第六章藥品定量構效關系應用藥物化學專家講座第1頁【教學目標與要求】經過本章教學，使學生基本掌握Hansch方法和其它定量構效關系研究方法。【重點難點】藥品定量構效關系Hansch方法。應用藥物化學專家講座第2頁藥品產生生物活性由化學結構和理化性質決定藥品化學結構和生物活性關系考查藥品作用機理、作用方式定性用數學模式來描述藥品生物活性與結構之間定量關系，即定量構效關系應用藥物化學專家講座第3頁定量構效關系(QSAR)是研究一組化合物活性或毒性與其結構、物化或拓撲特征關系，用數理統計方法揭示一組化合物活性與上述結構特征改變規律，并以某種數學模型概括和表示構效關系量變規律。應用藥物化學專家講座第4頁構效關系研究簡史：1869年，由Crum-Brown和fraser提出化合物生物活性φ與其化學結構C間有某種函數關系φ＝f(C)但未取得任何成效。應用藥物化學專家講座第5頁以后上述學說被Richt試驗證實，他發覺化合物麻醉作用與其水溶解度成反比。Meyer和Overton證實化合物麻醉作用與其脂水分配系數成正比。應用藥物化學專家講座第6頁1939年Ferguson用數學式表示了化學結構與生物活性關系：logI/Ci=mlogAi+kCi是系列中第i個化合物產生一定生物效應濃度;Ai是第i個化合物溶解度、分配系數或蒸氣壓等物理參數；k和m

是特定生物系統常數。并未得到實際發展應用。應用藥物化學專家講座第7頁60年代，Hansch和藤田提出了疏水性參數（π），并在此基礎上于1964年提出了藥品定量構效關系線性自由能相關式，即Hansch方程。lg1/C=k1π+ρσ＋κ2應用藥物化學專家講座第8頁1976年Kier和Hall提出了分子連接性法lg1/C=a+b1x+c1xv+d2x+.....60年代后期，模式識別法應用于構效關系研究，借助計算機采取各種參數將不一樣生物活性化合物加以分類。應用藥物化學專家講座第9頁當前，定量構效關系研究在預測化合物生物活性、結構與選擇性作用、藥品動力學、幫助了解藥品作用機制及推測受體圖象等方面取得一定成績。但距離正確預計化合物生物活性、藥品動力學和毒性作用方面環有較大差距。應用藥物化學專家講座第10頁定量構效關系是一個研究方法，是將分子化學結構與其生物效應間關系定量地解釋科學或技術，它融合了物理化學、物理有機化學、量子化學、生物化學、藥理學、統計學和計算機學等各種學科知識和方法。應用藥物化學專家講座第11頁第一節線性自由能相關分析法一、Hansch-藤田方程導出是從熱力學原理出發，考查藥品作用條件和情況，認為復雜結構藥品分子為展現生物活性，同作用部位一些細胞成份發生相互作用。應用藥物化學專家講座第12頁機體從給藥開始到生物效應總過程包含有轉運和藥品－受體相互作用，是由許多個單位速率過程和平衡過程所組成。應用藥物化學專家講座第13頁在瞬間時間產生生物效應（速率）為d效應/dt=BKkCC是摩爾濃度或給藥部位初始劑量；K是相繼發生一系列平衡總平衡常數k是全過程中限速步驟速率常數B是百分比因子。應用藥物化學專家講座第14頁若其過程是基于穩態學說組成，則效應＝BkC若生物評價是用離體組織或器官，藥品直接加到組織或器官所處介質中，轉運過程比較快效應＝BKC應用藥物化學專家講座第15頁生物活性強度經常是用在一定時間內到達一樣效應時濃度或劑量表示，如半數有效濃度EC50半數抑制濃度IC50半數致死量LD50最低抑制濃度MIC應用藥物化學專家講座第16頁在測定整個系列化合物活性時，B為常數，上式可變為：log1/C=logk+常數Clog1/C=logK+常數CC為等效濃度或等效劑量；1/C或log1/C是藥品生物活性量度應用藥物化學專家講座第17頁系統平衡常數和過程速率常數分別與自由能改變或活化自由能改變成百分比logK=－G/2.303RTlogk=－G++/2.303RT+logRTNh應用藥物化學專家講座第18頁生物活性值log1/C值是自由能相關生物學參數。藥品分配系數、電性參數及立體參數改變，直接影響藥品轉運和與受體作用改變。應用藥物化學專家講座第19頁Hansch所以提出線性自由能相關方法方程：log(1/C)=a(logP)2+blogP+ρσ+δEs+C對于系列化合物，若只改變基本結構上取代基，方程變為：log(1/C)=aπ

2+bπ+ρσ+δEs+ClogP為分配系數；π為取代基疏水常數；ρ是Hansch方程取代基電性常數；Es

是Taft基團立體常數C為常數應用藥物化學專家講座第20頁二、Hansch－藤田分析法操作步驟

Hansch－藤田分析法進行定量構效關系操作步驟為：

1、從先導化合物出發，依據藥品化學原理和一定規則，設計選擇首批化合物并加以合成；2、用離體或活體生物系統，定量地測定和評價合成諸化合物活性；應用藥物化學專家講座第21頁3、測定或計算化合物物理化學參數或取代基常數；4、計算機驅動多重回歸分析程序，用逐步展開或逐步回歸方法，求出某個或幾個物理化學參數與生物活性呈顯著相關hansch方程；應用藥物化學專家講座第22頁5、用得出方程解釋作用方式或作用機理，預測化合物活性，并指導設計下一輪合成化合物重復上述步驟，可得到愈加完善和顯著構效方程?；衔?活性1(logP,σes)1化合物2活性2(logP,σes)2化合物3活性3(logP,σes)3化合物n活性n(logP,σes)n

計算機多重回歸分析構效方程反饋與指導化合物(n+1)應用藥物化學專家講座第23頁三、首批化合物選定首批化合物是含有普遍意義模型，稱為訓練集。訓練集選擇對于化合物特征提取是非常關鍵，應注意以下幾點：應用藥物化學專家講座第24頁結構特異性作用化合物，應有相同或相同基本結構，以保障諸化合物與同一受體作用，亦即有相同作用機理?；衔镂锢砘瘜W性質或取代基性質要有足夠大差異，以使訓練集特征能有較廣改變范圍，在預測化合物活性時，有充分余地進行內插和外延。應用藥物化學專家講座第25頁化合物物化參數或基團常數之間要呈正交性。生物活性強度變量要足夠大。首批化合物數量n與變量m應有適當百分比，n≥m。應用藥物化學專家講座第26頁Hansch方程導出是建立在一些前提基礎上，即全部化合物與受體結合時限速反應相同。Hansch方程并未考慮化合物體內代謝差異。含有一定近似值。應用藥物化學專家講座第27頁第二節物化參數表示法一、電性參數1、Hammettσ常數σ常數慣用于有機化學中表示化合物推拉電子作用。Hammett用兩個參數σ和ρ描述化學結構與反應速率常數或平衡常數相關關系。應用藥物化學專家講座第28頁σ是基團對苯環上取代基吸引或排斥電子能力量度，表示取代基經過誘導效應和共軛效應對苯環上間位或對位電性影響。ρ是所考查反應特征值，表示該類反應堆取代基電性改變敏感程度。應用藥物化學專家講座第29頁log=ρσlog=ρσk和k0分別代表有取代化合物和母體飽和穩定反應速率常數；K和K0代表有取代和母體化合物反應平衡

常數。kk0KK0應用藥物化學專家講座第30頁σ值是由測定苯甲酸和取代苯甲酸在25℃丙酮水溶液中離解常數KH和KX按以下方程求出：σ＝log此時ρ值為1，一些有機物反應常數ρ可查表。KXKH應用藥物化學專家講座第31頁2、通路共軛當取代基直接和反應中心共軛時，取代基和反應中心產生了通路共軛。3、脂肪族取代基電位常數4、SwainT和RT為誘導電性效應或稱場效應R為共振電性效應應用藥物化學專家講座第32頁5、偶極矩6、離解常數7、核磁共振化學位移8、紅外吸收光譜吸收譜線頻率9、氧化－還原半波電位10、紫外光譜摩爾折射應用藥物化學專家講座第33頁二、疏水參數log1/ClogPlogPopt生物活性與分配系數拋物線關系分配系數最適分配系數應用藥物化學專家講座第34頁1、取代基疏水常數2、片斷疏水常數3、薄層色譜比移值4、高效液相色譜保留時間應用藥物化學專家講座第35頁三、立體參數1、Taft立體參數ES2、摩爾折射（MR）3、范德華半徑4、STERIMOL參數5、差異性描述符6、分子連接性應用藥物化學專家講座第36頁四、指示變量指示變量稱為亞變量。慣用于線性自由能相關分析中用于描述一些不能用連續變量說明某種結構特征。指示變量普通為0或1應用藥物化學專家講座第37頁第三節統計學處理回歸分析可信度為95％回歸分析參數有：樣本數n相關系數r標準偏差s顯著性檢驗值F值應用藥物化學專家講座第38頁r=(1)(y觀察－y計算)2(y觀察－y平均)2s=(y觀察－y計算)2n－k－1應用藥物化學專家講座第39頁r2為可解釋方差1－r2為未被解釋方差k為變量數Fk,n-k-1=r2(n－k－1)(1－r2)k應用藥物化學專家講座第40頁第四節應用舉例應用藥物化學專家講座第41頁1、預測同源物生物活性5－取代芐基-2,4-二氨基嘧啶對二氫葉酸還原酶含有不一樣抑制作用。對大腸桿菌二氫葉酸還原酶抑制作用為：lg1/Kiapp=1.38(±0.30)MR`3,5+0.82(±0.35)MR`4+5.77(±0.25)n=23r=0.918s=0.23Kiapp為該化合物產生50％抑制作用時摩爾濃度MR`表示含有限定值取代基折射率。應用藥物化學專家講座第42頁2、定量藥品設計依據定量構效關系研究能夠指導化合物深入設計，造成新藥發覺。3、幫助了解藥品受體圖象應用藥物化學專家講座第43頁

磺胺化合物抗菌作用其抗菌作用與離解常數關系：lg(1/C)=2.103(0.29)pKa－0.155(0.02)pKa2－1.351(0.96)n=39,r=0.939,s=0.321lg(1/C)=1.044(0.15)pKa－1.640(0.18)log(β.10pKa＋1)＋0。275(0.65)n=39,r=0.956,s=0.275，

logβ＝－5.96,pKa=6.22H2NSO2NHR應用藥物化學專家講座第44頁log1/CpKa生物活性與pKa作圖應用藥物化學專家講座第45頁方程解釋：磺胺與氨基苯甲酸競爭性地與葉酸合成酶結合離解型磺胺比中性磺胺活性更高N`－取代基拉電子性增加時，活性降低應用藥物化學專家講座第46頁自習：應用舉例亞硝酸脲抗白血病作用磷酸酯抑制膽堿酯酶作用芳香三嗪化合物抗癌作用應用藥物化學專家講座第47頁§5－5模式識別一、普通概念應用藥物化學專家講座第48頁模式識別是用人工智能技術進行多變量數據分析方法，它基本功效是對若干個對象或事件進行合理分類或判斷，在化學和藥品化學研究中有非常主要作用。比如，有機化合物紅外吸收光譜在1680cm-1

有強吸收峰，表示有羰基存在。應用藥物化學專家講座第49頁X2X1判別界X化合物在二維模式空間分布應用藥物化學專家講座第50頁模式識別分成有監督學習系統(或稱有監督分類)和無監督學習系統(或稱無監督分類)有監督分類法是依據已知分類化合物樣本，在模式空間中進行所謂訓練或學習，以取得分類標準，然后按照這個標準預測未知化合物在該模式空間位置，即分類。應用藥物化學專家講座第51頁無監督分類法無需預