2008年惡性淋巴瘤WHO分類解讀

復旦大學附屬腫瘤醫院朱雄增20世紀70年代惡性淋巴瘤的分類RappaportKielLukes-CollinsBNLIDorfmanWHO六種分類提出者依據不同理論和術語對淋巴瘤分型和命名，產生很大混亂和爭論，難以解釋臨床試驗的結果，也無法進行國際交流

NCI組織6個中心12位病理學家對1100例淋巴瘤進行研究，結果顯示6個分類自身重復性好，但沒有一個分類明顯優于其它分類

1982年，NCI制訂了能提供臨床使用，又能與上述分類之間相互轉換的NHL工作程式（WF）上世紀90年代前淋巴瘤分類存在的問題用單一原則定義所有疾病

—Rappaport：細胞大小，生長方式

—Kiel、Lukes-Collins：正常相應細胞

—WF：預后組（生存情況）依據一個或一小組專家的工作提出分類病理醫師僅依據形態學特點分類，沒有考慮與臨床的相關性1994年，國際淋巴瘤研究小組（ILSG）提出淋巴組織腫瘤的歐美修改分類（REAL）2001年，世界衛生組織（WHO）提出造血淋巴組織腫瘤分類REAL/WHO分類原則定義淋巴瘤的不同類型應能被病理醫師識別，且與臨床相關定義每一獨立疾病依據一組特點（形態學、免疫表型、遺傳學和臨床）目前對大多數淋巴瘤的病因尚不清楚，每一特點的相對重要性不同，即沒有“金標準”盡可能按假定相應正常細胞和分化階段分類，按臨床和形態學相似性歸類2008年惡性淋巴瘤WHO分類美國（SH）和歐洲（EAHP）血液病理學會SH和EAHP推選8位主編

—髓細胞系：J.Vardiman(US),J.Thiele(DE)

—淋巴細胞系：S.Swerdlow,E,Jaffe,N.L.Harris(US),

E.campo(ES),Pileri(IT),H.Stein(DE)

—75位作者：美，加，歐，亞，澳WHO臨床顧問委員會

—髓細胞和急性白血病：Chicago,2007.2.

—淋巴組織：AirlieHouseVA,2007.3.共識會議Lyon,2007.9出版2008.9WHO2008：重要議題髓細胞腫瘤

—新遺傳學資料—新分類淋巴組織腫瘤

—ALL/LBL的遺傳學分類

—小的克隆性淋巴細胞群

—某些疾病共識指南

—新的疾病/亞型/變型/分級交界性（灰區）腫瘤分類前體細胞腫瘤分類新變動母細胞性漿細胞樣樹突細胞腫瘤

—以前稱為“母細胞NK細胞淋巴瘤/白血病”細胞系不明確的急性白血病

—急性未分化白血病（AUL）

—混合性表型急性白血病（MPAL）T-淋巴母細胞性淋巴瘤/白血病（T-ALL）B-淋巴母細胞性白血病/淋巴瘤（B-ALL）

—遺傳學亞型CD4CD56B-ALL/LBL遺傳學分型t(9；22)（q34；q11.2）；BCR/ABLt(v；11q23)；MLL重排t(12；21)（p13；q22）；TEL/AML1(ETV6-RUNX1)高二倍體低二倍體（低二倍體ALL）t(5；14)（q31；q32）；（IL3-IGH）t(1；19)（q23；P13.3）；（E2A-PBX1；TCF3/PBX1）小的克隆群—？早期/前體病變新技術已能在健康人群的血液、骨髓和淋巴結中檢測到小的克隆性淋巴細胞群

—免疫表型（IgL限性，CD5,CD10,BCL2）

—遺傳學（IGH-r，BCL2-r）可能并不表明存在進展為惡性腫瘤的危險性類似于30年前對MGUS的認識這方面內容在骨髓瘤，CLL和FL中有討論共識指南（一）CLL—在缺乏組織累及時，周圍血具有CLL表型的單克隆淋巴細胞必須≥5ｘ109/L—其它：單克隆B淋巴細胞增多癥（MBL）Waldenstrom

巨球蛋白血癥—LPL患者的骨髓中存在任何形式的異常蛋白共識指南（二）漿細胞骨髓瘤

—癥狀性還是無癥狀性，終末器官損傷（CRAB）

—國際分期系統（白蛋白，β2微球蛋白）

—TC分組（易位-cyclinD基因）

—細胞遺傳學分組（預后良好、預后不良）皮膚淋巴瘤：EORTC分類漿細胞骨髓瘤癥狀性漿細胞骨髓瘤

—血清或尿中M蛋白

—骨髓克隆性漿細胞或漿細胞瘤

—相關器官或組織損害（高血鈣、腎功能不全、貧血、骨病變）無癥狀（悶燃型）骨髓瘤

—血清M蛋白＞30g/L和/或

—骨髓中克隆性漿細胞≥10％

—無相關器官或組織損害或無骨髓瘤相關癥狀骨髓瘤國際分期系統標準

Ⅰ：血清？微球蛋白＜3.5mg/L血清白蛋白＞3.5g/LⅡ：介于Ⅰ和Ⅲ之間

Ⅲ：血清？微球蛋白＞5.5mg/L中位生存期

62個月

44個月

29個月骨髓瘤中易位和cyclinD1基因預后良好組：6p21、11q13、D1、非高倍體（？）預后不良組：D1+D2（？）、4p16、16q23、

t20q11預后未確定組：D2骨髓瘤中細胞遺傳學預后分組預后不良

—間期分析：-13或非整倍體—FISH：t（4；14）、t（14；16）或t（14；20）—FISH：-17p13—低二倍體預后良好

—無上述不良預后的異常改變—高二倍體—FISH：t（1；14）或t（6；14）濾泡性淋巴瘤（FL）分級彌漫性區域亞型/變型

—胃腸道FL

—兒童FL

—濾泡間腫瘤（原位FL）原發性皮膚濾泡中心淋巴瘤FL分級（CAC意見）腫瘤學家希望分級簡化或廢除分級考慮FL1-3A不再分級，作為一個獨立疾病考慮FL3B為DLBCL“濾泡性”變型

FollicularLymphoma:

Clinicalimpactofgrading

Grades1&2:equalsurvival,notaffectedbyadriamycinGrade3:improvedOSandFFSwithadriamycinGrade3Aand3B:nodifference(notshown)FL分級（病理醫師的意見）沒有足夠資料確保：

—將FL3B與其它FL分開或與DLBCL歸在一起

—廢除分級FL1和FL2之間沒有差別

—將FL1和2稱為FL1FL3A變為FL2FL3B變為FL3

—但這將與對按2001年WHO分級存活而且還需治療的病人產生混淆FL分級（最后決定——作微小改動）依據中心母細胞數/比例估計

—FL1-2＝CB少（“低級別”）

—FL3＝CB多（＞15/hpf）FL3A—仍存在CCFL3B—CB成片彌漫性區域

—符合FL3標準，仍需與DLBCL分開

—不再用“FL3伴彌漫性區域”FL分級FLwithDLBCL?Diffusearea=Nofollicles

–(CD23/CD21+)?IfdiffuseareameetscriteriaforFL3A/B,aseparatediagnosisofDLBCLismade.

–DiffuselargeB-celllymphoma(25%)–Follicularlymphoma,Grade3A(75%)胃腸道FL?Smallintestine

–Duodenum:85%?Morphology,

immunophenotype,genetics

similartonodalFL

–Bcl2+CD10+Bcl6+,oftenIgA+?Clinicallyindolent,localized

–Asymptomatic(incidental);

abdominalpain

–Mostlocalized(StageI/II)

–Curablewithresection,oftenno

treatment

–Systemicrecurrenceunusual??Arisefromfollicular

componentofMALT兒童FL?Localizedcervicalorother

peripherallymphnode;

adolescentoryoungadult;malepredominance?Largefollicles,resemblingPTGC,folliclelysis;effacementofnodalarchitecture?Clonalitydemonstratedby

immunophenotype,moleculargeneticanalysis?FL:–CD10+Bcl6+CD43+Bcl2-?MZL:–CD10-Bcl6-(residualGCpresent)Bcl2+/-cIg+/-?DDX–ReactiveLN–FLvsMZL?Oftencuredwthminimaltherapy;nodissemination?Arethesereallymalignant?“原位”FL?Architecturallynormal－appearing

lymphnodeor

otherlymphoid

tissue

–Oneormorefollicleswith

Bcl2+clonalBcells

–Usuallyanincidentalfinding

onBcl2staining.?Clinical

–MinoritywithovertFL

elsewhere(earlier,

concurrent,later)

–MostnoFL?Nodalequivalentofsmall

clonesofBCL2Rcellsin

bloodofnormalsubjects

–2nd“hit”requiredforFL?EvaluateforFL;don’t

treat!PCFCL?Morphology–Oftendiffuseorfollicularanddiffuse–CBandlargeCC(maybecalledDLBCL)?CBnumerous,butnotsheets?Immunophenotype–CD20+,Bcl6+CD10-/+Bcl2-/+?Genetics–BCL2usuallygermline?Clinical–Headandneck,trunk;–Indolent,localized;nonodalspread–Prognosisindependentofgrade成熟B細胞腫瘤分類新變動DLBCL—新類別

—結外原發部位

—病毒相關（EBV、HHV8）交界性腫瘤

—BL和DLBCL

—PMBL和NSCHL彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）DLBCL,NOS

—GCB/ABC，形態學變型

—富于T細胞/組織細胞LBCL

—原發性CNS

DLBCL

—原發性皮膚DLBCL（“腿型”）—老年人EBV+DLBCLDLBCL,伴有慢性炎癥淋巴瘤樣肉芽腫病原發性縱隔（胸腺）LBCL血管內LBCLALK+DLBCL漿母細胞性淋巴瘤原發性滲出性淋巴瘤LBCL,起自HHV8相關多中心性Castleman病DLBCL的預后亞群DNA微陣列分析能用于化療后預測生存率RosenwaldAetal.NEnglJMed.2002;346:1937-1947.Activated

B-cell–likeType3Germinal-center

B-cell–likeOverallsurvival(years)Probability02468101.00.50.0HighLevelofgene

expressionLowGerminal-center

B-cell–likeType3Activated

B-cell–likeGenes-+-GerminalCenterCD10+orBCL6+andMUM1-Non-GerminalCenterCD10-andMUM1+orCD10-andBCL6-IHC確定DLBCL細胞起源CD10BCL6MUM1++or-+or--+or-+--+or-5YearOS(Pre-R)GCBABC76%34%B細胞淋巴瘤，不能分類，具有DLBCL和

BL之間中間性特點許多病例，尤其在成人，不能明確歸入BL或DLBCL這些病例生物學和臨床上不同于BL和DLBCL，不宜歸入其中一類這不是一個獨立病種，需進一步明確

BL/DLBCL?LymphomaswithmorphologicalandgeneticfeaturesofbothDLBCLandBL,butthatforbiologicalandclinicalreasonsshouldnotbeincludedinthesecategories?Morphology:–IntermediatebetweenBLandDLBCL(medium-sizedcells,largecells)?Immunophenotype:–C/wBL(CD10+Bcl6+Ki67high)butmaybeBcl2+?Genetics:–MYC,BCL2,both(doublehit),complexkaryotypes?Clinical:–Mayoccurinptsw/hxFL–Aggressive,shortsurvival(especiallydoublehitcases)PMBL/NSCHLSavageetal,Rosenwaldetal,2003PMBLandCHLcelllinessharegeneexpressionprofile?NSCHLandPMBLare2commonyoungadultmediastinallymphomas?Shareimmunophenotypicandgeneticfeatures–Ig-,lossofB-cellreceptorsignaling–ActivationofcytokineJAK-STATpathway–TNFfamilymembersexpressed?CD30,TRAF1–ConstitutiveNF-kappaBactivation?cRELnuclearlocalization–Aberrantactivationoftyrosinekinases

andactivationofthePI3K/ATKpathway?Borderlinecasesareincreasinglyrecognized“Grey-zonelymphoma”PMBL/NSCHL?Definition

–ABlineagelymphomawithoverlappingclinical,morphologicaland/or

immunophenotypicfeaturesbetweenclassicalHodgkinlymphoma(CHL)anddiffuselargeB-celllymphoma(DLBCL),especiallyprimarymediastinallargeB-celllymphoma(PMBL).?Morphology:–Largecells,lacunar,R-Slike,insheets;variablesclerosis,fibrousbands,inflammatorybackgroud–CD45+CD30+Pax5+CD20+/-CD79a+/-

CD15+/-CD10-Bcl6/+?Clinical:–Youngmen(20-40),mediastinal–Aggressive,oftenfatal

–

?TreatasCHLorDLBCL成熟T細胞腫瘤新變動EBV相關T細胞克隆性淋巴組織增生（兒童，亞洲）

—兒童系統性EBV＋T細胞淋巴組織增生性疾病（伴有慢性活動性EBV感染）

—痘瘡樣-水痘病樣淋巴瘤皮膚T細胞淋巴瘤的新類型（EORTC）

—原發性皮膚侵襲性親表皮性CD8＋細胞毒性T細胞淋巴瘤

—原發性皮膚rδT細胞淋巴瘤

—原發性皮膚小/中CD4+T細胞淋巴瘤ALCL,ALK+和ALCK，ALK-

—ALK＋＝一種明確的臨床病理獨立病種

—ALK－＝組織學與ALK＋相同；臨床上可能不同于PTCL－NOSEBERCD3CD8CD3AnaplasticLarge-Cell

Lymphoma,ALK+?Morphology:sinusoidal,largecells,eccentric,kidney-shapednuclei,abundantcytoplasmwith

eosinophilic

paranuclearregion–Smallcell,histiocyte-richvariants?Immunophenotype:–T-cellAg+/-CD30+ALK+–EMA+CD25+CGP+?Genetics:–t(2;5)andvariants?Clinical:childrenandyoungadults,M>>F,nodalor

extranodal;aggressivebutcurableAnaplasticLarge-

cellLymphoma,ALK-?Morphology:–Largecellsw