1、中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期高泌乳素血癥臨床診療共識1中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期 泌乳素生理 高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷 高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響 高泌乳素血癥的治療 妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用2中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期泌乳素泌乳素泌乳素（PRL）垂體前葉分泌多肽蛋白激素其基因在人類第6號染色體上3中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期PRLPRL的分子結構的分子結構“小”PRL：分子量為22000：-單節型激素，具有高親和性與高生物活性“大”PRL：分子量為50000：-為二節或三節型結構，低親和性、低生物活性-轉化成單節型“小”P

2、RL “大大”PRL：-分子量更大，為100000，與受體結合力差，屬低親和性異型PRL：分子量為25000：-比“小”PRL的免疫反應差，但是大量存在于血漿中4中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期PRL的生理作用（的生理作用（1）對乳腺的作用對乳腺的作用 ：促進乳腺發育、乳汁生成、泌乳的啟動和：促進乳腺發育、乳汁生成、泌乳的啟動和維持維持-女性青春期：促進乳腺的發育-妊娠期：PRL與雌激素、孕激素使乳腺組織進一步發育，具備泌乳能力卻不泌乳，原因是此時血中雌激素與孕激素濃度過高，抑制PRL的泌乳作用。-分娩后：血中的雌激素和孕激素濃度大大降低，PRL才能發揮始動和維持泌乳的作用。注：這些

3、作用必須有雌激素（estrogen E)、孕激素（progesterone P)、生長激素（growth hormone GH)、胰島素等的協同作用5中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期PRL的生理作用（的生理作用（2） 對下丘腦垂體性腺軸的作用 -中樞作用（短路負反饋調節）-PRL下丘腦 DA-PRLGnRH FSH、LH-直接抑制LH的釋放的頻率和振幅-性腺作用-生理劑量PRL有營養黃體的作用，高水平PRL產生抑制作用。-男性在睪酮存在的條件下，PRL促進前列腺及精囊腺的生長，還可以增強LH對間質細胞的影響，使睪酮的合成增加。6中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期PRL的生理作

4、用（的生理作用（3） 參與應激反應 -在應激狀態下，血中PRL濃度升高，而且往往與促腎上腺皮質激素（ACTH）和GH濃度的增高一起出現，PRL可能是應激反應中腺垂體分泌的三大激素之一 其他-調節滲透壓-調節羊水成分和量-調節免疫7中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期PRL調節調節多巴胺多巴胺DA-胺基丁酸胺基丁酸GABA+TRH, 組織胺組織胺, 5羥色胺羥色胺, 去甲腎上腺素去甲腎上腺素, 雌激素雌激素, 前列腺素前列腺素, 血管活性腸多肽血管活性腸多肽血管緊張素血管緊張素II-PRL刺激因子刺激因子抑制因子抑制因子下丘腦下丘腦垂體垂體神經元神經元合成并釋放合成并釋放垂體后葉激素垂體后

5、葉激素垂體柄垂體柄垂體垂體前葉前葉垂體垂體后葉后葉8中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期調節調節PIF 中樞神經系統調節：雙向調節-催乳素抑制因子（PIF）-多巴胺（多巴胺（DA）-下丘腦結節漏斗下丘腦結節漏斗DA神經原產生神經原產生垂體門脈系統垂體門脈系統垂體垂體與催乳素與催乳素細胞上的細胞上的D2受體結合受體結合張力性抑制張力性抑制PRL分泌分泌（抑制催乳素（抑制催乳素mRNA表達、表達、PRL合成及分泌）合成及分泌）保持生理性保持生理性PRL低水平低水平-胺基丁酸（ GABA ）-正中隆起 GABA垂體門脈系統垂體抑制垂體對某些釋放因子的反應抑制PRL分泌9中華婦產科雜志2009年

6、9月第44卷第9期調節調節PRF-催乳素刺激因子（PRF）-促甲狀腺激素釋放激素（TRH）-TRH刺激PRL轉錄-TRH刺激PRL分泌-組織胺-5羥色胺：刺激PRL分泌-血管緊張素IIPRL-血管活性腸多肽：干擾DA的抑制作用-去甲腎上腺素10中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期調節調節3 激素調節-PRL：短路負反饋調節-PRL 下丘腦PRL受體促進DA釋放-GnRH：促進PRL分泌（通過LH）-雌激素：促進垂體PRL合成與釋放（抑制PIF）-孕激素：促進PRL分泌（通過GnRH ）-甲狀腺激素：抑制PRL分泌（垂體）-糖皮質激素：抑制PRL合成（干擾蛋白合成）11中華婦產科雜志200

7、9年9月第44卷第9期PRL正常值正常值 一般低于 （2530ng/ml） 有的實驗室正常值設為500mIU/L 月經周期各期變化不大12中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期PRL隨年齡的變化隨年齡的變化13中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期泌乳素的泌乳素的24小時節律變化小時節律變化14中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期足月孕8周15中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期 泌乳素生理 高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷 高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響 高泌乳素血癥的治療 妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用16中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期HPRL診斷時要注意的問題診斷

8、時要注意的問題實驗室的檢查變異性很大，應在同一實驗室測定大“大” PRL的存在PRL過高超過實驗室測定范圍-重復測定-除外原發甲低、妊娠、腎衰、肝硬變等測定要求-患者早晨進食糖水化合物-10點來醫院-靜坐40分鐘到1小時，避免入睡-11點前后取血17中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期HPRL的流行病學的流行病學在非選擇的正常成人中發病率為在一個家族為單位的流行病學調查中HPRL發生率為5在育齡婦女中為9-17-閉經患者中發病率9-泌乳患者中發病率25-閉經泌乳患者中為70-有性功能減退和不育的男性患者中為518中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期診斷診斷 首先確定存在高泌乳素血癥

9、 確定病因-生理性-藥理性-病理性-特發性19中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期高泌乳素血癥病因高泌乳素血癥病因藥理性：任何影響DA代謝的藥物，100 ng/mL病理性-下丘腦PIF不足或下達至垂體受阻-原發性和/或繼發性甲狀腺功能減退-獲得自主性高功能的PRL分泌細胞單克隆株-傳入神經通過增強的刺激可加強PIF作用-PRL腎臟降解受損-肝性腦病時，假神經遞質形成，從而PIF作用減弱特發性-除外上述生理性、藥物、垂體腫瘤或其它器質性病變所導致的PRL升高-大多數表現為PRL輕度升高，病程較長，但可恢復正常20中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期發發病病原原因因Ref: Omar

10、Serri et al. Diagnosis and management of hyperprolactinemia. CMAJ 2003;169(6):575-8121中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期診斷流程診斷流程是否是否確實確實存在存在提示提示高泌高泌乳血乳血癥的癥的臨床臨床表現表現復查是復查是否確實否確實存在存在PRL升升高高病史是病史是否找到否找到生理性、生理性、藥物性藥物性或病理或病理性因素性因素其他實驗室其他實驗室檢查以確定檢查以確定是否存在妊是否存在妊娠、甲減、娠、甲減、腎功能低下腎功能低下等原因等原因MRI/CT是是是是否否否，或否，或PRL100ng/ml重新考

11、量重新考量臨床表現，臨床表現，考慮其他考慮其他診斷診斷隨訪監控隨訪監控癥狀，定癥狀，定期復查期復查PRL水平水平停藥停藥(不可輕易不可輕易停用神經精神科停用神經精神科用藥）用藥）4872小小時后時后PRL生理因素不存在生理因素不存在時時PRL 存在明確存在明確原因，進原因，進行相應處行相應處理理特發特發性高性高PRL血癥，血癥，隨訪隨訪觀察觀察不明確不明確不明確不明確是，是，反證反證確定確定是是陽陽性性可疑患者可疑患者陰性陰性PRL腺瘤腺瘤其他鞍區病變其他鞍區病變22中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期HPRL者影像學檢查流程者影像學檢查流程高高PRLPRL患者患者MRIMRI平掃平掃M

12、RIMRI表現正常表現正常隨診或動態增強隨診或動態增強檢查除外微腺瘤檢查除外微腺瘤可疑征象可疑征象常規增強常規增強懷疑微腺瘤做懷疑微腺瘤做動態增強動態增強異常征象異常征象診斷明確診斷明確診斷明確診斷明確了解鈣化和骨質了解鈣化和骨質情況做鞍區情況做鞍區CTCT23中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期臨床表現臨床表現 溢乳 影響卵巢功能- 各種程度閉經- 不育- 性欲減低和性欲高漲的失調- 絕經期癥狀- 第二性征缺如 壓迫癥狀- 頭痛、頭脹- 視野缺損：腫瘤壓迫視交叉神經，可以出現視野缺損的癥狀24中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期證實證實HPRL的存在的存在 詳細采集病史 血液檢查

13、 鞍區MRI/CT 會診和咨詢25中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期 泌乳素生理 高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷 高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響 高泌乳素血癥的治療 妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用26中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期下丘腦下丘腦 泌乳素升高可能激發下丘腦多巴胺釋放 抑制臨近GnRH 神經元GnRH的分泌27中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期垂體垂體 促性腺激素的排卵峰及基礎分泌受抑制 由于GnRH受抑制因而垂體促性腺激素的排卵峰首先被抑制，繼而影響到垂體促性腺激素的基礎分泌 PRL的旁分泌作用抑制LH分泌-黃體功能不足，反復流產-無排卵28中華婦產科雜志20

14、09年9月第44卷第9期 泌乳素可抑制卵泡細胞對促性腺激素的敏感性 在高泌乳素血癥的情況下，即使采用外源性促性腺激素，卵巢對外源性促性腺激素反應性降低或不反應 血泌乳素過高可使黃體提早溶解并抑制卵泡顆粒細胞合成孕酮29中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期 PRL參與調節腎上腺雄激素的產生，使循環中雄激素升高30中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期HPRL對自然排卵的影響對自然排卵的影響 HPRL使LH分泌的頻率的下降 顆粒細胞黃素化的維持作用減弱，黃體期縮短、不孕或/和早期流產 形成卵泡黃素化不破裂（luteinizing unruptured follicles，LuF） 可能引

15、起卵泡發育延遲31中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期HPRL對促排卵的影響對促排卵的影響HPRL可干擾卵泡的成熟及黃體的功能需要促排卵的患者：-如果泌乳素水平高，應首先選擇降低PRL的水平，觀察卵泡的生長及排卵情況-若PRL恢復正常后仍無排卵，再考慮促排卵32中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期在控制性卵巢刺激（在控制性卵巢刺激（COH）中高）中高E2 對對PRL分泌的影響分泌的影響生理情形下雌激素刺激作用使PRL上升：-如妊娠及哺乳期在使用常規長短方案抑制垂體中，PRL并未上升，但隨著E2水平的上升，PRL有顯著上升的趨勢，二者顯著正相關，但100ng/ml-提示PRL的分泌并

16、不受LH及FSH的影響，而是因大量的Gn的使用-（在下丘腦、垂體抑制的情況下）多個卵泡生長的E2水平明顯增高，反饋刺激垂體PRL的分泌33中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期提綱提綱 泌乳素生理 高泌乳素血癥的診斷和鑒別診斷 高泌乳素血癥對女性生殖功能的影響 高泌乳素血癥的治療 妊娠期甲磺酸溴隱亭的應用34中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期35中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期藥藥 物物高泌乳素血癥高泌乳素血癥手手 術（泌乳術（泌乳素腺瘤）素腺瘤）放放 療療*:Gillam et al. August 2006, 27(5):48553436中華婦產科雜志2009年9月第

17、44卷第9期分級分級特點特點0 0級級腫瘤位于垂體內，直徑腫瘤位于垂體內，直徑1cm1cm，蝶鞍正常，蝶鞍正常1 1級級腫瘤位于垂體內，直徑腫瘤位于垂體內，直徑1cm1cm1cm，蝶鞍擴大，無侵蝕，蝶鞍擴大，無侵蝕3 3級級彌漫性腫瘤，直徑彌漫性腫瘤，直徑1cm1cm，蝶鞍擴大，局灶侵蝕，蝶鞍擴大，局灶侵蝕/ /破壞破壞4 4級級侵蝕性腺瘤，直徑侵蝕性腺瘤，直徑1cm1cm，廣泛骨結構破壞，廣泛骨結構破壞，“幻影幻影”蝶鞍蝶鞍鞍鞍上上延延伸伸只延伸到鞍上池只延伸到鞍上池延伸到第三腦室隱窩延伸到第三腦室隱窩延伸到整個第三腦室前部延伸到整個第三腦室前部37中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期

18、藥物治療適應癥藥物治療適應癥 微腺瘤在生長（7可生長為大腺瘤） 大腺瘤 局部或向周圍的侵蝕，或對相鄰組織的壓迫 高PRL血癥引起的性欲減低、月經失調、溢乳、不孕、多毛、陽痿和過早的骨質疏松38中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期溴隱亭溴隱亭 為多巴胺受體激動劑：-對功能性或腫瘤所引起的PRL水平升高均可抑制 使正常排卵、月經恢復 副作用甚少（如惡心、眩暈和便秘） 缺點為停藥后或妊娠結束后又出現復發現象，再用藥仍然有效39中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期溴隱亭用法用量溴隱亭用法用量1從小劑量開始漸次增加，日開始，遞增到需要的治療劑量常用劑量為每天2.5mg15mg，分23次服用-

19、大多數病例每天已顯效達到療效后可分次減量到維持量：-通常每天40中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期在初始治療血PRL水平正常、月經恢復后，原劑量可維持不變36個月：-微腺瘤患者即可開始減量；-大腺瘤患者此時復查MRI，確認PRL腫瘤已明顯縮小（通常腫瘤越大，縮小越明顯），PRL正常后也可開始減量；-減量應緩慢分次（2個月左右一次）進行，通常每次1.25mg，用保持血PRL水平正常的最小劑量為維持量；每年隨診至少2次血PRL以確認血PRL正常。41溴隱亭用法用量溴隱亭用法用量2中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期溴隱亭的維持和停藥溴隱亭的維持和停藥大量的文獻報道都認為難以避免終生用

20、藥，是否能夠停藥的問題文獻不多溴隱亭治療PRL腺瘤是使腫瘤可逆性地萎縮，并不能消除腫瘤細胞，需長期維持需長期維持小劑量溴隱亭維持治療PRL水平保持正常、腫瘤基本消失者5年后可試行停藥-若停藥后血PRL水平又升高，仍需長期用藥42中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期藥物治療的副作用藥物治療的副作用 常見有惡心、嘔吐、頭暈 直立性低血壓通常只發生于治療初期 當劑量大于每日時，偶有手指血管痙攣、鼻充血和抑郁43中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期外科治療外科治療 是藥物治療外的選擇 對于不能耐受或對多巴胺激動劑沒有反應的患者 腫瘤伴有精神病的患者 對于有壓迫癥狀的PRL瘤患者：-過去認為

21、應考慮手術治療-藥物研究證明，在幾周內甚至24-72小時內視野有顯著變化44中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期PRL微腺瘤術后預后結果的演變微腺瘤術后預后結果的演變作者作者研究方法研究方法研究結果研究結果PRLPRL正常化正常化復發率復發率術后術后患病率患病率術后術后死亡率死亡率Serri,1983Serri,198350%(550%(5年年) )Serri,1993Serri,1993757520204040GokalpGokalp20002000550550個個PRLPRL瘤術后患者，瘤術后患者，8181得得到隨訪到隨訪1 11010年（平均年（平均7.27.2年）年）64.3%6

22、4.3%（7.27.2年）年）Mark2001Mark2001對對3434個研究的薈萃分析，個研究的薈萃分析，MICMIC患者中患者中973/1321973/1321腫瘤被有效切腫瘤被有效切除除73.7%73.7%(1(11212周周) )50506060（1 1年）年）2121（1 1年）年）0.4%0.4%（1 1年）年）0.3%0.3%（1 1年）年）MolitchMolitch200220027474Robert2002Robert2002262262位位MICMIC患者患者225225位術后位術后PRLPRL恢復正常恢復正常85.885.80 0Liu JK,2004Liu JK,2

23、004909045中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期PRL大腺瘤術后預后結果的演變大腺瘤術后預后結果的演變作者作者研究方法研究方法研究結果研究結果PRLPRL正常化正常化復發率復發率術后患術后患病率病率術后死術后死亡率亡率SerriSerri199319932626GokalpGokalp20002000550550個個PRLPRL瘤術后患者，瘤術后患者，8181得到隨訪得到隨訪1 11010年（平年（平均均7.27.2年）年）6.7%6.7%（7.27.2年）年）MarkMark20012001對對3434個研究的薈萃分析，個研究的薈萃分析， MACMAC患者有患者有415/1279

24、415/1279的腫的腫瘤被有效切除瘤被有效切除32.9%32.9%(1(11212周周) )25%25%（1 1年）年）19.819.8（1 1年）年）6-20%6-20%（1 1年）年）0.9%0.9%（1 1年）年）RobertRobert20022002130130位位MACMAC患者患者6363位術后位術后PRLPRL恢復正常恢復正常49490 046中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期藥物維持藥物維持手術治療手術治療并發癥并發癥15.78%有效有效95無效無效5溴隱停維持到溴隱停維持到74歲歲PRL正正常常化化84.62%復發復發13.64無并發癥無并發癥84.22%治愈治愈

25、86.36藥物維持藥物維持PRL未未正正常常15.38%手術治療手術治療甲低甲低5.26%癲癇癲癇垂閉垂閉10.52%并發癥并發癥25%無并發癥無并發癥75%藥物維持藥物維持并發癥并發癥33.33%無并發癥無并發癥66.67%甲低甲低藥物維持藥物維持藥物維持藥物維持47中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期藥物維持藥物維持手術治療手術治療有效有效95無效無效5溴隱停維持到溴隱停維持到74歲歲PRL正正常常化化45.2%復發復發31.58無并發癥無并發癥治愈治愈68.42激素替代激素替代PRL未未正正常常54.8%手術治療手術治療并發癥并發癥無并發癥無并發癥手術治療手術治療并發癥并發癥無并發癥無并發癥CB154維持維持藥物維持藥物維持放射治療放射治療48中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期其他治療其他治療 放療藥物和手術治療無反應的有較大病變的患者的輔助治療-立體定向放射治療（刀和直線加速器）基因治療動物研究階段49中華婦產科雜志2009年9月第44卷第9期促排卵治療促排卵治療克羅米酚（clom