藥師在服用他克莫司病人中的藥學服務內容

他克莫司概述?他克莫司在腎內科疾病中的應用?服用他克莫司患者的藥學服務2第2頁,共45頁，2024年2月25日，星期天他克莫司概述?他克莫司

Tacrolimus，FK506?二十三元大環內酯類免疫抑制劑?1981年首次從土壤筑波鏈霉菌的代謝產物中提取獲得?鈣調磷酸酶抑制劑分子式：C44H69NO12?H2O分子量：822.033第3頁,共45頁，2024年2月25日，星期天他克莫司概述?他克莫司作用機制??他克莫司與細胞內蛋白FKBP12結合成FKBP-12他克莫司復合物，后者可特異性和競爭性的與鈣調神經磷酸酶結合并抑制之，導致T細胞內鈣依賴性信號傳導通路受抑，從而阻止一系列淋巴因子的基因轉錄鈣調磷酸酶抑制劑4第4頁,共45頁，2024年2月25日，星期天他克莫司概述?藥動學-吸收–口服吸收不完全，個體差異大，空腸、十二指腸是主要吸收部位–空腹時吸收速率和程度最大，飲食可降低其吸收速率和程度，尤其是高脂飲食–膽汁不影響吸收–生物利用度：?兒童7-55%?成人7-32%?平均口服生物利用度20-25%5第5頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?藥動學-分布和消除–靜脈注射后呈雙相分布–體循環中，與紅細胞高度結合，全血/血漿=20:1–血漿中，血漿蛋白結合率高（>98.8%），主要與血清白蛋白和α1酸性糖蛋白結合?低血細胞比容和低蛋白水平導致游離藥物增加，使藥物清除率升高–體內分布廣泛，兒童Vd：0.5-4.7L/kg，成人Vd：0.55-2.47L/kg6第6頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?藥動學-分布和消除–半衰期長，個體差異大，?健康者全血平均半衰期23-46h?成人及兒童肝移植患者：11.7和12.4h?成人腎移植患者：15.6h–達峰時：0.5-6h7第7頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?藥動學-代謝––––幾乎完全代謝主要在肝臟，部分在腸壁主要代謝酶CYP3A48種可能的代謝產物（主要代謝物31-脫甲基他克莫司

，體外顯示與原藥有相似的免疫抑制活性）?藥動學-排泄

–主要經膽汁消除

–絕大部分經糞便，2%經尿液

–小于1%以原形排泄

8第8頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?特殊人群–肝損傷：減量–腎損傷：不需減量，由于潛在的腎毒性，需密切監測腎功能–孕婦：能透過胎盤（C）–哺乳：可以進入乳汁，不推薦哺乳–兒童：用量為成人的1.5-2倍9第9頁,共45頁，2024年2月25日，星期天內容?他克莫司概述

他克莫司在腎內科疾病中的應用?服用他克莫司患者的藥學服務10第10頁,共45頁，2024年2月25日，星期天他克莫司適應癥?預防肝臟或腎臟移植術后的移植物排斥反應?治療肝臟或腎臟移植術后應用其他免疫抑制藥物無法控制的移植物排斥反應11第11頁,共45頁，2024年2月25日，星期天他克莫司在腎內科的應用?KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–推薦環孢霉素和他克莫司等鈣調磷酸酶抑制劑

(CNI)作為激素替代藥物治療兒童頻繁復發型（

frequnentrelapse,FR）和激素依賴(steroid dependence,SD)的激素敏感型腎病綜合征（

IC）?當病人不能接受環孢霉素影響容貌的不良反應時，可使用他克莫司替代環孢霉素，建議起始用量：0.1mg/kg/d，分兩次服用（2D）12第12頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–推薦鈣調磷酸酶抑制劑（CNI）作為兒童激素抵抗型腎病綜合征的起始治療（1B）?建議CNI劑治療至少持續6個月，如果沒有獲得部分或完全緩解則可停藥（2C）?如果治療6個月至少獲得了部分緩解，建議CNI至少需持續12個月（2C）?建議CNI與小劑量糖皮質激素聯合應用（2D）13第13頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–對于成人FR/SD微小病變型腎病，應用環磷酰胺后仍復發和希望保留生育能力的患者，建議使用CNI（FK5060.05-0.1mg/kg/d,分兩次）治療1-2年（2C）–使用糖皮質激素（GC）有相對禁忌癥或不能耐 受大劑量GC的FSGS患者，建議首選CNI（2D

）14第14頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–推薦對符合初始治療標準但不愿接受GC/烷化 劑周期治療方案或存在禁忌的病人使用CNI至 少6個月作為特發性膜性腎病初始治療的替代 方案（1C）?建議經6個月治療后仍未達到部分或完全緩解者，停止使用CNIs（2C）?如果達到完全或部分緩解且沒有限制繼續治療的

CNI相關腎毒性發生，則建議在4-8周內將CNI劑量減至初始劑量的50%，全療程至少12個月（2C）15第15頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?KDIGO（kidneydisease:improvingglobaloutcoming）–對II型狼瘡腎炎（系膜增殖性）伴尿蛋白>3g/d

的患者應使用GC或CNI治療，方案同MCD（

2D）–建議單純V型狼瘡（膜性腎病）并且表現為腎 病水平蛋白尿的患者聯合應用CNI和激素治療 （2C）16第16頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?文獻報道，他克莫司可用于–系膜增生性腎小球腎炎–難治性IgA腎病17第17頁,共45頁，2024年2月25日，星期天內容?他克莫司概述?他克莫司在腎內科疾病中的應用

服用他克莫司患者的藥學服務18第18頁,共45頁，2024年2月25日，星期天服用他克莫司患者的藥學服務

藥學監護?用藥教育19第19頁,共45頁，2024年2月25日，星期天他克莫司的藥學監護點????治療效果藥物相互作用血藥濃度監測藥物不良反應20第20頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

治療效果?癥狀、體征––––水腫尿量胃腸道不適。。。?檢驗––––尿蛋白定量血白蛋白水平血脂水平其他21第21頁,共45頁，2024年2月25日，星期天藥物相互作用?他克莫司–CYP3A4底物?CYP3A4誘導劑可降低他克莫司的濃度?CYP3A4抑制劑可升高他克莫司的濃度–P-gp底物?P-gp抑制劑可升高他克莫司的濃度–CYP3A4抑制劑（弱）?抑制同時應用的經CYP3A4代謝的其他藥物–P-gp抑制劑?抑制同時應用的經P-gp轉運的其他藥物?聯用增加不良反應22第22頁,共45頁，2024年2月25日，星期天藥物相互作用風險分級23第23頁,共45頁，2024年2月25日，星期天其他藥物對他克莫司的影響?CYP3A4強誘導劑（C）–利福平、利福布汀?CYP3A4中度抑制劑（C）?CYP3A4強抑劑制（D）–酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素等24第24頁,共45頁，2024年2月25日，星期天其他藥物對他克莫司的影響?降低他克莫司血藥濃度–利福霉素及其衍生物（D）、圣約翰草（D）–貫葉連翹、苯妥英、卡馬西平、異煙肼–維持劑量的激素?升高他克莫司血藥濃度–克霉唑（C）、氟康唑（D）、伊曲康唑（D）、酮康唑（D）、泊沙康唑 和伏立康唑（開始用藥時他克莫司劑量降至初始量的1/3）（D）、大環 內酯類抗生素（除螺旋霉素）、（C）克唑替尼（X）–質子泵抑制劑（雷貝拉唑、泮妥拉唑、H2受體拮抗劑如雷尼替丁、法莫替丁相互作用較少）（D）–甲硝唑（C）、蛋白酶抑制劑（D）–葡萄柚汁（X）–蘭索拉唑、溴隱亭、可的松、咪噠唑侖、他莫昔芬25第25頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

其他藥物對他克莫司的影響?P-gp抑制劑

–增加血藥濃度，大劑量時可增強其組織分布（C）

–考尼伐坦（X）、達比加群酯（D）?P-gp誘導劑

–降低血藥濃度，大劑量時可限制其組織分布（C）?P-gp底物

–增加P-gp抑制劑的血藥濃度

–秋水仙堿血濃度升高（肝腎功減退患者禁用，肝腎功能正常者需減量應 用）（D）

–利伐沙班（C）、拓普替康（X）

26第26頁,共45頁，2024年2月25日，星期天其他藥物對他克莫司的影響?抗抑郁藥（5-羥色胺再攝取抑制劑）降低其代謝（除曲唑酮）（D）?CCB(二氫吡啶類)增加血藥濃度（除氯維地平）（C）?CCB(非二氫吡啶類)降低藥物代謝（C）?卡泊芬凈：降低血藥濃度(C)27第27頁,共45頁，2024年2月25日，星期天他克莫司對其他藥物的影響?增加苯妥因的血藥濃度，苯妥因可降低他克莫司的血藥濃度（C）?降低激素類避孕藥的清除率?降低苯巴比妥和安替比林的清除率28第28頁,共45頁，2024年2月25日，星期天影響療效或增加副作用?曲妥珠單抗可增強藥物致中性粒細胞缺乏癥的反應（C）?增強來氟米特（D）的副作用或毒性尤其是全血細胞減少癥、粒細胞缺乏和血小板減少癥–不使用來氟米特的負荷量，至少每月監測一次骨髓抑制?對延長QTc的藥物可增強其QTc延長效應–阿夫唑嗪（C）、青蒿素甲醚（X）、氯喹(C)、環丙沙星（C）、決奈達 隆（X）、奎硫平（X）、奎尼丁（X）、甲硫達嗪（X）、托瑞米芬（X

）?避免聯用–環孢素（X）西羅莫司（X）29第29頁,共45頁，2024年2月25日，星期天

影響療效或增加副作用?腎毒性或神經毒性增加

–氨基糖苷類、萬古霉素、復方新諾明、非甾體抗炎藥、更昔洛韋、阿昔 洛韋

–兩性霉素B和布洛芬?加重高鉀血癥

–氨苯喋啶、螺內酯?對蛋白結合的影響

–非甾體抗炎藥、口服抗凝血藥、口服降糖藥?與疫苗聯合應用

–滅活疫苗（C）、活疫苗（X）

–消除卡介苗的治療效應（X）30第30頁,共45頁，2024年2月25日，星期天?藥物相互作用舉例–利用五酯膠囊升高他克莫司血藥濃度?CYP3A4抑制劑?P-gp抑制劑–服用柚子后致他克莫司濃度升高31第31頁,共45頁，2024年2月25日，星期天他克莫司不良反應觀察?舉例–血糖升高–神經毒性–腹瀉32第32頁,共45頁，2024年2月25日，星期天服用他克莫司患者的藥學服務?藥學監護

用藥教育33第33頁,共45頁，2024年2月25日，星期天用藥教育內容??????????應用該藥前需了解哪些主要警示內容何時應用該藥是不安全的該藥的用途是什么該藥如何發揮作用該藥如何服用如果漏服怎么辦用藥時應注意什么該藥有哪些副作用用藥期間需要注意什么什么時候需要就診34第34頁,共45頁，2024年2月25日，星期天用藥教育?應用該藥前需了解哪些主要警示內容–長期應用可增加腫瘤和不安全的感染風險–可以發生不安全的副作用–不能與正在服用的某些藥物同時服用?告知醫生正在服用的其他藥物35第35頁,共45頁，2024年2月25日，星期天用藥教育?何時應用該藥是不安全的–對他克莫司或該藥的其他成分過敏時–告知醫生過敏癥狀，包括皮疹、蕁麻疹、瘙癢、呼吸急促、哮喘、咳嗽、腫脹（面部、嘴唇、舌、喉）及任何其他癥狀–哺乳36第36頁,共45頁，2024年2月25日，星期天用藥教育?該藥的用途是什么–用于治療免疫系統疾病?該藥如何發揮作用–降低免疫系統疾病對機體造成的有害反應37第37頁,共45頁，2024年2月25日，星期天該藥如何服用?口服–空腹服用：飯前1小時或飯后2小時–整片吞服，不要咀嚼、掰開或壓碎38第38頁,共45頁，2024年2月25日，星期天如果漏服怎么辦?一旦記起來立刻服藥?如果記起時已接近下次服藥時間，按正常時間服藥?不要服用2倍劑量或額外的劑量?不要隨意更換劑量或停藥，遵醫囑39第39頁,共45頁，2024年2月25日，星期天用藥時應注意什么?用藥后患腫瘤風險增加?如果出現血壓升高、肝腎異常及時與醫生聯系?告知醫生正在服用的所有藥物（包括處方藥、保健品、維生素類、OTC），與某些藥物合用會引起某些不良后果?開始加用任何一種藥物前要告知醫生?服用該藥2小時內不要服用抗酸藥、消膽胺或降脂樹脂II號（考來替泊）?避免服用柚子和柚子汁?避免飲用啤酒、葡萄酒或含有該成分的飲料?接種任何疫苗前告知醫生，因該藥可增加感染的風險或使疫苗無效?告知牙醫、外科醫生和其他醫生正在服用該藥?服藥期間更易曬傷，避免強光直射，采用適當的遮避光措施?