CarpidopaBenserazide（芐絲肼）（Dopa-decarboxylase）（selegiline）DopamineDopamineagonist:pergolide（培高利特）

bromocriptine(溴隱亭）

Anticholinergics:trihexyphenidyl(苯海索）

NATyrosinedecarboxylase中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第1頁中樞神經系統退行性疾病

中樞神經系統退行性疾病是指一組由慢性進行性中樞神經組織退行性變性而產生疾病總稱。病理上可見腦和(或)脊髓發生神經元退行變性、丟失。主要疾病包含帕金森病（Parkinson’sdisease,PD）、阿爾茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）、亨廷頓病(Huntingtondisease，HD)、肌萎縮側索硬化癥（amyotrophiclateralsclerosis，ALS）等。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第2頁第一節抗帕金森病藥

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）又稱震顫麻痹，是錐體外系功效紊亂引發一個慢性中樞神經系統神經退行性疾病，由英國人JamesParkinson首次描述。該病經典臨床癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運動遲緩解姿勢反射受損，嚴重患者伴有記憶障礙和癡呆癥狀，如不進行及時有效治療，病情呈慢性進行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活動，嚴重影響生活質量。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第3頁第一節抗帕金森病藥PD在歐美國家發病率高達50人/1萬人，在我國患病率近年呈逐年增加趨勢。到當前為止，人們對PD病因仍缺乏深入了解，因而限制了人們去探索有效治療伎倆或研制理想治療藥品。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第4頁帕金森病病因學說

多巴胺缺失學說

PD是因為紋狀體內多巴胺(dopamine,DA)降低所致，而紋狀體內DA降低主要是因為黑質受損變性所致。該學說得到以下事實強有力支持：

(1)左旋多巴或DA受體激動劑可顯著緩解震顫麻痹癥狀；

(2)破壞黑質紋狀體DA神經元神經毒素MPTP（1-methyl-4-phenyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine）和長久應用DA受體拮抗劑可致震顫麻痹。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第5頁帕金森病病因學說*乙酰膽堿和多巴胺能系統兩個系統之間平衡在紋狀體和黑質水平有兩個系統之間平衡關系對于錐體外系控制運動功效至關主要。*黑質多巴胺能神經元發出上行纖維抵達紋狀體，其末梢與尾-殼核神經元所形成突觸以多巴胺為遞質，對脊髓前角運動神經元發揮抑制作用。*同時尾核中膽堿能神經元與尾-殼核神經元所形成突觸以ACh為神經遞質起興奮作用*正常時兩種遞質處于動態平衡狀態，共同參加調整機體運動功效。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第6頁Top:DopaminergicneuronsoriginatinginthesubstantianigranormallyinhibittheGABAergicoutputfromthestriatum,whereascholinergicneuronsexertanexcitatoryeffect.Bottom:Inparkinsonism,thereisaselectivelossofdopaminergicneurons.

中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第7頁帕金森病病因學說PD患者因為黑質病變，DA合成降低，使紋狀體內DA含量降低，造成黑質-紋狀體通路DA能神經功效減弱，而膽堿能神經功效相對占優勢，因而造成PD肌張力增高等癥狀。該學說不但能說明以往應用膽堿能受體阻斷藥治療PD合理性，而且也提醒補充腦內DA是治療PD合理路徑。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第8頁氧化應激--自由基學說

最近對PD病因提出氧化應激--自由基學說，即DA氧化代謝過程中產生H2O2和超氧陰離子（O2-）,在黑質部位Fe3+催化下生成O2-和OH-

兩種自由基，促進神經膜類脂氧化，破壞DA神經細胞膜功效。而此時黑質線粒體中ComplexI活性降低，抗氧化物（尤以谷胱甘肽）消失，無法去除自由基。可應用司立吉林(selegiline)抑制單胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滯自由基形成，減緩神經元損傷。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第9頁藥品治療與療效評價

當前藥品治療并不能完全治愈該病，但若正確使用可顯著改進患者生活質量。依據藥理作用機制，將抗PD藥分為擬DA藥和抗膽堿藥兩類，兩類藥品適用可增強療效。兩類藥品治療作用目標都在于恢復DA能和ACh神經系統功效平衡狀態。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第10頁一、擬多巴胺藥

左旋多巴Levodopa

Levodopa,L-dopa是兒茶酚胺類神經遞質酶促合成過程中中間代謝產物，也是DA遞質前體物質，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第11頁療效以及作用特點

L-dopa對大多數PD患者含有顯著療效，起病早期用藥療效更為顯著。應用左旋多巴后，患者感覺良好，抑制和冷淡癥狀改進，關心周圍環境，思維清楚靈敏，聽覺和口語學習能力也顯著改進，生活質量顯著改進。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第12頁療效以及作用特點L-dopa作用含有以下特點：奏效慢，用藥2~3周后才出現體征改進，1~6個月后才取得最大療效。對輕癥及年輕患者療效很好，而對重癥及老年者患者效果較差。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第13頁L-dopa治療PD作用機制L-dopa治療PD作用機制是其在腦內轉變成DA、補充了紋狀體中DA不足，抑制膽堿能神經元功效。DA脂溶性較差而不易經過血腦屏障進入腦組織，所以服用DA不含有治療PD作用。而L-dopa輕易經過血腦屏障進入腦組織，在脫羧酶作用下生成DA，發揮其藥理作用。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第14頁治療應用L-dopa可廣泛用于治療各類型PD患者，但對吩噻嗪類抗精神病藥引發錐體外系癥狀無效，因吩噻嗪類藥品阻斷中樞DA受體，使DA無法發揮作用。運動障礙癥狀不顯著者普通不用。服藥后大多數患者均可取得理想療效，首先改進運動障礙和肌肉強直，然后改進震顫；對步態不協調，面部無表情和流涎者也有效，使患者精神活力增加，情緒好轉，改進患者對周圍事物和家庭樂趣；思維表示能力有改進，但對癡呆癥狀不易改進。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第15頁治療應用

應用L-dopa治療多年內，患者療效穩定，近乎到達完全改進程度。此階段L-dopa療效時程超出血藥濃度時程，提醒紋狀體DA神經末梢保留有一定貯存和釋放DA緩沖能力。然而長久服藥效果有較大個體差異。服藥6年后，約半數病人失效，只有25％患者仍可取得良好效果。據流行病學調查，與未服L-dopaPD患者比較，服用者顯著延長生命時間，提升生活質量。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第16頁體內過程

本藥口服后主要在小腸經主動轉運系統而快速吸收,0.5~2h達血漿高峰濃度，t1/2為1~3h。本藥吸收率與胃排空時間和胃液pH值相關，如胃排空延緩解胃內酸度增加，均可降低其生物利用度。因為95％以上L-dopa在外周被氨基酸脫羧酶所脫羧，再加上首過消除效應，因而只有1％原形藥品抵達腦循環。外周脫羧酶抑制劑可顯著增加原形藥品經過血腦屏障而進入腦內。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第17頁不良反應L-dopa不良反應大多是因為L-dopa在體內生成DA所引發。

1.胃腸道反應治療早期可出現厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是因為DA刺激延髓催吐化學感受區所致。伴隨繼續治療，因為產生了耐受性，胃腸道不良反應可逐步消失。另外，還偶見消化性潰瘍出血和穿孔。與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應顯著降低。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第18頁不良反應2.心血管反應：部分患者早期可出現輕度直立性低血壓，患者智力通常無癥狀，但有些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續用藥可產生耐受，使得低血壓癥狀減輕。另外，因為DA可興奮

受體，故可引發心律失常。若與單胺氧化酶抑制藥(MAOI)、擬交感胺適用或劑量過大，可使血壓升高。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第19頁不良反應3.異常不隨意運動約有50％患者在治療2～4個月內出現異常不隨意運動，包含面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各種各樣搖擺運動及過大呼吸運動引發不規則喘氣或換氣過分。長久服用L-dopa患者可出現對該藥耐受，表現為“開-關”現象（on-offphenomena），即患者突然多動不安（開），而后又出現肌強直運動不能（關），兩種現象可交替出現，嚴重妨礙患者日常活動。

4.精神障礙引發幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦慮、噩夢和情感抑郁等。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第20頁藥品相互作用1.維生素B6是多巴脫羧酶輔酶，可增強外周組織脫羧酶活性，使DA生成增多，副作用加重。

2.非選擇性單胺氧化酶抑制劑如苯乙脫肼和異羧肼，因為可妨礙DA失活，因而可加重DA外周副作用，引發高血壓危象，故禁止與左旋多巴適用。

3.抗精神病藥和利血平都可產生類似震顫麻痹癥狀，前者阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使L-dopa失效，所以不宜與之適用。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第21頁中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第22頁卡比多巴CarbidopaCarbidopa是

-甲基多巴肼左旋體，是L-dopa增效藥。因為carbidopa有較強左旋芳香氨基酸脫羧酶抑制作用及不能經過血腦屏障而進入腦，故和L-dopa適用時，可降低L-dopa在外周組織脫羧作用，因而可使較多L-dopa抵達黑質-紋狀體而發揮作用，從而提升L-dopa療效。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第23頁卡比多巴Carbidopa

兩藥適用優點以下：（1）降低L-dopa最適劑量；（2）顯著減輕或預防L-dopa對心臟毒副作用；（3）在治療開始時能更加快地到達L-dopa有效劑量。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第24頁卡比多巴Carbidopa

臨床上carbidopa是左旋多巴治療PD主要輔助藥，它與L-dopa適用時固定劑量比值為1:10。單獨應用carbidopa無治療作用。另外，芐絲肼（benserazide）作用與carbidopa相同。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第25頁司立吉林SelegilineSelegiline是選擇性極高MAO-B抑制劑。可選擇性抑制主要存在中樞MAO-B型，抑制紋狀體中DA降解，其結果是基底神經節中保留了DA，從而加強L-dopa療效。本品又是抗氧化劑，阻滯DA氧化應激過程中OH-自由基形成，從而保護黑質DA神經元，延緩PD癥狀發展。增加L-dopa有效性，降低后者劑量和副作用，使L-dopa“開-關”現象消失。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第26頁二、中樞抗膽堿藥

在L-dopa問世前一個多世紀時期，抗膽堿藥一直是治療PD最有效藥品。當前抗膽堿藥已經降為次要位置。然而，抗膽堿藥對輕癥患者、因為副作用或禁忌癥不能耐受L-dopa以及L-dopa治療無效患者依然非常有效。另外，抗膽堿藥與L-dopa適用，可使半數以上患者得到深入改進。抗膽堿藥反抗精神病藥引發PD也有效。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第27頁苯海索Benzhexol

Benzhexol又稱安坦（artane），口服易從胃腸道吸收，經過阻斷膽堿受體而減弱黑質-紋狀體通路中ACh作用，抗震顫效果好，也能改進運動障礙和肌肉強直。對僵直及運動遲緩療效較差。對外周抗膽堿作用為阿托品1／3～1／10，不良反應與阿托品相同，但較輕。窄角型青光眼、前列腺肥大者慎用。本品對PD療效不顯著，現已少用。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第28頁苯扎托品Benzatropine

Benzatropine又稱芐托品（Benztropine），作用近似阿托品，含有抗膽堿作用。還有抗組胺和局部麻醉作用，對大腦皮質運動有抑制作用。用于治療PD和藥品引發PD癥狀，外周副反應輕。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第29頁三、其他金剛烷胺AmantadineAmantadine與L-dopa適用有協同作用。其抗震顫麻痹機制可能是促使患者黑質-紋狀體內所保留完整DA能神經末梢釋放DA以及降低神經元重攝取而起作用。

作用不及L-dopa，但對L-dopa有增強作用。不良反應較輕，且是暫時和可逆。長久應用amantadine可出現兩下肢網狀青斑。與抗膽堿藥適用或患者原有精神病時可出現幻覺、精神錯亂和噩夢。偶見失眠、眩暈和昏睡。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第30頁溴隱亭BromocriptineBromocriptine為半合成麥角生物堿，對多巴胺受體有直接激動作用。溴隱亭口服易吸收，但吸收不完全，t1/2為3~8h，主要在肝臟代謝，經膽汁排出。因為其不良反應較多，僅適合不能耐受左旋多巴治療PD患者。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第31頁培高利特Pergolide

培高利特（麥角睛，pergolide或permax）是D2受體激動劑，也是微弱α腎上腺素受體拮抗劑。通常與L-dopa適用。該藥能夠快速吸收，半衰期是5h，所以其作用較L-dopa更為平緩。

培高利特主要用于對L-dopa后期效果不好或不能耐受L-dopa患者。其不良反應與溴隱亭相同，尤其在用藥早期較常見。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第32頁第二節治療阿爾茨海默病藥

伴隨人類平均壽命增加，老年性癡呆癥已經成為威脅人類晚年生活質量主要疾病之一，其發病率呈逐年上升趨勢。老年性癡呆癥中有約70%為阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第33頁阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)AD是一個以進行性認知障礙和記憶力損害為主中樞神經系統退行性疾病。主要病理特征是大腦萎縮、腦組織內老年斑、腦血管沉淀物和神經原纖維纏結。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第34頁

至今AD病因仍未得以說明，無法研制出特效治療藥品，所以對AD治療一直是臨床一個十分棘手問題。人們普遍認為AD主要原因是膽堿不足，因而膽堿加強劑是當前主要研究對象。阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第35頁主要治療藥品：一、AChE抑制劑二、M受體激動藥三、神經細胞生長因子增強藥四、代謝激活藥阿爾茨海默病

(Alzheimer’sdisease,AD)中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第36頁一、AChE抑制劑他克林TacrineTacrine是可逆性中樞乙酰膽堿酯酶（AChE）抑制劑，是當前治療AD最有效藥品。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第37頁Tacrine既可抑制血漿中AChE，又可抑制組織AChE。含有高度脂溶性，極易透過血腦屏障。還可直接作用于膽堿能毒蕈堿型受體及煙堿型受體，且對毒蕈堿型受體親和力是對煙堿型受體親和力100倍，治療量本品還可與30%以上毒蕈堿型受體結合。另外，tacrine還可促進乙酰膽堿(ACh)釋放，該作用可被非選擇性毒蕈堿型受體拮抗劑阿托品所抑制。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第38頁作用機制研究

當前認為本品促進ACh釋放可能是經過毒蕈堿M1受體起作用。臨床研究發覺，AD患者用本品治療后，腦脊液中高香草酸(HVA)、5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)及生長抑素濃度升高，推測tacrine部分或間接地經過了多巴胺能、血清素能及生長抑素能神經系統而發揮臨床作用。

所以，tacrine對AD患者治療作用機制是多方面共同作用結果。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第39頁主要不良反應

主要不良反應是肝毒性，尤其是引發轉氨酶ALT水平升高，多數患者于停藥3周內可恢復。一些病例隨劑量降低，ALT也可恢復正常。其它不良反應包含尿頻、流涎、多汗、眩暈和皮疹等。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第40頁二、M受體激動藥占諾美林XanomelineXanomeline是毒蕈堿M1受體選擇性激動劑，對M2，M3，M4，M5受體作用很弱，易透過血腦屏障，且皮質和紋狀體攝取率較高，是當前發覺選擇性最高M1受體激動劑之一.

服用本品后，AD患者認知功效和動作行為有顯著改進。但因胃腸不適以及心血管方面不良反應，部分患者中止治療。中樞神經系統退行性疾病藥專家講座第41頁RU35926Milamelin