網(wǎng)絡藥理學論文：藍芩口服液的抗炎抗病毒作用研究目錄TOC\o"1-2"\h\u223991.引言 1150082.材料與方法 2117412.1文獻挖掘 282462.2“成分-靶標-疾病”網(wǎng)絡的構建 3161692.3核心靶標網(wǎng)絡構建及機制預測 3127433.結果與討論 359453.1藍芩口服液相關文獻分析 3276353.2.藍芩口服液臨床藥效關聯(lián)分析 5265633.3成分-靶標-疾病網(wǎng)絡的構建 6109533.4藍芩口服液抗炎抗病毒通路分析 843584.小結 86220參考文獻 9【摘要】藍芩口服液自1999年上市以來，已廣泛用于多種疾病的治療，其基于“多成分”、“多靶點”作用模式的多效性已得到充分證實。本文前兩章從化學成分的角度全面探討了藍芩的藥效物質，本章將進一步分析成分與生物活性之間的關聯(lián)。網(wǎng)絡藥理學是一種新興的中藥復方多成分、多靶標研究方法，能夠通過對“成分-靶標-疾病”網(wǎng)絡的分析，系統(tǒng)揭示復方的整體藥效和相互作用規(guī)律。本章首先通過文獻挖掘等手段，以大量臨床研究為基礎，歸納總結了藍芩口服液的臨床活性及之間的關聯(lián)，隨后采用數(shù)據(jù)庫挖掘、網(wǎng)絡構建等方法，針對藍芩口服液的抗炎抗病毒作用，對其有效成分及調控網(wǎng)絡進行預測。【關鍵詞】網(wǎng)絡藥理學；分析；藥效物質1.引言新型冠狀病毒肺炎(coronavirusdisease2019，COVID-19)簡稱“新冠肺炎”，在全球范圍內爆發(fā)[1]。COVID-19被證實為一種主要經(jīng)飛沫或接觸傳播的急性呼吸道傳染病，其具有潛伏期長、傳染性強、人群普遍易感的特點[2]。雖然目前我國疫情已明顯好轉，確診病例增長腳步明顯放緩，但近期在多地仍有少數(shù)本土確診病例被報道。國外疫情防控形勢相比較于我國更加嚴峻，尤其是美國、巴西等歐美國家，確診病例仍迅速增長，其中意大利和西班牙的新冠肺炎總體死亡率更是超過10%，新冠肺炎已成為嚴重影響人類健康的社會問題。目前我國發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》指出，目前尚無針對新冠肺炎的特效藥物[3]，但中醫(yī)中藥憑借其在疾病中辨證論治方面的特點，不論是在以往的非典型肺炎還是如今我國防控新冠肺炎疫情方面都起到了重要的作用。藍芩口服液是由板藍根、黃柏、黃芩、胖大海、梔子等中藥組合而成的中藥制劑，由于其具有抗病毒、清熱解毒、消炎止痛等作用，目前已在臨床上被廣泛應用于治療上呼吸道感染、慢性咽炎等多種疾病中[3]。《廣東省新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)藥治療方案(試行第二版)》推薦藍芩口服液用于疑似病例及早期確診病例的治療[4]。板藍根具有清熱解毒、消炎利腫的功效，能在體內阻斷病毒復制和繁殖，具有明確的抗病毒功能[5]。黃柏味苦、性寒，有清熱、燥濕、解毒、療瘡之功，并且對包括大腸桿菌、金黃色葡萄球菌在內的多種細菌有抑制作用[3]。黃芩味苦、性寒，有瀉火、解毒、止血、安胎之功效，可在體內抑制腺病毒及流感病毒的復制及播散[6]。胖大海味甘、性涼，現(xiàn)代藥理學表明其具有抗病毒、抗炎癥反應、抑制細菌繁殖的作用，并且可增強脾臟及胸腺的功能，參與調節(jié)機體的免疫功能[7]。梔子味苦、性寒，有清熱、瀉火、涼血之功效，在抑制炎癥滲出、抗金黃色葡萄球菌、鎮(zhèn)痛等多個方面均發(fā)揮作用[8]。網(wǎng)絡藥理學是在傳統(tǒng)藥理學的基礎上整合計算機網(wǎng)絡科學、分子生物學等多個學科的一門新興學科，其主要強調藥物對疾病網(wǎng)絡的干預，從整體上探索藥物與機體之間的相互作用關系，反映了多組分、多靶點和系統(tǒng)調控的思想，與中醫(yī)中藥的辨證論治和整體觀念有著相似之處[9]。本研究擬通過網(wǎng)絡藥理學探索藍芩口服液治療COVID-19的分子機制，為COVID-19治療藥物的研發(fā)和臨床治療提供參考。2.材料與方法2.1文獻挖掘在中國知網(wǎng)（/）、萬方（/）、維普（/）、SinoMed（/）、PubMed（/pmc/）、GoogleScholar（）、EMbase（）共7個文獻數(shù)據(jù)庫中檢索相關文獻。檢索關鍵詞為“藍芩口服液”、“l(fā)anqinoralsolution”、“l(fā)anqinoralliquid”等。文獻語言為中文或英文。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建立至2020年12月31日。納入發(fā)表于學術期刊上的論文，并且藍芩口服液是論文的核心研究對象。排除會議論文、學位論文、專利、報告、簡訊等其他文體，并排除重復發(fā)表的論文。以納入的文獻為基礎分析藍芩口服液的臨床藥效。2.2“成分-靶標-疾病”網(wǎng)絡的構建藍芩口服液45個被定量的成分中，選取平均含量大于1.0μg/mL的作為候選化合物（C），通過DrugBank（/）、TherapeuticTargetData（/ttd/）、BindingDB（/bind/index.jsp）、SuperTarget（https://bioinformatics.charite.de/supertarget/）、TCMSP（/）、STITCH（http://stitch.embl.de/）等一系列數(shù)據(jù)庫對其靶標蛋白（T）進行挖掘。靶標經(jīng)UniProt數(shù)據(jù)庫（/）標準化后，通過Cytoscape3.7.1軟件來生成藍芩口服液的“成分-靶標（C-T）”網(wǎng)絡。通過GeneCards數(shù)據(jù)庫（/）對咽炎和手足口病（D）相關靶標蛋白（T）進行挖掘，以2倍中位數(shù)作為閾值，選取高相關度的靶標。靶標經(jīng)UniProt數(shù)據(jù)庫標準化后，通過Cytoscape3.7.1軟件來生成藍芩口服液的“疾病-靶標（D-T）”網(wǎng)絡。2.3核心靶標網(wǎng)絡構建及機制預測在Cytoscape軟件中，取C-T和D-T網(wǎng)絡的交集，得藍芩口服液抗炎抗病毒的核心靶標群和相關成分群。利用NetworkAnalyzer插件計算出每個網(wǎng)絡節(jié)點的拓撲學參數(shù)，包括中介中心性（BetweennessCentrality）、接近中心性（ClosenessCentrality）和度（Degree）。將核心靶標導入在線工具Metascape（/gp/index.html）[3]中進行通路富集，獲得藍芩口服液抗炎抗病毒的核心通路。3.結果與討論3.1藍芩口服液相關文獻分析為全面調查藍芩口服液的臨床應用，本章檢索了7個常用的文獻數(shù)據(jù)庫，經(jīng)篩選和排除后，共有284篇期刊論文被保留；其中中文280篇，英文4篇；253篇與臨床研究相關，其余31篇涵蓋成分、工藝研究等方面，基于細胞或動物實驗的藥效藥理研究幾乎是空白。這些文獻的發(fā)表年份與數(shù)量的關系統(tǒng)計圖如Figure3-1所示。從圖中可以觀察到，藍芩口服液的相關論文數(shù)量總體呈上升趨勢，尤其是2010年后快速增長，最近兩年達到峰值，表明藍芩口服液的研究熱度在不斷上升。Table3-1.藍芩口服液小樣本臨床研究疾病統(tǒng)計表（截至2020-12-31）治療疾病病原體或病因文獻數(shù)量咽炎急性咽炎感染-多種病毒及細菌7急性扁桃體炎感染-多種病毒及細菌14皰疹性咽峽炎感染-腸道病毒28慢性咽炎感染久治不愈、理化刺激或環(huán)境因素34反流性咽炎胃內容物反流刺激8手術性咽炎術后機械損傷或放射性損傷2過敏性咽炎過敏2其他呼吸道感染或炎癥上呼吸道感染感染-多種病毒及細菌33肺炎感染-細菌為主4急性支氣管炎感染-多種病毒及細菌1慢性咳嗽上氣道咳嗽綜合征1鼻出血多種因素所致炎癥1其他病毒感染手足口病感染-腸道病毒86流行性腮腺炎感染-腮腺炎病毒4水痘感染-帶狀皰疹病毒5病毒性心肌炎感染-病原體不明1玫瑰糠疹感染-病原體不明1巨細胞病毒感染感染-巨細胞病毒1其他疾病未歸納病因口腔潰瘍5腸系膜淋巴結炎2分泌性中耳炎1阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征1妊娠期抑郁頭痛1發(fā)熱1總計244臨床研究相關的253篇論文中，244篇為小樣本臨床研究，7篇為Meta分析類，2篇為臨床不良反應的報道。小樣本臨床研究涵蓋的疾病類型廣泛，納入的病例從30人至380人不等，臨床研究質量參差不齊。由于各研究給出的疾病名稱不統(tǒng)一，疾病之間存在“同病異名”“互相包含”“互相交叉”等問題，為從中挖掘出藍芩口服液的核心藥效圖譜，本章以藍芩口服液的說明書適應癥“咽炎”為基點，綜合考慮病因、病變部位、疾病進程等多種因素，將疾病粗分為“咽炎”“其他呼吸道感染或炎癥”“其他病毒感染”“其他疾病”四大類型，再逐步細分，最終統(tǒng)計結果見Table3-1。結果表明，藍芩口服液在急性咽炎（包括皰疹性咽峽炎、急性扁桃體炎）、慢性咽炎、上呼吸道感染、手足口病中有廣泛的應用。Meta分析是對若干小樣本臨床研究的薈萃分析，可消除樣本過小導致的偏倚，得到更系統(tǒng)而全面的結論[4]。現(xiàn)有7項Meta分析證實了藍芩口服液在慢性咽炎[5]、手足口病[6-8]、皰疹性咽峽炎[9]、上呼吸道感染[10,11]中的有效性。3.2.藍芩口服液臨床藥效關聯(lián)分析在藍芩口服液真實世界的藥效基礎上，對藥效間的內在聯(lián)系做深入挖掘。從Table3-1中可知，藍芩口服液在咽炎、上呼吸道感染等呼吸道疾病中應用廣泛，這與其說明書功能主治“清熱解毒，利咽消腫”“肺胃實熱證”相符。但有較多臨床研究亦表明藍芩口服液在手足口病的治療中效果顯著，這似乎屬于超說明書用藥的范疇。從現(xiàn)代醫(yī)學的角度解讀，藍芩的活性被解釋為抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗菌五效合一[12,13]。如何理解藍芩的主要生物活性間的聯(lián)系？本研究嘗試從病因的角度進行探討（Figure3-2A）。咽炎是指人咽部黏膜及黏膜下淋巴組織的炎癥[14]，習慣上分為急性和慢性兩種。急性扁桃體炎、皰疹性咽峽炎等疾病通常包含在急性咽炎范疇內。實際上，咽炎只是咽部炎癥的一種“表型”說法，其病因主要分為感染與非感染兩種因素。非感染性因素包括理化刺激、環(huán)境因素等[15]，感染性則主要指病毒或細菌感染，其中病毒感染占急性咽炎的絕大多數(shù)[16]，例如皰疹性咽峽炎通常由腸病毒EV-A/B感染導致[17]。同樣的，上呼吸道感染（俗稱感冒）多數(shù)也是由病毒引起的，病原體包括腸病毒、鼻病毒、流感病毒等上百種病毒。手足口病是亞洲兒童高發(fā)的傳染性疾病，表現(xiàn)為手、足、口部的皰疹，而該疾病也是一種病毒感染性疾病，腸病毒屬的EV-A71是其主要病原體[18]。對幾類疾病的主要致病因素進行歸納，不難發(fā)現(xiàn)病毒感染、尤其是腸病毒感染是共性的致病因素。Figure3-2B簡單總結了腸病毒的類型與藍芩對癥疾病間的聯(lián)系。腸病毒屬（genusEnterovirus，EV）屬于小核糖核酸病毒科（familyPicornaviridae），共有13種，其中7種包含人類病原體，包括脊髓灰質炎病毒、柯薩奇病毒和鼻病毒等，總計有超過250種分型[18]。手足口病、皰疹性咽峽炎是由不同類型的柯薩奇病毒感染所致，而鼻病毒是眾多呼吸道疾病的重要致病因素之一。基于上述分析，可以初步歸納并推測藍芩口服液的臨床生物活性。在表型上，藍芩口服液可以起到良好的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛等“治標”的作用，因此被廣泛用于各種炎癥性疾病的治療；在病因上，藍芩口服液可能發(fā)揮抗病毒和抗菌等“治本”的作用，尤其是抗腸病毒作用，因此在腸病毒感染性疾病中應用較多。3.3成分-靶標-疾病網(wǎng)絡的構建為進一步探明藍芩發(fā)揮抗炎抗病毒作用的活性成分，本研究以其主要對癥疾病咽炎、手足口病為研究對象，在疾病基因數(shù)據(jù)GeneGards中檢索相關靶標蛋白，以相關度2倍中位數(shù)作為閾值，共檢索到997個相關疾病靶標，獲得疾病-靶標（D-T）網(wǎng)絡。同時，對多個在線靶標數(shù)據(jù)庫中41個候選成分的靶標蛋白進行挖掘，最終檢索到32個成分與678個靶標的相互作用，獲得成分-靶標（C-T）網(wǎng)絡。在Cytoscape軟件中構建C-T網(wǎng)絡和D-T網(wǎng)絡，取二者靶標的交集作為核心靶標，與核心靶標有關聯(lián)的成分作為核心成分。核心成分-核心靶標網(wǎng)絡圖如Figure3-3所示，該網(wǎng)絡圖包含121個靶標節(jié)點、27個成分節(jié)點，共274條邊。Table3-2.Betweennesscentrality,closenesscentralityanddegreevaluesoftargetnodesinnetworkNodeBetweennessCentralityClosenessCentralityDegreePTGS20.05460.362215NOS20.06270.376012CASP30.09960.452511AR0.06910.429911ADRB20.06420.414410MAPK10.07580.44959IL60.05940.40956TNF0.03120.41695CASP80.02160.38025TP530.01700.39544MMP90.01700.39544FOS0.00520.35114APP0.01070.33744EGFR0.01470.37813FN10.00970.37603VEGFA0.01300.36413CXCL100.01150.34763TYR0.00730.33583SLC29A30.03150.33583ADA0.03150.33583AIFM10.00480.35662SLC6A40.00480.35662MMP10.00410.35112REN0.00610.3391227個核心成分節(jié)點包括藍芩的質控成分梔子苷（藍色），11個黃酮類（黃色）、5個芐基異喹啉生物堿類（紅色）、4個核苷類（棕色），以及綠原酸、阿魏酸、黃柏酮、黃柏內酯、靛玉紅、水蘇糖等成分（紫色）。對所有核心成分與核心靶標節(jié)點進行網(wǎng)絡分析，計算其BetweennessCentrality、ClosenessCentrality、Degree等參數(shù)。以各參數(shù)的中位數(shù)為閾值，三種參數(shù)均高于中位數(shù)的24個主要靶標見Table3-2。27個成分的相關參數(shù)見Table3-3。Table3-3.Betweennesscentrality,closenesscentralityanddegreevaluesofcompoundnodesinnetworkNodeNameBetweennessCentralityClosenessCentralityDegreeS1Geniposide0.02910.29614S8Phellodendrine0.00040.31653S9Magnoflorine0.00040.31653S10Berberine0.18210.396630S11Palmatine0.01110.34508S12Jatrorrhizine0.00100.33824S15Cytidine1.00001.00002S16Uridine0.04320.25565S17Adenosine0.50760.479254S18Guanosine0.02140.32245S20Baicalin0.05980.350312S23Chrysin7-O-glucoside0.01780.34166S24Scutellarin0.00060.31802S25Isoquercitrin0.00000.31221S26Baicalein0.14880.389826S27Wogonin0.13240.392025S28SkullcapflavoneII0.00090.33824S29OroxylinA0.05860.367013S30Calycosin0.01350.34858S32Rutin0.13190.375017S33Nicotiflorin0.00000.21561S37ChlorogenicAcid0.01820.34505S38FerulicAcid0.03020.34338S41Limonin0.00490.274910S42Obacunone0.00100.33993S44Indirubin0.05050.350311S45Stachyose1.00001.000043.4藍芩口服液抗炎抗病毒通路分析將上述121個核心靶標導入在線工具Metascape進行KEGG通路富集，以相關性指標P值排序，前20的通路見Figure3-4。結果表明，包括humancytomegalovirusinfection（hsa05163）、IL-17signalingpathway（hsa04657）、HepatitisB（hsa05161）、TNFsignalingpathway（hsa04668）在內的多條與抗炎、抗病毒相關的通路被顯著富集，且24個主要靶標均可歸屬到這些相關的通路中。例如Degree值最高的靶標PTGS2是編碼前列腺素合酶環(huán)氧化酶2（COX-2）的基因，COX-2是前列腺素合成的限速酶，在炎癥調節(jié)中起著關鍵的作用[19]。網(wǎng)絡藥理分析顯示PTGS2在人巨噬細胞病毒感染（hsa05163）、TNF信號通路（hsa04668）等多個病毒感染、炎癥相關通路中占據(jù)重要位置，而黃芩素、漢黃芩素等多個化合物能夠與PTGS2發(fā)生作用，起到潛在的抗炎活性，其中黃芩素可以通過下調PTSG2從而抑制炎癥已得到文獻證實[20]。再如NOS2廣泛表達于呼吸道細胞中，是生成一氧化氮NO的主要合成酶，在呼吸系統(tǒng)炎癥進程中具有重要作用[21]。小檗堿[22]、黃芩苷[23]等多種成分能夠通過抑制NOS2相關通路起到抗炎作用，與網(wǎng)絡藥理學的預測結果相符。因此，藍芩口服液中的27個活性成分可能通過這種多成分、多靶標的網(wǎng)絡調控作用，起到抗炎、抗病毒活性。4.小結本章首先通過文獻挖掘等方法，從284篇藍芩口服液相關研究論文出發(fā)，對藍芩的臨床應用情況進行了歸納，發(fā)現(xiàn)藍芩在臨床中廣泛應用于咽炎、上呼吸道感染、手足口病等疾病，其中腸病毒感染可能是主要致病因素。基于此，本章采用網(wǎng)絡藥理學的方法，對藍芩口服液抗炎、抗病毒的活性成分及其作用靶標進行了預測，發(fā)現(xiàn)了27個成分可以映射到抗炎、抗病毒相關通路中。需注意的是，中藥的網(wǎng)絡藥理學仍是一種新興的研究方法，其方法學仍在不斷發(fā)展與進步之中。當前的網(wǎng)絡藥理學通常只針對有研究基礎的、有數(shù)據(jù)庫收錄的原型化合物。上述分析初步預測了藍芩口服液中27個核心成分具有抗炎抗病毒作用，而實際的作用途徑可能更加多樣。（1）藥物在體內會發(fā)生復雜的代謝與轉化，例如黃芩苷、漢黃芩苷在體內容易脫糖基轉化為黃芩素、漢黃芩素，并進一步生成為更加復雜的代謝產(chǎn)物[24,25]。（2）網(wǎng)絡藥理學容易忽略研究基礎較少、靶標不明的化合物或糖類，例如板藍根的水溶性含硫生物堿、多糖等成分也具有良好的抗病毒活性[26-28]。（3）成分間可能還存在更為復雜的相互作用，例如以水蘇糖為代表的寡糖類物質不僅本身具有抗炎作用[29]，還能夠改善其他小分子成分的生物利用度，例如提高黃酮類化合物的首過能力[30-32]，起到增效作用；（4）活性成分可能通過直接阻礙病毒的生命周期，例如板藍根的含硫生物堿、吲哚生物堿是核苷的類似物，可能通過干擾病毒RNA的正常合成而發(fā)揮抗病毒作用。另外在腸病毒的生命周期中，VP4序列的N端肉豆蔻酰化是一個重要的過程[33,34]，其原料肉豆蔻酸是14個碳的飽和脂肪酸（十四烷酸）。因此應用肉豆蔻酸的類似物，例如2-羥基肉豆蔻酸，能夠有效阻礙病毒的正常生命周期[35]。本文第一章第二節(jié)的結果表明胖大海中存在較多14或18個碳原子的多羥基脂肪酸類成分，這些成分也大規(guī)模存在于藍芩口服液中，很有可能發(fā)揮這方面的抗病毒作用。因此本章的所做的網(wǎng)絡藥理學分析仍是一種間接的方式，所得結論需要后續(xù)藥物代謝、生物活性等實驗進行驗證。參考文獻ZHANGR,ZHUX,BAIH,etal.NetworkpharmacologydatabasesfortraditionalChinesemedicine:reviewandassessment[J].FrontiersinPharmacology,2019,10:123.LIS.ExploringtraditionalChinesemedicinebyanoveltherapeuticconceptofnetworktarget[J].ChineseJournalofIntegrativeMedicine,2016,22(9):647-652.ZHOUY,ZHOUB,PACHEL,etal.Metascapeprovidesabiologist-orientedresourcefortheanalysisofsystems-leveldatasets[J].NatureCommunications,2019,10(1):1-10.ROSENTHALR,DIMATTEOMR.Meta‐analysis[J].Stevens'HandbookofExperimentalPsychology,2002.李娜,楊豐文,陸中英,等.藍芩口服液治療慢性咽炎隨機對照試驗的系統(tǒng)評價和Meta分析[J].中國中藥雜志,2017,42(08):1489-1494.史寧,郭宏舉,李艷蕾,等.藍芩口服液聯(lián)合利巴韋林治療小兒手足口病的Meta分析[J].國際中醫(yī)中藥雜志,2015,37(04):357-362.楊澤,呂健,孫夢華,等.藍芩口服液治療小兒手足口病有效性和安全性的系統(tǒng)評價[J].中國中藥雜志,2020,45(15):3547-3555.陳慧慧,姚銀輝.藍芩口服液治療手足口病效果的Meta分析[J].中國醫(yī)學工程,2020,28(02):4-10.袁斌,孫亞磊,武祎文,等.藍芩口服液治療兒童皰疹性咽峽炎有效性與安全性的Meta分析[J].中國藥房,2019,30(12):1702-1706.張捷,郭宏舉,史寧,等.藍芩口服液治療小兒上呼吸道感染有效性的Meta分析[J].北京中醫(yī)藥,2015,34(11):863-866.段露芬,翁小紅.藍芩口服液治療兒童上呼吸道感染的療效及安全性的系統(tǒng)評價[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2016,10(09):3-5.劉秀霞,歐陽林,孫海勝.藍芩口服液[J].中國新藥雜志,2002(09):734.鄭璐,沙琦,石晶萍,等.藍芩口服液治療急性咽炎作用機制、臨床療效及產(chǎn)業(yè)化應用研究:第三次中華中醫(yī)藥科技成果論壇論文集[C].北京:中華中醫(yī)藥學會,2013.VINCENTMT,CELESTINN,HUSSAINAN.Pharyngitis[J].AmericanFamilyPhysician,2004,69(6):1465-1470.RENNERB,MUELLERCA,SHEPHARDA.Environmentalandnon-infectiousfactorsintheaetiologyofpharyngitis(sorethroat)[J].InflammationResearch,2012,61(10):1041-1052.BATHALAS,ECCLESR.Areviewonthemechanismofsorethroatintonsillitis[J].TheJournalofLaryngologyandOtology,2013,127(3):227.JOHNSSONT,LINDAHLJ.Herpangina[J].Ar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