中藥巴布劑基質質量與管理

中藥巴布劑是指以適當的親水性基質為基礎，與中藥或中藥提取物混合制成的外用制劑。這是古代粘土劑發展起來的。所謂泥罨劑是指一種外敷膏劑類似糊劑,用于皮膚表面的半固體狀外用制劑。日本從20世紀70年代開始,在泥罨劑的基礎上進行改進,以水溶性高分子材料、粉狀物制成硬膏,稱其為巴布劑。我國的中藥巴布劑研制,起步于80年代初,90年代初中藥巴布劑開始規模生產,發展至今已有不少中藥巴布劑的研究論文發表,市場上也有相應的上市產品。巴布劑基質研究,是巴布劑研究的基礎,基質的選擇與配比與其成品質量優劣有緊密聯系,隨著高分子藥用輔料的發展和現代科學方法的深入研究,巴布劑基質的研究將進一步拓展外用藥物的發展,特別是拓展了中藥巴布劑的發展空間。本文將對中藥巴布劑的親水性基質的研究進展做一綜述。1高嶺土巴布劑中藥巴布劑與橡皮膏劑、黑膏劑等外用劑型相比,具有藥物容量高、透皮性、貼敷性、保濕性好,貼著舒適、不污染衣物等優點,中藥巴布劑的這些優點與其基質的性質是分不開的,因此要求制備中藥巴布劑的基質原料對主藥穩定性無影響,有彈性和黏性,保濕性良好,對皮膚無刺激和過敏反應,無在皮膚上殘留且不因汗水作用而軟化變性。巴布劑的前身,泥罨劑使用不方便,穩定性差,不宜用于毛發叢生部位,加之清除困難,故不推廣應用,日本人對此進行了改進,采用高嶺土做為其基質材料。《日本藥典》在第8版以后的解說書中,均收載有高嶺土巴布劑。高嶺土巴布劑較以前的巴布劑有了明顯的進步,但依然存在膏體穩定性差,內聚力欠佳,易污染衣物等缺點。20世紀70年代后期,隨著聚丙烯酸鈉應用于巴布劑基質,解決了長期困擾的巴布劑制備的內聚力不強,粘彈性不夠,保濕性差等難題。到如今,卡波姆等新型人工合成的高分子材料的運用,使巴布劑基質的質量進一步改善,對中藥巴布劑的發展起到了巨大的推動作用。2親水基質的組成親水性基質組成主要包括黏著劑、填充劑、保濕劑、經皮吸收促進劑和其他附加劑等。2.1成巴布劑主要成分黏著劑是巴布膏體產生黏性的主要物質,也是構成巴布劑親水性凝膠型骨架形體的基本物質,多為高分子化合物組成,按其來源可以分為天然水溶性高分子物質和半合成及合成親水性高分子物質。配方中的黏著劑常用的天然水溶性高分子物質有明膠、西黃芪膠、阿拉伯膠、瓊脂、白及膠、桃膠、淀粉、海藻酸鹽等。其中明膠起泡性很強,成膜性良好,在非交聯型巴布膏劑中,常作為凝膠骨架成分,但與瓊脂相比,其凝固力較弱。西黃芪膠、桃膠的作用主要是提高成型前基質的稠度,同時可以改善巴布膏劑對皮膚的黏著力。王林利用桃膠、西黃芪膠作為黏著劑,加上成膜劑聚乙烯醇,保濕劑甘油,填充劑高嶺土,制備中藥“五行散”巴布劑,質量穩定可控,為臨床治療各種急、慢性軟組織損傷提供了一種新型外用中藥制劑。李奮儒等采用明膠、阿拉伯膠等高分子材料制備的“通泰”巴布劑,應用于臨床的骨傷科治療,收到很好的療效。高分子有機物質基質半合成及合成親水性高分子黏著劑多為形成基質結構網絡體系的主體物質,常用的有甲基纖維素、羧甲基纖維素及其鈉鹽、聚丙烯酸鈉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、卡波姆、黃原膠等。一般是采用上述高分子物質,也可用以上高分子物質的金屬鹽和以上物質與有機或無機交聯劑的交聯產品。具體某一膠粘劑凝膠基質中常使用一種或多種該類高分子物質,其用量最好為5%～25%。李勇等采用卡波姆、聚丙烯酸鈉為骨架材料,增粘劑聚乙烯吡咯烷酮(PVP-K30),羧甲基纖維素鈉(CMC-Na),成膜劑聚乙烯醇(PVA)等制備的基質含水量高、穩定性強、透皮性強,達到滿意效果。張玉娥等采用聚丙烯酸鈉作為骨架材料,外加阿拉伯膠、西黃芪膠等制備的雙黃少腹貼性質穩定,效果顯著,且無刺激性和過敏性。2.2充填劑的使用填充劑在外用貼膏巴布劑中使用具有為巴布劑賦性及成型作用,且能改善黏性及可塑性,使巴布劑達到貼于皮膚應有的黏附力,又具有必須的內聚力達到應有的技術要求。常用的填充劑有高嶺土、氧化鋅、碳酸鈣、微粉硅膠、硅藻土、干燥氫氧化鋁凝膠和藥材細粉等。高嶺土作為賦形劑具有吸附性,可吸附揮發性藥物以降低其損失。高嶺土的用量占藥物的5%～20%為理想范圍。王林等采用高嶺土作為中藥“五行散”巴布劑的填充劑,制成的制劑載藥量大、黏度適宜、質量穩定、符合臨床使用的要求。呂育齊等用泥礦外加氧化鋅代替高嶺土作為填充劑,制成的巴布劑粘度和均勻度雖有所下降,但具有巴布劑與礦泥的雙重優點,使用方便,既能美容,也可以作為藥劑載體。2.3保水劑基質的穩定性巴布劑的含水量大,解決保濕、保水問題是巴布劑制備中的重要環節。保濕劑能與巴布劑中的水溶合、絡合、締合,防止水的蒸發和損失,保持含水量,防止原含水結構的改變,膏劑基質的平衡與穩定遭到破壞。如何選擇好的保濕劑十分重要。常用的保濕劑包括甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇等。保濕劑常用范圍為1%～70%,最好為10%～60%。萬力生等運用甘油作為保濕劑制備“喘敷靈”巴布劑,制備工藝合理可行,質量穩定可控,符合臨床使用要求。2.4透皮吸收促進劑對藥物的需求經皮吸收促進劑是指所有能夠增加藥物透皮吸收速度或增加藥物透皮量的物質。理想的促進劑應具有優良的生物相容性,具有發揮作用快,持續時間長,適合于多種藥物制劑而又有專一性的特點。完全符合上述要求的促進劑基本上是不存在的,由于中藥巴布劑所含的藥物其藥物結構及其物理化學性質的多樣性,以及所選擇相應基質的不同等因素,使得許多藥物的經皮吸收必須有針對性選擇相應的促進劑。早期的研究多限于有機溶劑如丙二醇、二甲基甲酸脂、二甲基亞砜等,目前研究較多的是油酸、薄荷油、桉葉油、冰片,其中以月桂氮■酮(Azone)應用最為廣泛。在《日本藥典》中把薄荷油作為透皮吸收促進劑,另外一些中藥成分如川芎醚、當歸揮發油等經研究證實也具有促進透皮吸收的作用。赫保華等采用高效液相法實驗證明了氮酮、薄荷油、桉葉油、冰片對水凝膠巴布貼中的辣椒堿都具有較明顯的促滲吸收效果,其中以桉葉油的效果最好。壽旦等采用高效液相法檢測透過的胡椒堿含量,實驗證明氮酮可以促進胡椒堿的透皮吸收。2.5抗污染變質劑此外,還可以加入多種其他附加劑,如軟化劑可增強巴布劑的柔軟性和耐寒性,常選用蓖麻油及其他油脂。加入交聯劑,可以增將巴布劑的黏彈性,如谷氨酸鋁、三氯化鋁為常用的金屬交聯劑。為保證用藥安全,在巴布劑組方研究及生產中,添加抑菌劑以防污染變質,常用的抑菌劑包括苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀及尼泊金酯類等,如應用聚乙烯吡咯烷酮碘(PVP-I)于巴布劑,起到較好的殺菌作用。還可在凝膠基質中用表面活性劑,如吐溫-80等,起到潤濕、分散藥物,乳化油性成分,改善氣味的作用。呂育齊在泥礦巴布劑中加入柔軟劑蓖麻油、液體石蠟和表面活性劑吐溫-80,用該最佳配比制得的巴布劑基質的釋藥能力為對水溶性藥物釋放能力較弱,對脂溶性藥物的釋放能力較強。pH調節劑,如三乙醇氨、酒石酸的加入,可以使藥物處于最佳溶出狀態,增加藥物的透皮吸收率。周莉玲等采用對皮膚無刺激性、過敏性的十四烷酸異丙酯(IPM)作為基質材料,既可以成為藥物的溶劑與透皮吸收促進劑,也可對貯庫pH值起到調節作用,使貯庫pH值保持相對穩定以利于藥物經皮滲透。3基礎研究和產品3.1正交試驗結果親水性基質成型工藝研究是巴布劑研究的基礎,也是決定成品質量的關鍵。只有在具有合適的基質原料的前提下,通過合理調配,才能發揮原料的優勢,發揮藥效作用。正交實驗對于處理巴布劑基質研究中多因素多水平的優選試驗是切合這種需要的科學方法。在使用正交試驗法進行試驗時,要緊密結合實際,因素和水平的確定主要依靠實驗經驗及文獻報告,適當選擇,還要考慮各因素間的交互作用,注意各物料間的相互影響和關系。李懷國等優選玉龍散巴布劑的最佳制備工藝是運用正交設計法,采用剝離時粘著力為指標,以基質配比、煉和時間以及煉和溫度為可變因素,選用L9(3)4進行試驗。結果為最佳基質配比為明膠∶西黃耆膠∶聚丙烯酸∶甘油=3.0∶4.0∶4.0∶4.0,煉合時間為30min,煉合溫度為60℃。該散劑配以黏著劑明膠、西黃耆膠、聚丙烯酸和保濕劑甘油制備出的中藥巴布劑黏度適度,涂展性、保濕性好,經臨床驗證療效顯著耐久。柳正青等采用正交設計法,以成型巴布劑基質的快黏力和內聚力為指標,通過數據分析,優化格拉司瓊巴布劑基質處方。基質配方結果為部分中和聚丙烯酸鈉∶氫氧化鈣∶聚乙烯吡咯烷酮∶甘油=1∶0.15∶4∶4,其質量符合臨床要求。3.2中藥巴布劑基質的篩選均勻設計法也是常用于篩選巴布劑基質成型工藝研究的方法,其基本思想是“均勻分散”,從而使各實驗點具有充分的代表性。相對于正交試驗,均勻試驗所得數據的分析優選比較復雜,通常涉及多元的線性甚至非線性回歸分析及對回歸方程的優化計算,但可靠性高,應用更廣泛。韓冬等通過均勻設計法,以剝離強度、黏著力和制劑外觀作為考察指標,對試驗結果作多元線性回歸分析,選出最優配比為卡波姆U10∶聚丙烯酸鈉7S∶甘油∶丙二醇∶高嶺土∶檸檬酸∶乙醇∶三氯化鋁-0.5∶6.5∶27∶7∶1.6∶0.2∶8∶0.4;此實驗選擇卡波姆U10和聚丙烯酸鈉的交聯物作為巴布劑的基質,利用卡波姆U10吸水性好,在水中易分散的性質,在三價鋁離子作用下,與聚丙烯酸鈉交聯后黏性增強。加入的檸檬酸與鋁離子反應形成環狀絡合物,用來調節鋁離子與卡波姆U10和聚丙烯酸鈉交聯的強度,使巴布劑基質軟硬適中。王建新等則采用均勻設計法,以粘著強度為指標,篩選中藥巴布劑基質。以所得回歸方程對基質組成比例進行優化,確定基質的最佳配比為明膠—西黃芪膠—聚乙二醇400—聚丙烯酸—甘油—氧化鋅=3.0∶4.0∶5.0∶4.0∶4.0∶0.3。該實驗以明膠一西黃芪膠—聚丙烯酸為基質骨架材料,聚乙二醇400做為增塑劑,外加保濕劑甘油和填充劑氧化鋅,制得的中藥巴布劑黏性適度,具良好的涂展性和保濕性。劉淑芝等用均勻設計法,以影響巴布劑物理性狀的幾種主要原料為考察因素,以各種原料不同加入量為考察范圍,以成型巴布劑基質的剝離黏著力(拉力)剝離強度為指標,通過對數據的分析,優選出最佳的基質配方:黏性劑5.0份,增塑劑1.6份,賦形劑2.5份,填充劑8.0份,交聯劑0.2份,柔化劑2.0份。4主要問題4.1中藥巴布劑的穩定性我國的中藥巴布劑研制由于種種原因,未形成規模,其中原因之一是中藥巴布劑所用的基質原料國內同類產品規格單一,質量有待提高,在某種程度上制約了中藥巴布劑的發展。因此要加快高分子材料學的研究,大力開發性能優良,適合于中藥巴布劑不同處方和藥物性質需求的藥用高分子材料,同時要針對現己開發應用的高分子輔料規格不齊和型號不全情況,開發多種型號的產品,完善藥用高分子材料的質量標準。日本在巴布劑基質配方研究上,已不單純是圍繞處方組成,而是深入探討其原料的不同規格、不同產地、乃至不同廠家生產的同一品種對其成型的影響。4.2中藥復方復合飲料的經皮吸收特性中藥巴布劑以大復方居多,藥味多,成分復雜,提取方法各異,成分間的相互作用及有效成分不明確,故中藥的經皮吸收與化學藥物不同。魏莉等對阿魏酸、當歸及含有當歸、丹參和冰片的復方體經皮通透性進行了比較研究,與單一的阿魏酸相比,單味當歸及藥材復方所含的阿魏酸的通透系數明顯高于同濃度的阿魏酸。因此,藥材所含單體成分經皮吸收受藥材本身所含其他成分的影響,單體或單味中藥的吸收情況不能完全反映復方的經皮吸收情況。且中藥復方浸膏的加入會引起基質黏性下降,導致皮膚追隨性差,易脫落等問題,所以要制備出合格的成品,必須是結合處方中不同藥味的性質,深入實驗研究,對不同的基質及配比進行選擇。此外,除了《中國藥典》規定的指標外,還可以考慮加入一些能夠反映巴布劑特點的指標,如制劑的含水量、膏體厚度、反復揭扯性能等。4.3工藝因素對膏體保濕性和黏均穩定性的影響目前巴布劑生產技術還不成熟,不同廠家輔料配比和工藝千差萬別,無一種公認的基質制備工藝。我們在加強處方基質配比研究的同時,也要考慮到工藝的影響,特別是煉和時間、煉和溫度對膏體的保濕性及其黏性的影響。此外,對于多種基質組分的中藥巴布劑,如何選擇合理的添加順序,以及所選基質與促滲劑的相容性,給藥系統中pH值等的影響都是最終影響成品質量好壞的重要因素。5新型巴布劑基質的開發和復配我國擁有豐富的中藥貼敷劑資源和悠久的中醫外治法歷史。將新型中藥透皮吸收系統與中醫外治法有機結合,利用