancerwithHashimotothyroiditis.LangenbecksArchSurg2012Oct26

橋本甲狀腺炎現在是人類最常見的自身免疫病(26),是甲減最常見的原因(27),(28).通常條件下,它的診斷建立于典型的臨床表現特征,甲狀腺超聲顯示實質回聲減低,血清出現關鍵的自身抗體。其治療是對癥給予人工合成的甲狀腺素糾正甲狀腺功能,并通過降低TSH使甲狀腺體積減小。

(26)CooperGSet2003Theepidemiologyofautoimmunediseases.AutoimmunRev2:119-125.(27)DelemerBet2012AnobservationalstudyoftheinitialmanagementofhypothyroidisminFrance.EuropeanJEndocrinol167:817-823.(28)VanderpumpMP2011Theepidemiologyofthyroiddisease.BrMedBull99:39-51.

在現代的臨床實踐中,很少需要病理來診斷HT,而且很少選擇手術治療(29-31)。但Hopkins醫院百年手術病理記錄的分析豐富了對疾病自然史及醫療實踐的認識。在1889~1942年的53年里,雖然進行了2500例甲狀腺手術,但這個疾病沒有被描述過,是因為信息偏倚?對HT的未知?不是!因為回顧了所有外科病理學報告中提到了甲狀腺淋巴細胞病例的載玻片,病理學家僅僅確定了3例(2500例中有3例,0.12%),和近50年橋本的發病率相比,強烈暗示環境的改變導致HT的出現或發病率增加。(29)GyoryFet.1999SurgicallytreatedHashimoto’sthyroiditis.ActaChirHung38:243-247.(30)ShihML,et.2008ThyroidectomyforHashimoto’sthyroiditis:complicationsandassociatedcancers.Thyroid18:729-734.(31)ThomasCGet.1981Surgicalinterventioninchronic(H