血管緊張肽受體抗劑的臨床應用

血管緊張（t）是體內最古老的收縮血管活性物質之一。它促進了腎上腺乙醇的分泌，增加了鈉含量，刺激了心臟和血管平滑肌細胞的分泌，刺激了心臟和血管平滑肌細胞的分泌。不同渠道的高血壓及其靶器官損傷的病理生理過程包括：。目前應用于臨床的血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑(ARB),在AT1受體水平特異性地拮抗來自于循環或局部組織的ATⅡ,具有降壓療效可靠、耐受性好及靶器官保護潛勢等優點。本文就經美國FDA認證,國內外已用于臨床的6種ARB—氯沙坦(losartan),纈沙坦(valsartan),厄貝沙坦(irbesartan),替米沙坦(telmisartan),坎地沙坦西力酯(candesartancilexetil)和依普羅沙坦(eprosartan)的藥動學及其與臨床用藥的關系作一綜述。藥動學ARB口服有效,是一組具有苯并咪唑環基本結構,屬非肽類的化合物,又各有特點。6種ARB藥動學參數見表1。1吸收和生物利用度6種藥物口服后,可較完全地由消化道吸收。除替米沙坦達峰時間(Tmax)較短(0.5～1h)和坎地沙坦Tmax較長(3～5h)外,其余ARB的Tmax都在2h左右。進食可延緩氯沙坦的吸收,使Tmax延遲,但對血藥濃度時效曲線下面積(AUC)影響不大。與食物同時服用,纈沙坦的AUC減少48%,替米沙坦下降6%～20%。依普羅沙坦口服后吸收不完全,高脂飲食可減慢吸收速度,且腸道pH可能影響吸收程度。厄貝沙坦和坎地沙坦的吸收不受進食影響。6種ARB均存在首過效應。氯沙坦、纈沙坦和坎地沙坦的生物利用度(F)分別為33%,23%和42%。替米沙坦的生物利用度與口服劑量有關(40mg時為42%,160mg為58%)。厄貝沙坦的生物利用度最高,為60%～80%,依普羅沙坦的最低,僅為13%～15%。2分布和蛋白結合在體內6種ARB都有較高的蛋白結合率并廣泛分布于組織中,它們主要與血漿白蛋白及α1-酸性糖蛋白結合,結合率達95%以上。替米沙坦還可微量地與γ-球蛋白和脂蛋白結合。6種ARB在體內分布差異較大:纈沙坦和依普羅沙坦的穩態表觀分布容積(Vss)較小,為17和33L;替米沙坦有很高的脂溶性,能快速穿透細胞膜而極易分布于組織中,其Vss高達500L。3代謝與消除氯沙坦、坎地沙坦和厄貝沙坦由肝、腎2種途徑消除,60%以上隨糞便排出,余下部分隨尿排泄。3藥經肝臟細胞色素P-450(簡稱CYP)系統的CYP2C9氧化代謝,氯沙坦還有微量經CYP3A4代謝。替米沙坦幾乎全部經過肝臟清除,它在肝內與葡萄糖醛酸結合形成穩定的乙酰葡糖酐酸,無藥理作用,快速地由膽汁排泄。纈沙坦和依普羅沙坦不依賴肝臟代謝,絕大部分經消化道清除,前者80%以原型隨糞便排出。由于纈沙坦、依普羅沙坦和替米沙坦不經CYP同工酶代謝,因而與那些經該酶系代謝的藥物之間相互作用的可能性很小。氯沙坦本身與AT1受體有較微弱的親和力。在體內,15%左右的氯沙坦經CYP酶系轉換成活性代謝物EXP3174(但有實驗證實,少數人服用氯沙坦后轉化率僅為1%)。EXP3174對AT1受體的親和力高于原藥的10倍,其達峰濃度(Cmax)和AUC分別為原藥的2倍和5～8倍,故EXP3174的藥理活性強于氯沙坦。坎地沙坦是一種前體藥,其本身口服吸收差,為此合成了其酯類前體藥物坎地沙坦西力酯。口服后在胃腸道水解成坎地沙坦而產生AT1受體拮抗活性。纈沙坦、替米沙坦、依普羅沙坦和厄貝沙坦屬非前體藥,不需肝臟酶的轉換而本身具有藥理作用。4T1/2和清除率6種ARB的T1/2均較長。替米沙坦的T1/2達24h,是6種ARB中最長的。坎地沙坦和厄貝沙坦的T1/2也超過10h。同時,坎地沙坦與AT1受體親和力最強,解離速度很慢,故能呈現持久而強大的降壓效果。相對而言,纈沙坦和依普羅沙坦的T1/2較短分別為6h和8h。氯沙坦的T1/2最短,僅為2h,但其活性代謝物EXP3174的T1/2達6～9h,故氯沙坦的長效降壓作用歸因于EXP3174。藥動學與臨床合理用藥的關系1降壓療效評價除替米沙坦的Tmax較短外,其余ARB的Tmax均較長。一次口服,2h后方產生降壓作用,6h出現降壓峰效應。因此,ARB不宜作為急診用藥(國內外尚無靜脈制劑)。重復給藥后,6種ARB在2wk內呈現降壓效果,發揮最大降壓療效的時間約在3～6wk。因此,也不適合作為重度高血壓病人的單一用藥。如上所述,氯沙坦的口服轉化率在部分人群僅為1%,故可能影響療效。6種ARB之間的等效劑量見表2。由于各個研究應用的血壓測量和劑量遞增方案不一致,所以,很難獲得準確的等效劑量。6種ARB均有較長的T1/2,且谷/峰比都超過50%,故降壓作用平穩而持久,能維持24h,適于每日1次服用。以24h動態血壓監測評價替米沙坦40mg和80mg與氯沙坦50mg每日1次的降壓療效的研究結果表明,治療6wk后,2種劑量的替米沙坦在服藥24h內最后6h的降壓效果均優于氯沙坦。這是由于替米沙坦在6種ARB中具有T1/2最長,谷/峰比最高的特點,因而能有效地控制清晨血壓的升高,而清晨血壓升高與冠心病和腦卒中的危險性增加相關。盡管ARB的血藥濃度呈劑量依賴性,但其降壓作用并非與血藥濃度呈正相關。研究表明,ARB的劑量-反應曲線較平緩。用氯沙坦50mg·d-1、纈沙坦80mg·d-1、替米沙坦40mg·d-1,坎地沙坦16mg·d-1和厄貝沙坦150mg·d-1的起始劑量相比較,增加劑量僅使收縮壓和舒張壓分別下降0.26～0.53kPa(2～4mmHg)和0.13～0.4kPa(1～3mmHg)。因此,就絕大多數病人而言,服用ARB初始劑量已達到了劑量-反應曲線的平臺期,增加劑量并不產生更大的降壓效應。無論起始劑量還是增加劑量,在ARB單一用藥時,約有50%～55%病人的舒張壓小于12kPa(90mmHg)或舒張壓下降超過1.3kPa(10mmHg)。2與其他抗劑聯用的降壓療效分析和血管緊張肽轉換酶抑制劑(ACEI)一樣,ARB與利尿劑合用通過不同的藥理機制可增強降壓療效:利尿劑激活腎素-血管緊張肽系統(RAS),從而使ARB阻斷RAS的作用更明顯。當應用ARB初始劑量療效不佳時,最有效的方法是與利尿劑合用,而非加大ARB的劑量。低劑量的ARB與利尿劑合用時,70%～75%的病人舒張壓低于12kPa或舒張壓降幅超過1.3kPa。與ARB初始劑量單一用藥相比較,加用利尿劑后血壓進一步下降0.8～1.1/0.4～0.53kPa(6～8/3～4mmHg)。固定劑量的ARB與氫氯噻嗪配伍,如氯沙坦50mg和氫氯噻嗪12.5mg(商品名海捷亞,Hyzaar),無論對年輕或老年高血壓者都有效。對黑人高血壓者,ARB單用的降壓療效往往不如利尿劑和鈣拮抗劑。然而,當合用利尿劑后,便會消除這種種族的差異。ARB阻斷RAS減弱氫氯噻嗪單用可能引起的低血鉀反應,還可抵消利尿劑造成的胰島素抵抗。COREA等通過臨床試驗(合用纈沙坦與氨氯地平)已證實:聯合用藥是安全可耐受的,亦可減輕雙氫吡啶類鈣拮抗劑單用時可能引起的血管性水腫。且ARB與鈣拮抗劑合用的降壓效果優于任何一種單用的結果。所以,ARB與鈣拮抗劑合用已成為常用的降壓藥物治療配伍。ACEI類不能阻斷經非血管緊張肽轉換酶催化產生的ATⅡ,且會通過阻斷緩激肽的降解而升高血漿緩激肽水平。而ARB在受體部位可阻斷無論何種途徑產生的ATⅡ。兩者合用理論上可最大限度的阻斷RAS。但1999年WHO/ISH尚未將ARB和ACEI聯合用藥列入降壓治療指南中。3腎功能不全者氯沙坦需經肝臟內CYP同工酶代謝成活性產物EXP3174起主要降壓作用,且輕、中度酒精性肝硬化者氯沙坦血濃度將升高5倍,EXP3174濃度升高1.7倍,口服生物利用度為肝功能正常者之2倍,清除率下降50%。因此,肝功能不全或循環血量不足者服氯沙坦時,起始劑量應減半(25mg,qd)。替米沙坦主要通過膽汁清除,由于膽道梗阻性疾病或嚴重肝功能損害會降低該藥的清除,故為替米沙坦使用的禁忌證。輕、中度肝功能受損的個體使用替米沙坦時也須慎重,應減少初始給藥劑量。纈沙坦主要以原型從膽汁清除,膽道梗阻時清除率下降,亦應慎重用藥。而其余幾種ARB,在輕、中度肝損及膽道阻塞性疾病均無須調整首次劑量,重度肝損害者亦應從半量起服,并監測肝功能。腎功能減退者服用坎地沙坦,主要的藥動學參數將發生變化,如AUC增加,Cmax升高和T1/2延長,因此,嚴重腎功能不全者應減少初始給藥劑量。其余幾種ARB在腎功能減退的人群中給藥時,都無需減量。但必須注意,氯沙坦及EXP3174均無法通過透析排除,而進行透析的病人,其循環容量往往不足或常合并腎血管疾病,所以初始劑量必須減少。此外,盡管腎功能不全者服用纈沙坦的藥動學的改變無臨床意義,但由于RAS受多種體液因子影響,故必須監測這些病人的血流動力學參數、腎功能及血電解質。在6種ARB中,氯沙坦和替米沙坦有潛在的藥物間的相互作用。不同劑量的替米沙坦與地高辛同時服用會引起地高辛血清峰濃度和谷濃度分別上升49%和20%,以及穩態時AUC增加26%。地高辛峰濃度上升49%將會使地高辛血濃度從平均基礎值1.4μg·L-1超出治療血濃度范圍(0.5～2μg·L-1)。因此,在替米沙坦治療的初始及調整劑量期間,均應動態監測地高辛血藥濃度,以免出現洋地黃過量。氯沙坦與氟康唑、利福平及紅霉素合用可能減弱其降壓作用。氟康唑抑制CYP2C9而產生減弱EXP3174形成和消除的雙重作用,導致EXP3174的AUC和Cmax減少47%和30%,T1/2延長2倍。利福平減少氯沙坦和EXP3174的AUC35%和40%,縮短EXP3174的T1/2,但不改變氯沙坦和EXP3174的Cmax。ARB在降低血壓方面已經證實是安全有效的。但因其在藥動學方面特點各不相同,故應注意給藥的起效時間、劑量、