動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）動(dòng)脈粥樣硬化可誘發(fā)心絞痛、心肌梗塞、腦梗塞甚至是猝死。心腦血管疾病死亡率排行第一，而AS是其主要病理學(xué)基礎(chǔ)。預(yù)防心腦血管病先防動(dòng)脈粥樣硬化中老年人常見(jiàn)病40-49歲AS的檢出率為58.36%,并隨年齡而增加。抗動(dòng)脈粥樣硬化的意義動(dòng)脈粥樣硬化歷程：多階段發(fā)展高血脂、高血壓、吸煙、高血糖等內(nèi)皮損傷Pt聚集、血栓形成血漿成分通透性增加單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞激活平滑肌細(xì)胞移行增生淋巴循環(huán)泡沫細(xì)胞脂蛋白變性HDL異常纖維肌性內(nèi)膜增生脂質(zhì)粥樣硬化灶動(dòng)脈狹窄、阻塞、痙攣冠心病、腦梗死【AS的發(fā)病機(jī)制】調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥第一節(jié)基礎(chǔ)

血脂的主要成分

血脂是血漿中的中性脂肪(甘油三酯和膽固醇)和類脂(磷脂、糖脂、固醇、類固醇)的總稱，它們是生命細(xì)胞的基礎(chǔ)代謝必需物質(zhì)。一般說(shuō)來(lái),血脂中的主要成份是甘油三酯和膽固醇,其中甘油三酯參與人體內(nèi)能量代謝,而膽固醇則主要用于合成細(xì)胞漿膜、類固醇激素和膽汁酸。

膽固醇(TC)

來(lái)源:

外源性：食物中的膽固醇約40%由小腸吸收；內(nèi)源性：在肝和小腸合成，在合成過(guò)程中受羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-COA）還原酶催化。去路:

構(gòu)成細(xì)胞膜、生成類固醇激素、VitD、膽酸鹽，儲(chǔ)存于組織；未被吸收的膽固醇在小腸下端轉(zhuǎn)化為類固醇隨糞便排出；排入腸腔的膽固醇和膽酸鹽可再吸收經(jīng)腸肝循環(huán)回收入肝再利用。血脂甘油三酯(TG)

來(lái)源:外源性：從腸道吸收。內(nèi)源性：主要由小腸和肝合成。去路:血漿中的甘油三酯是肌體恒定的供能來(lái)源，血脂載脂蛋白脂質(zhì)不溶或微溶于水，必須與蛋白質(zhì)結(jié)合以脂蛋白形式存在，才能在血液循環(huán)中運(yùn)轉(zhuǎn)，因此高脂血癥也可稱為高脂蛋白血癥(hyperlipoproteinemia)。運(yùn)載血脂的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(apoprotein)，有A、B、C、D、E等20余種。脂蛋白脂蛋白（lipoprotein）是蛋白質(zhì)與膽固醇、甘油三酯和磷脂等脂質(zhì)所組成的球狀巨分子復(fù)合體。脂蛋白的結(jié)構(gòu)是由兩部分組成,即疏水性的核心和親水性的外殼。脂蛋白的結(jié)構(gòu)膽固醇磷脂載脂蛋白膽固醇酯甘油三酯ECB-100VLDL脂蛋白

根據(jù)脂蛋白密度的不同，將其分為以下四種乳糜微粒chylomicron，CM極低密度脂蛋白verylowdensitylipoprotein，VLDL低密度脂蛋白lowdensitylipoprotein，LDL高密度脂蛋白highdensitylipoprotein，HDL乳糜微粒(CM)：主要含外源性甘油三酯，進(jìn)入體循環(huán)后迅速被代謝因顆粒較大，不能進(jìn)入動(dòng)脈壁內(nèi)，一般不引起動(dòng)脈硬化，但易引起胰腺炎。脂蛋白外源性CM代謝（+）加入肝Ch庫(kù)A-ⅠC-Ⅱ形成HDLCh↑極低密度脂蛋白(VLDL)：主要在肝合成，其次是小腸。主要含內(nèi)源性甘油三酯主要功能：將內(nèi)源性甘油三酯運(yùn)送至肝外組織；是低密度脂蛋白的主要前體物質(zhì)。其中的甘油三酯在脂蛋白脂酶的催化下不斷水解，顆粒變小。其血中水平升高是冠心病的危險(xiǎn)因素。脂蛋白VLDL的代謝VLDL肝內(nèi)TGVLDL肝外FAA儲(chǔ)存脂肪心肌、骨骼肌氧化50%帶入肝cell＋R50%HTGLLDLHDLapoC磷酯ChLPLIDL低密度脂蛋白(LDL)

極低密度脂蛋白的降解產(chǎn)物，主要含內(nèi)源性膽固醇主要作用：將膽固醇從肝內(nèi)運(yùn)到肝外組織。其水平升高與心血管病患病率和病死率升高有關(guān)。故有高度致動(dòng)脈粥樣硬化作用。脂蛋白R(shí)缺陷VLDL生成↑復(fù)合性高脂蛋白血癥（Ⅱb）結(jié)構(gòu)變異R異常家族性高Ch血癥（Ⅱa）家族性高脂蛋白a血癥變異LDL的代謝

高密度脂蛋白(HDL)：主要在肝合成，部分來(lái)自乳糜微粒代謝。主要作用：膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，即將肝外組織中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái)然后由肝分解代謝。其升高有利于外周組織（包括動(dòng)脈壁）移除膽固醇，從而防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。脂蛋白Lp(a)其脂質(zhì)成分與LDL相似,其濃度升高可能是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。脂蛋白【脂蛋白的代謝-生理功能】LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織種類功能乳糜微粒極低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)外源性甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性甘油三酯攜帶膽固醇運(yùn)送到全身組織吸收外周組織中多余膽固醇運(yùn)至肝臟甘油三酯（triglyceride,TG）膽固醇（cholesterol,Ch）磷脂（phosphatide,PHL）游離脂肪酸(freefattyacid,FAA)特點(diǎn)：不溶于水血脂和脂蛋白成份及其生理功能載脂蛋白（apolipoprotein,Apo)+（溶于血漿，并能運(yùn)輸和代謝）膽固醇酯（CE）游離膽固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高低

脂蛋白【脂蛋白代謝】脂蛋白代謝外源性代謝

體外攝入內(nèi)源性代謝體內(nèi)合成飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及其代謝過(guò)程由肝臟合成VLDL,后者轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL,LDL被肝臟或其它器官代謝的過(guò)程HDL的代謝——膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）脂蛋白的代謝組織細(xì)胞CMVLDLLDLHDL膽固醇IDL血漿膽固醇LPLLPL【脂蛋白的代謝】食物

脂肪消化吸收CMVLDLHDL外周組織外源性代謝內(nèi)源性代謝氧化利用FCLDLFFA【脂蛋白外源性代謝】CM殘粒在肝臟的分解1STEP2STEP3STEPCM在腸粘膜細(xì)胞內(nèi)合成CM在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)【脂蛋白內(nèi)源性代謝】LDL在肝臟及組織代謝1STEP2STEP3STEPVLDL在肝細(xì)胞內(nèi)合成VLDL代謝生成LDL【脂蛋白內(nèi)源性代謝-HDL膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)】HDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇至肝臟代謝1STEP2STEP3STEPHDL的合成膽固醇自組織細(xì)胞移出【脂蛋白的臨床意義】CM、VLDL水平升高與AS和CHD有關(guān)LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過(guò)氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL,具有更強(qiáng)的致AS作用。HDL被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,

是冠心病的保護(hù)因子。LDLCMVLDLHDL【脂蛋白的臨床意義】乳糜微粒CM極低密度脂蛋白VLDL低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL首要致動(dòng)脈粥樣硬化的是（）抗動(dòng)脈粥樣硬化的是（）將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟（）轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織（）轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞（）將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟（）低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋白HDL乳糜微粒CM極低密度脂蛋白VLDL低密度脂蛋白LDL

高密度脂蛋白HDL分類按病因分類原發(fā)性繼發(fā)性按血脂水平分類高膽固醇血癥高甘油三酯血癥混合型高脂血癥低高密度脂蛋白血癥【高脂血癥分類】【原發(fā)性高脂血癥】在排除了由于全身性疾病所致的繼發(fā)性高脂血癥后，所有的血脂升高均統(tǒng)稱為原發(fā)性高脂血癥。環(huán)境因素與遺傳基因異常相互作用的結(jié)果。環(huán)境因素：主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入以及熱量過(guò)多引起的超重,其次包括生活方式如長(zhǎng)時(shí)間靜坐、吸煙等。基因異常：LDL受體突變,Apo

缺陷或突變等【原發(fā)性高脂血癥】家族性高甘油三酯血癥家族性Ⅲ型高脂蛋白血癥家族性高膽固醇血癥家族性脂蛋白酶缺乏癥多脂蛋白型高脂血癥原因未明的原發(fā)性高脂蛋白血癥：多基因高膽固醇血癥散發(fā)性高甘油三酯血癥家族性高α脂蛋白血癥

【繼發(fā)性高脂血癥】繼發(fā)性高脂血癥是指由于系統(tǒng)性疾病或藥物所引起的血脂異常。可引起血脂升高的常見(jiàn)疾病有：甲狀腺功能減退癥、糖尿病、腎病綜合征、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病等。此外,某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高。【高脂蛋白血癥分型－表型分型】表型名稱TCTGCMVLDLLDL備注I高CM血癥↑→↑↑↑↑↑↑↓→易發(fā)胰腺炎IIa高

脂蛋白血癥↑↑→→→↑↑易發(fā)冠心病IIb高

脂蛋白血癥↑↑↑↑→↑↑易發(fā)冠心病III-VLDL↑↑↑↑↑↑↓易發(fā)冠心病IV高前

脂蛋白血癥↑→↑↑→↑↑→易發(fā)冠心病V混合型（I,IV）↑↑↑↑↑↑↓→易發(fā)胰腺炎高脂蛋白血癥分型(1970),WHO高脂蛋白血癥分型-表型分型分型脂蛋白變化脂質(zhì)變化ⅠCM↑TC↑；TG↑↑↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL、LDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅢIDL↑TC↑↑；TG↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM、VLDL↑TC↑；TG↑↑↑

CM、TC、VLDL、IDL、LDL（sLDL）高出正常的高脂蛋白血癥，易致AS，診斷冠心病最佳指標(biāo)【家族性高脂血癥－基因分型】常用名基因

缺陷臨床特征表型分類家族性高膽固醇血癥LDL-R缺陷以TC升高為主,伴輕度TG升高,LDL明顯增高,可有肌腱黃色瘤,多有CHD和高脂血癥家族史II

IIb家族性ApoB100缺陷癥ApoB100缺陷同上II

IIb家族性混合型高脂血癥不清楚TC和TG均升高,VLDL和LDL都增加,無(wú)黃色瘤,家族成員中有不同型高脂蛋白血癥,有冠心病家族史IIb家族性異常β-脂蛋白血癥ApoE

異常TC和TG均升高,CM和VLDL殘粒以及IDL明顯增加,有掌皺黃色瘤,多為ApoE2表型III家族性高TG血癥LPL

異常以甘油三酯升高為主,可有輕度膽固醇升高,VLDL明顯增加IV【高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)】判斷血脂水平及類型血脂四項(xiàng):總膽固醇(TC);甘油三酯(TG);低密度脂蛋白(LDL);高密度脂蛋白(HDL)【高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)】mmol/LTCLDLHDLTG合適范圍<5.20<3.12<1.04<1.70邊緣升高5.23-5.693.15-3.61升高>5.72>3.64>1.70減低<0.91高脂血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)治療【高脂血癥臨床表現(xiàn)】脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS,產(chǎn)生CHD和周圍血管病等高膽固醇血癥所引起的角膜弓(老年環(huán))

黃色瘤動(dòng)脈粥樣硬化角膜弓泡沫細(xì)胞脂質(zhì)條紋中層損傷粥樣斑塊纖維斑塊繼發(fā)損傷/破裂【治療的必要性】與動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)的疾病每年死亡占總死亡率的35%~40%，是第一位死因【治療的必要性】高脂血癥防治原則：控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、服用降脂藥調(diào)血脂藥

HMG-CoA：他汀類藥苯氧芳酸類：貝特類藥膽汁酸螯合劑類：考來(lái)烯胺，考來(lái)替泊

煙酸類：煙酸，阿昔莫司，煙酸肌醇脂抗氧化劑

普羅布考，維生素E多烯脂肪酸

亞油酸，多烯康調(diào)脂，保護(hù)內(nèi)皮，抗炎,抗血栓，等

黏多糖和多糖類：肝素，酸性糖脂調(diào)血脂藥和抗動(dòng)脈粥樣硬化藥一、羥甲基戊二酰輔酶A(HMGCoA)抑制劑代表藥：洛伐他汀：Lovastatin，美降脂辛伐他汀：Simvastatin，舒降之普伐他汀：Pravastatin，普拉固第二節(jié)調(diào)血脂藥【代表藥物】

洛伐他汀(美降脂)辛伐他汀(舒降之)

普伐他汀(普拉固)氟伐他汀(來(lái)適可)小腸小腸細(xì)胞肝臟血管食物中膽固醇的吸收300~500mg膽固醇自身合成膽固醇血液中膽固醇的來(lái)源自身合成膽固醇外源性內(nèi)源性高密度脂蛋白組織細(xì)胞肝臟血管利用膽固醇合成生物膜、部分激素、維生素D3等膽固醇血液中膽固醇的去路膽固醇被加工成膽汁酸排出體外低密度脂蛋白乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羥戊酸鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇膽固醇合成HMG－CoAHMG－CoA還原酶MVACh合成statins（－）血漿Ch細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量和活性血LDL、TC及VLDL大劑量降低TG，升高HDL羥甲基戊二酰輔酶A抑制劑甲羥戊酸洛伐他汀（lovastatin）辛伐他汀（simvastatin）普伐他汀（pravastatin）【藥理作用】【他汀類藥理作用】1.調(diào)血脂作用及作用機(jī)制①作用：明顯降低血漿LDL及總膽固醇含量，也可使VLDL降低，HDL升高。②機(jī)制:特異性和競(jìng)爭(zhēng)性地抑制HMG-CoA還原酶，使肝膽固醇合成減少。由于膽固醇減少，通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)促使肝細(xì)胞表面LDL受體合成增加，使血漿中的LDL、IDL大量被攝入肝臟，血漿膽固醇因而減少。【他汀類藥理作用】

2.非調(diào)血脂作用：有助于抗動(dòng)脈粥樣硬化

①改善血管內(nèi)皮功能

②抗血栓形成③穩(wěn)定斑塊

④抗氧化、抑制血管炎癥等【臨床應(yīng)用】雜合子家族性高膽固醇血癥、原發(fā)性高膽固醇血癥；糖尿病性和腎性高脂血癥也有效；純合子家族型高膽固醇血癥無(wú)效(阿伐他汀有效)。【不良反應(yīng)】洛伐他汀：少而輕，偶見(jiàn)胃腸道反應(yīng)，肌病，極少數(shù)橫紋肌溶解癥。無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高。辛伐他汀與洛伐他汀類似，肌病發(fā)生率更高。普伐他汀：能選擇性抑制肝臟Ch合成，療效穩(wěn)定安全【藥物相互作用】洛伐他汀與膽汁酸螯合劑聯(lián)用：增強(qiáng)降低TC和LDL-C療效與吉非貝齊或煙酸類藥聯(lián)用增加TG降幅，也增加肌病率（0.1%到2%和5%）與環(huán)孢霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)用，肌病率增加影響香豆素抗凝藥療效2001年8月8日，德國(guó)拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國(guó)有31例，其他國(guó)家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。

橫紋肌溶解癥(rhahdomyolysis，RL)是指橫紋肌細(xì)胞受損后使細(xì)胞膜的完整性發(fā)生改變，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)，如蛋白、離子、酶等釋放入血，最后從尿中排出。其臨床特征是肌痛、肌緊張、肌肉注水感，尿色異常(黑紅或可樂(lè)色)，血清肌酸激酶(CK)顯著增高，超過(guò)正常10倍以上，血、尿肌紅蛋白陽(yáng)性，甚至導(dǎo)致急性腎功能衰竭。拜斯亭事件二、膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂代表藥物：考來(lái)烯胺（cholestyramine，消膽胺）

考來(lái)替泊（colestipol，降膽寧）Ac-CoAHMG-CoAMVAHMG-CoA還原酶膽固醇7α羥化酶膽汁酸門靜脈經(jīng)膽道膽汁酸樹(shù)脂類＋螯合劑×活性藥理作用

陰離子交換樹(shù)脂，吸附腸膽酸，阻斷肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，Ch分解為膽酸↑，LDLR反饋性↑Ch↓TC↓、LDL-C↓

。LDLR【臨床應(yīng)用】主要用于TC和LDL-C升高為主的單純高膽固醇血癥.【不良反應(yīng)】較多，胃腸反應(yīng)，影響脂質(zhì)、維生素和藥物的吸收。【相互作用】與其他降脂類藥物聯(lián)用，提高療效或綜合調(diào)脂考來(lái)烯胺-普羅布考增效，不良反應(yīng)減輕與HMG-CoA抑制劑，治療嚴(yán)重高膽固醇血癥與纖維酸類藥合用，提高混合性高脂血癥療效依折麥布【藥理作用】附著于小腸絨毛刷狀緣，抑制膽固醇吸收的NPC1L1轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性，選擇性抑制飲食和膽汁中的膽固醇跨小腸壁轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟中，持久抑制膽固醇的吸收；降低總膽固醇水平、載脂蛋白B和TG水平，增加HDL-C水平。與HMG-CoA還原酶抑制劑有協(xié)同作用。三、膽固醇吸收抑制劑依折麥布【臨床應(yīng)用】原發(fā)性（雜合子家族性或非家族性）高膽固醇血癥、純合子家族性高膽固醇血癥、純合子谷甾醇血癥（或植物甾醇血癥）。與他汀類藥物聯(lián)用分別從膽固醇的內(nèi)、外源途徑對(duì)血癥水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。三、膽固醇吸收抑制劑【不良反應(yīng)】少數(shù)出現(xiàn)疼痛、痙攣和無(wú)力的肌肉失調(diào)癥狀、血清肌酸激酶升高、氨基轉(zhuǎn)氨酶升高、血小板減少。四、貝特類【代表藥物】氯貝丁酯（氯貝特,安妥明）新型貝特類:吉非貝齊(諾衡)

苯扎貝特(必降脂)

非諾貝特(力平之)四、貝特類【藥理作用】主要是調(diào)血脂作用(降低血漿TG,VLDL等的含量，升高HDL)還有非調(diào)脂作用(降低凝血因子活性、加強(qiáng)纖溶)【臨床應(yīng)用】

VLDL升高為主的高TG血癥，對(duì)III型高脂蛋白血癥和混合型高脂蛋白血癥有較好療效。也可用于低HDL和動(dòng)脈硬化疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者。四、貝特類【作用機(jī)制】激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR-α,是一種調(diào)節(jié)基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子)，增加LPL、apoA-Ⅰ和apoA-Ⅱ表達(dá)，抑制脂肪分解；增加肝臟和橫紋肌脂肪酸的氧化分解；增加LPL活化加速TG的分解；減少脂肪組織細(xì)胞內(nèi)分解；通過(guò)激活PPAR-α，刺激載脂蛋白合成，使HDL水平增加。四、貝特類【不良反應(yīng)】一般耐受良好；胃腸道癥狀、瘙癢、皮疹、心律失常、低血鉀、血液中轉(zhuǎn)氨酶水平升高或堿性磷酸酶升高等；肌炎少見(jiàn)，一旦發(fā)生則很嚴(yán)重（橫紋肌溶解）會(huì)出現(xiàn)肌紅蛋白尿和急性腎衰，應(yīng)避免用于腎功能損害患者；避免用于乙醇中毒患者，有引起橫紋肌溶解的風(fēng)險(xiǎn)。【來(lái)源】煙酸為VB族之一【藥理作用】

1.↓肝臟合成VLDL、TG；2.↑HDL-C。【臨床應(yīng)用】廣譜，除Ⅰ型外的高脂血癥均有效【不良反應(yīng)】

面部潮紅、瘙癢等；胃腸刺激；大劑量見(jiàn)血糖、血尿酸升高；痛風(fēng)、肝功能異常、糖尿病、孕婦禁用。五、煙酸(nicotinicacid)降低TG、VLDL的藥物－煙酸通過(guò)HM74A的G蛋白偶聯(lián)的孤兒受體發(fā)揮脂解作用啟動(dòng)其效應(yīng)。煙酸↓細(xì)胞cAMP→脂肪酶活性↓脂肪細(xì)胞分解出FFA↓→肝