調脂治療與動脈粥樣硬化斑塊的逆轉

動脈粥樣硬化的疾病特征慢性進展急性突變全程炎癥動脈粥樣硬化--慢性進展性的疾病ModifiedfromPepine,CJ,AmJCard,1998急性心肌梗死缺血性中風/短暫性腦缺血不穩定心絞痛泡沫細胞脂質條紋中間階段損傷動脈粥樣化纖維斑塊復合病變破裂

從十幾歲開始

從30歲開始

從40歲開始

主要為脂肪積聚平滑肌細胞和膠原栓塞出血內皮功能不全周圍血管疾病心臟猝死穩定性心絞痛無臨床病癥極高危NaghaviMetal.Circulation2003;108:1664大脂質核薄纖維帽最常見的不穩定斑塊的特征：纖維帽薄、脂質核大、大量巨噬細胞浸潤平滑肌細胞稀少、無明顯管腔狹窄不穩定斑塊的特征‘穩定’

斑塊‘不穩定’斑塊血管造影所見無明顯差異血管造影無法預測斑塊破裂！IVUS=

血管內超聲血管造影照片IVUS幾乎沒有動脈粥樣硬化病變動脈粥樣硬化病變未顯示有動脈粥樣硬化病變NissenS,YockP.Circulation2001;103:604–616IVUS可探測到血管造影

顯示“正常〞的粥樣硬化病變VulnerablePlaque“ActiveVolcano〞ThromboticeffectACSCalcifiedPlaque“DormantVolcano〞HemodynamiceffectStableAnginaClinicalPresentationsofCoronaryDiseaseACS--動脈粥樣硬化的“冰山一角〞AdaptedfromGoldsteinJA.JAmCollCardiol.2002;39:1464-1467.PresenceofMultipleCoronaryPlaques多個病變VascularInflammation血管炎癥PersistentHyperreactivePlatelets持續的血小板過度反響ClinicalSubclinicalAcutePlaqueRuptureACS(UA/NSTEMI/STEMI)LDL顆粒的致動脈粥樣硬化作用黏附分子單核細胞內膜血管腔內皮細胞LDLLDLMCP-1巨噬細胞MODIFIEDLDL細胞因子泡沫細胞細胞增殖基質降解生長因子金屬蛋白酶LDL水平越高，斑塊進展越迅速P&MCSA:斑塊+中膜(P&M)橫斷面面積(CSA)Cirulation2003;108:2757-2762回歸分析預測LDL=75mg/dl時,P&MCSA不增加r=0.43p<0.05n=60HDL抑制動脈粥樣硬化斑塊進展黏附分子單核細胞血管腔內皮細胞LDLLDLMCP-1巨噬細胞細胞因子泡沫細胞HDL促進膽固醇逆向轉運MODIFIEDLDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達apoA1他汀藥物調脂治療效果Circulation.2000;101:207-213.他汀類藥(mg)脂質和脂蛋白水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…10202040-22%-27%4-8%-10-15%1020404080-27%-34%4-8%-10-20%204080……-32%-41%4-8%-15-25%4080………-37%-48%4-8%-20-30%80…………-42%-55%4-8%-25-35%他汀治療獲益的機制---多效性ExpertOpin.Investig.Drugs(2006)15(10):1151-1159改善內皮功能穩定斑塊抗炎抑制血小板聚集/抗凝不穩定斑塊穩定斑塊無動脈粥樣硬化的動脈內膜中膜外膜管腔巨噬細胞淋巴細胞纖維帽“易損〞斑塊脂質群纖維帽薄脂質群大炎性細胞多平滑肌細胞少纖維帽厚脂質群小炎性細胞少細胞外間質增加↓血管緊張素Ⅱ↓胰島素抵抗？↓氧化應激？↓血壓PI=placebo;Rx=treatmentMeanLDL-Clevelatfollow-up(

mol/L)他汀類藥物的里程碑研究0510152025302.32.83.33.94.44.95.4%withCHDeventCARE-RxLIPID-Rx4S-RxCARE-PILIPID-PI4S-PI2°Prevention1°PreventionWOSCOPS-PIWOSCOPS-RxAFCAPS/TexCAPS-RxAFCAPS/TexCAPS-PIHPS-PlHPS-RxGREACE-PlGREACE-RxASCOT-PlASCOT-Rx舒降之顯著降低主要冠脈事件的危險34%P<0.0000137%P<0.00001AmJCardiol1995;76:64C-68C.Lancet1994;344:1383-8920,536名高?；颊哒訦eartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22;

MRC/BHFHeartProtectionStudyCollaborativeGroupEurHeartJ1999;20:725-741;

HPSGroupcommunication.心臟保護研究(HPS)冠心病

7,414糖尿病

2,912其它血管疾病

3,1681,9811,0703,991周圍血管疾病=6,748中風=3,280總人數=5,963治療中的高血壓患者=8,457HeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.心臟保護研究〔HPS)

舒降之40mgn=20536隨訪5年

舒降之

安慰劑

更好

更好降低17%,

p<0.0001p=NS降低13%,

p=0.0003

死亡原因 血管事件

冠脈

其他血管非血管事件所有原因0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4危險性比值和95%可信區間HPS研究中：

舒降之40mg對高?；颊唢L險和獲益肌病*：5.8人/10000人主要心血管事件減少700-1000人/10000人減少主要心血管事件：發生肌病*

120-172:1*MusclesymptomswithCK>10xULN0共24個月

120hr4497穩定的NSTE和STE患者P4

mo舒降之20mg/d舒降之40mg/dx1個月然后80mg/d40mg1月

0月4月

延遲的保守治療早期強化治療隨機分組22322265穩定平均時間=84hrA-Z研究：再次肯定辛伐他汀強化治療對急性冠脈綜合征的益處

Z期研究設計ATOZ：辛伐他汀20mg、40mg、80mg

都能顯著降低LDL-C的水平deLemosJA,BlazingMA,WiviottSD,etalJAMA.2004;292:1307-1316.A-Z研究：再次肯定辛伐他汀強化治療對急性冠脈綜合征的益處

主要終點風險降低11%

014812162024隨機分組后月份05101520KM比率(%)延遲保守治療比率=16.7%早期強化治療比率=14.4%m733p180PrimKM1dsAug.17,2004HR0.89p值=0.14CI0.76–1.04652主要事件deLemosJA,BlazingMA,WiviottSD,etalJAMA.2004;292:1307-1316.A-Z研究說明：主要聯合終點條件性分析RRO.75HR0.75JACC2021;51(15):1512-15242021年ACC/ADA共識：為防治動脈粥樣硬化,

理論上所有人應控制LDL-C在50mg/dL動物和人體的飲食和藥物干預試驗顯示，LDL-C降低的幅度與動脈粥樣硬化病變的穩定和逆轉有關，這進一步支持了LDL-C“低一點，好一些〞的觀點，特別是在已經明確CVD的患者中。理論上，所有人都應該將LDL-C維持在50mg/dL的“新生兒〞水平，以預防動脈粥樣硬化，CVD患者也應該控制在類似低的水平。BrunzellJD,etal.JAmCollCardiol.2021;51(15):1512-242007年?WHO心血管病預防指南?推薦：

他汀治療需長期堅持，如有可能，終身服用他汀藥物在粥樣硬化斑塊

逆轉的證據辛伐他汀治療逆轉冠狀動脈粥樣硬化

IVUS研究開放,非撫慰劑控制的系列觀察40例男性患者,有高脂血癥,缺血性心臟病,沒有血管重建史用IVUS觀察基線,3個月低脂飲食后,辛伐他汀40mg治療12個月后辛伐他汀40mg;增加到80mg(如果1或3個月的40mg治療不能使TC<5.0mmol/dl,LDL-C<3.0mmol/dl)12個月后：IVUS斑塊+中膜體積顯著下降6.3%

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270患者冠心病史TC>190(5.0)LDL>115(3.0)冠脈病變<50%

男性舒降之40mg治療12個月(2例未達標增80mg/d)，LDL-C降低>42.6%主要終點:冠脈內超聲檢測斑塊體積的變化12個月飲食t3個月

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270辛伐他汀40mg逆轉動脈粥樣硬化進展

舒降之IVUS研究辛伐他汀減少動脈粥樣硬化斑塊體積

IVUS測定冠脈斑塊體積(mm3)舒降之40mg12個月基線飲食3個月504030**p<0.01vs.基線6.3%

LisetteO.Jensen,etal.Circulation2004110:265-270AmHeartJournal2005;149:520-6Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6MLA:最小支架處內腔面積;IHV:內皮增生體積;IH:內皮增生;PSPV:支架外周斑塊體積;PSP:支架外周斑塊;NSPV:非支架處斑塊體積;NSP:非支架處斑塊Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6Simvastatindoesnotinhibitintimalhyperplasiaandrestenosisbutpromotesplaqueregressioninnormocholesterolemicpatientsundergoingcoronarystenting:Arandomizedstudywithintravascularultrasound;AmHeartJournal2005;149:520-6高分辨率MRI觀察不同劑量

辛伐他汀對大動脈斑塊消退的作用51名高脂血癥患者，隨機雙盲分入辛伐他汀20mg/80mg組每6個月行MRI，觀察不同劑量辛伐他汀對無病癥頸動脈與主動脈血管壁面積(VWA)的影響，觀察期為18個月兩種劑量治療方案均可以顯著逆轉動脈斑塊，VWA變化與LDL-C降幅相關明顯Cortietal.,JACC46〔1〕:106-12,2005ICAinternalcarotidartery;IJVinternaljugularveinCortietal.,JACC46〔1〕:106-12,2005高分辨率MRI觀察不同劑量

辛伐他汀對大動脈斑塊消退的作用基線24個月辛伐他汀顯著減輕大血管管壁面積LDL-C>100mg/dLLDL-C

100mg/dLLDL-C>100mg/dLLDL-C

100mg/dLn=19n=34n=24n=11p=0.027p=0.36AortaCarotid%ChangeinVesselWallAreaCortietal.,JACC46〔1〕:106-12,2005MRI%%%%%研究設計：153例家族性高膽固醇血癥的患者舒降之80mg治療2年觀察頸動脈與股動脈IMT(內膜-中膜厚度)的變化ArchInternMed(163)1837-1841-44.4%ASAP的后續研究：大劑量舒降之(80mg)的IMT消退研究ASAP的后續研究:大劑量舒降之(80mg)的IMT消退研究P<0.001PernetteRetal.ArchInternMed(163)1837-1841P<0.001P<0.001有創無創QCAIVUSMRIIMT?舒降之一致的證據充分證據顯示辛伐他汀逆轉斑塊全面保護血管改善患者預后SANDS研究依折麥布＋辛伐他汀與單用他汀對2型糖尿病患者頸動脈粥樣硬化的作用JAmCollCardiol2021;52:

499例DM患者，無CVD>40歲SBP>130,LDL>100常規治療目標LDL-C<100;SBP<130non-HDL-C<130N=247強化治療目標LDL-C<70;SBP<115non-HDL-C<100,N=252(依折麥布69，無依折麥布154)

治療前、治療后18個月、3年采用頸動脈和心臟超聲測定CVD主要終點：治療前后CIMT的變化研究設計SANDS研究強化治療顯著降低血脂-40-35-30-25-20-15-10-505TCLDL-CHDL-CNon-HDLmg/dL標準治療E＋強化治療E－強化治療*******P<0.0001,與標準治療相比FlegJLetal.JAmCollCardiol2021;availableat:://.SANDS研究強化治療顯著減小cIMT0.039-0.025-0.012-0.045-0.04-0.035-0.03-0.025-0.02-0.015-0.01-0.0050標準治療E＋強化治療E－強化治療CIMT變化(mm)***P<0.001,與標準治療相比FlegJLetal.JAmCollCardiol2021;availableat:://.SANDS研究總結血管生物學---狹窄與風險

PCI治療的悖論維持斑塊的生物學穩定性是治療的關鍵狹窄嚴重,斑塊急性改變少見輕中度狹窄,斑塊常為多發性輕中度狹窄,斑塊引發大多數臨床事件PCI能夠治療所有的高危斑塊嗎？PCI能夠改變冠心病的自然史嗎？最正確策略：在有病癥的狹窄處植入支架,并結合強化劑量他汀治療辛伐他汀治療的重要性:因為AMI而實施過PCI的缺血性心衰患者PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmericanJournalofCardiologyVol.95March1,2005619-622基線特點PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmericanJournalofCardiologyVol.95March1,2005619-622主要結果PrognosticSignificanceofSimvastatinTherapyinPatientswithIschemicHeartFailureWhoUnderwentPercutaneousCoronaryInterventionforAcuteMyocardialInfarction.TheAmeric