第二十六章治療充血性心力衰竭的藥物概述：慢性或充血性心力衰竭〔Chronicorcongestiveheartfailure,CHF〕是各種病因所引起的多種心臟疾病的終末階段，是指在適當的靜脈回流下，心臟輸出量絕對或相對減少，不能滿足機體組織所需要的一種病理狀態，又是一種超負荷的心肌病，即泵衰。臨床表現為呼吸急促、疲乏、水腫等。

1編輯ppt治療目標的改變：傳統的治療是僅限于緩解病癥，改善血流動力學，增加心輸出量，降低左心室舒張末壓。現代的治療是能防止并逆轉左心室肥厚，延長生存期，提高生活質量，降低病死率和改善預后。同時，基因工程及細胞生物技術的進展揭示，CHF的發病也與基因及原癌基因的表達異常有關，因此用基因治療CHF改善心功能，抑制心肌纖維化，可逆轉心臟重構。2編輯ppt第一節心衰的病生及藥物分類一.心衰時的功能與結構變化：1.功能變化：心收縮性減弱，心率加快、前后負荷及心肌耗氧量增加，心肌收縮或舒張功能障礙。心室肌順應性降低。2.結構變化：促使心肌細胞凋亡；心肌組織纖維化；心肌肥厚與重構。3編輯ppt二.神經內分泌變化早期代償，晚期代償失調。1.交感神經激活是最敏感的調節與代償機制。血中去甲腎上腺素含量增加。2.RAAS的激活作用來得慢但持久，使血管緊張素Ⅱ〔AngⅡ〕增多，以及腎素、醛固酮、去甲腎上腺素釋放增加；血中及心肌所釋放的AngⅡ也明顯升高。促使心血管的原癌基因異常表達〔c-fos、c-myc等〕，引起心肌重構肥厚。4編輯ppt三、心肌腎上腺受體信號轉導的變化

嚴重心衰時β1受體密度降低，其下調可使心肌免受過量去甲腎上腺素之害而得到保護。同時

1受體與興奮性Gs蛋白脫偶聯，Gs量減少或活性降低而使效應降低，呈減敏現象。ⅡⅡⅡ5編輯ppt四、藥物分類1.強心苷類藥地高辛等2.血管緊張素轉化酶抑制藥卡托普利、依那普利等及血管緊張素Ⅱ〔AT1〕受體拮抗藥，如氯沙坦等。3.利尿藥氫氯噻嗪、呋塞米等。6編輯ppt4.其他治療CHF的藥物〔1〕受體阻斷藥普萘洛爾、美托洛爾、卡維洛爾等。〔2〕鈣拮抗藥氨氯地平等。〔3〕非苷類正性肌力藥米力農、維司力農等。〔4〕其他血管擴張藥硝酸異山梨酯、肼屈嗪、硝酸甘油、硝普鈉等。7編輯ppt第二節強心苷類一、是一類選擇性加強心肌收縮性的苷類化合物，其來源于植物的提取有效成分，臨床應用治療心血管疾病歷史悠久。常用藥物代表有：洋地黃毒苷〔Digitoxin〕、地高辛〔Digoxin〕、去乙酰毛花苷〔Deolanoside,又名西地蘭〕、毒毛花苷K〔StrophanthinK〕。其中地高辛最為常用。8編輯ppt二.藥理作用及機制1.正性肌力作用：即加強心肌收縮性，提高最高張力和最大縮短速率，使心肌收縮有力而敏捷，增加心輸出量。2.對神經—激素的作用：直接抑制交感神經活性；直接增強迷走神經的活性。中毒量那么增強交感神經中樞及外周的作用。9編輯ppt3.對心肌電生理特性的影響：有直接對心肌細胞和間接通過迷走神經等作用之分，也隨劑量上下、不同心臟部位及病變情況而有不同。10編輯ppt⑴降低竇房結自律性，減慢心率〔負性頻率〕：通過增強迷走神經活性，加速竇房結細胞的K+外流，增加最大舒張電位，使自律性降低。⑵提高浦氏纖維的自律性〔正性自律性〕：通過抑制浦氏纖維的Na+-K+-ATP酶，使胞內缺K+，減少最大舒張電位，導致自律性提高。是強心苷中毒引起心律失常的機制。11編輯ppt⑶減慢房室結傳導性〔負性傳導〕：與增強迷走神經活性有關。⑷縮短心房肌有效不應期：是迷走神經促K+外流所介導。12編輯ppt4.對腎臟有利尿作用：⑴增加腎血流量；

⑵抑制腎小管Na+-K+-ATP酶，減少對Na+的再吸收。5.心電圖改變：強心苷的作用在心電圖有明顯地變化，治療量即可出現T波壓低、甚至倒置，ST段呈魚鉤狀；P-R延長，P-P間隔延長。13編輯ppt強心機制：心肌收縮過程由三方面的因素決定，⑴收縮蛋白及調節蛋白；

⑵物質代謝與能量供給；

⑶興奮-收縮偶聯的關鍵物質Ca2+量。強心苷類藥能選擇性抑制心肌細胞膜上的Na+-K+-ATP酶〔即受體〕，抑制Na+-K+交換，促使Na+-Ca2+交換，使外Ca2+內流增加，胞內Ca2+量增加，又通過“以鈣釋鈣〞,促進內鈣釋放增加，胞內游離Ca2+增多，從而加強心肌收縮力。14編輯ppt三、體內過程及制劑特點根據藥物的脂溶性上下排列順序為洋地黃毒苷、地高辛、去乙酰毛花苷、毒毛花苷K。可表現如下特點：⑴從口服制劑到注射劑應用；⑵從在肝臟代謝到以原形腎臟排泄；⑶從長效到短效。⑷洋地黃毒苷生物利用度較高〔90%~100%〕，有腸肝循環故作用持久；⑸地高辛的代謝有賴于腸道細菌的存在，一些抗菌藥物對細菌產生抑制作用，減少了地高辛的代謝，可提高地高辛的血藥濃度。15編輯ppt四、臨床應用：CHF：但凡收縮功能障礙者，都可用強心苷，伴房顫者是最正確選擇。⑴對高血壓病、輕度心瓣膜病、輕度先天心臟病所致者為最正確適應癥。⑵對甲狀腺機能亢進、貧血等為相對適應癥。⑶對嚴重心瓣膜病、心包纖維化者為禁忌癥。16編輯ppt心房顫抖：通過抑制房室結傳導性，阻止心房過多沖動進入心室，產生保護心室作用。心房撲動：通過縮短心房肌不應期，將心房撲動轉變為房顫，然后抑制房室結傳導產生治療作用。17編輯ppt五、不良反響：1.胃腸道反響：較常見如厭食、惡心、嘔吐、腹瀉等。應注意與心衰時胃腸道不適的區別。2.中樞神經系統病癥：如頭痛、疲乏、眩暈及黃、綠視癥等視覺障礙。3.心臟毒性反響：是較嚴重的反響，可導致死亡。可見各種類型的心律失常，以室性早搏為多見早見，致命的是心室纖維顫抖。18編輯ppt防治措施：停藥、補鉀，嚴重者可用苯妥英鈉、利多卡因治療；對危及生命的極嚴重中毒者宜用地高辛抗體Fab片段作靜脈注射搶救。每80mg能拮抗1mg地高辛。19編輯ppt第三節ACEI及AT1拮抗藥ACEI不僅能緩解心衰的病癥，且能降低CHF的病死率和改善預后，并能逆轉左室肥厚，防止心室的重構，現是治療CHF的主要藥物。一.常用藥物：卡托普利〔Captopril)、依那普利〔Enalapril)等。20編輯ppt二.作用及機制：1.抑制AngⅠ轉化酶的活性而降低AngⅡ含量通過抑制循環及局部組織中的AngⅠ向AngⅡ的轉化，降低AngⅡ含量；還能減少緩激肽的降解，提高其在血中的含量，并促進NO、EDRF、PGI2的生成而發揮作用。此外，還能降低血中的兒茶酚胺含量，恢復下調的

1受體，增加腺苷酸環化酶活性及細胞內cAMP量。21編輯ppt2.改善血流動力學作用能降低全身血管阻力，增加心排出量；降低左室舒張末壓及容積，改善心舒張功能；降低腎血管阻力，增加腎血流量。，22編輯ppt3.抑制AngⅡ所致的心肌及血管的肥厚、增生在用不影響血壓的小劑量情況下已能有效阻止或逆轉心室重構肥厚及已出現的纖維組織和肌層內冠脈壁的增厚，提高心肌及血管的順應性。此作用與它們對血管、血壓的作用無關。其作用機制為減少心肌和血管平滑肌細胞中的AngⅡ含量，并抑制AngⅡ所誘導的原癌基因的異常表達，從而產生防止和逆轉心肌、血管的增生肥厚，改善心功能，增加運動耐力，及提高生活質量。23編輯ppt24編輯ppt三.AT1拮抗藥：氯沙坦〔Losartan)、

纈沙坦(Valsartan)等1.選擇性阻斷血管緊張素Ⅱ與受體的結合，對通過二個途徑產生的AngⅡ〔ACE途徑或非ACE途徑如食糜酶產生的〕都有拮抗作用。2.AngⅡ的促生長作用被抑制,故能預防及逆轉心血管的重構。降低病死率和再住院率；而且不良反響少，不引起咳嗽、血管神經性水腫等。25編輯ppt第四節利尿藥1.能促進Na+、水的排泄，降低血管容量，降低心臟的前后負荷，消除或緩解水腫。2.對輕度CHF可單用利尿藥，如噻嗪類；中度CHF可口服袢利尿藥或與噻嗪類和留鉀類藥合用；嚴重CHF宜靜脈注射呋塞米，并與ACEI及地高辛合用。26編輯ppt第五節其他治療CHF藥一.受體阻斷藥：主要是針對慢性CHF時，交感神經的活性持續增高，那么造成心肌細胞內Ca2+超負荷和兒茶酚胺的增加，使冠脈血流減少和心肌耗氧量增加；可致心肌自律性增高、觸發活動和折返沖動而誘發心律失常；1受體下調，所導致收縮功能下降的表現而發揮治療作用的。并能夠阻止病癥的惡化，對CHF的改善預后有價值。27編輯ppt〔一〕.常用的代表藥：美托洛爾〔Metoprolol)、卡維洛爾(Carvedilol)等。〔二〕特點：1.通過抑制交感神經張力而阻斷兒茶酚胺對心肌的毒性，上調受體，恢復受體—AC系統的信號轉導能力，改善受體對兒茶酚胺的敏感。2.通過抑制RAAS，使心臟前后負荷降低及減慢心率來降低心臟耗氧量，改善心肌缺血和舒張功能，改善CHF時的血流動力學效應。28編輯ppt3.卡維洛爾還兼有受體阻斷，抗生長、抗氧自由基等作用。臨床較為常用。4.美托洛爾用于治療擴張型心肌病及缺血性CHF，可阻止病癥惡化，改善心功能，降低猝死及心律失常的發生率。5.臨床應用應從小劑量開始，逐漸增加劑量；起效時間比較慢，應與其他藥物合并使用。29編輯ppt二.鈣拮抗藥：臨床主要用長效鈣拮抗藥如氨氯地平〔Amlodipine)來治療CHF。因其作用出現較慢，維持時間較長，不伴有激活神經激素方面的作用，并能降低左室肥厚。30編輯ppt三.非苷類正性肌力藥：磷酸二酯酶〔PDE〕抑制藥通過對PDEⅢ的抑制而明顯提高心肌細胞內cAMP含量，增加心肌收縮性；并能擴張動、靜脈，降低心臟負荷的一類具有正性肌力和擴張血管的藥物。代表藥有：米力農〔Milrinone)、維司力農〔Vesnarinone)等。31編輯ppt1.米力農主要用于短期靜脈給藥治療急性心衰，有正性肌力，明顯改善心收縮功能和舒張功能，緩解病癥，提高運動耐力；抑制PDEⅢ作用與正性肌力作用呈正相關。2.維司力農除能抑制PDEⅢ外還能激活Na+通道，促進Na+內流；抑制K+通道，延長動作電位時程；也可因增加cAM