我國登革病毒的臨床研究進展

1血清型登革病毒的流行概況登甲熱是登甲病毒引起的急性傳染病。登革病毒屬于黃病毒屬,有四種血清型(I～IV)。主要靠埃及伊蚊或白紋伊蚊傳播。登革病毒感染可導致不同的臨床表現,輕者可為隱性感染或自限性感染,重者可發生致命的登革出血熱(DHF)及登革休克綜合征(DSS)。據WHO估計,目前有超過100個國家,約25億人處于登革病毒的威脅中,每年有約一億新感染病例,其中有50萬病例需要住院,約2萬～3萬病例死于重癥登革熱或登革出血熱(其中大部分是兒童)。登革熱已經成為一個世界性的嚴重公共衛生問題。近年來東南亞和美洲地區登革熱疫情日益嚴重。今年截至7月27日,全球報告病例數已超過35萬,已公布死亡病例數528人。報告病例數較多的國家和地區有:巴西121270例,死亡98例;哥倫比亞49122例,死亡36例;委內瑞拉48581例;洪都拉斯11000例,死亡10例;巴拉圭5000例,死亡5例;馬來西亞18815例,死亡60例;泰國36087例,死亡36例;菲律賓25283例,死亡190例;越南17011例,死亡17例;斯里蘭卡13500例,死亡76例。中國大陸報告登革熱病例13例,香港報告31例,臺灣報告45例。我國最早于1873年的廈門報道了登革熱病例。建國后曾有多年未出現登革熱病例。直到1978年,廣東佛山突然暴發登革熱流行,疫情波及到廣東南海、順德、三水、江門、廣州、海南等地,傳染源可能為外國游客。以后登革熱幾乎每年都在廣東、廣西、海南及福建發生不同程度的流行,大部分病例集中于廣東地區。至今年為止,所有4個血清型的登革病毒均在我國發生過流行。近年來我國廣東、福建、浙江、云南等地分別發生局部暴發流行。流行特點:由于全球氣候不斷變暖、城市擴大化、人口快速增張、國際旅游和商務活動增加、水源管理及垃圾處理不當等,登革熱的流行有不斷擴大的趨勢。登革病毒的傳媒決定了登革熱的主要流行區在熱帶及亞熱帶地區,公共衛生環境不好地區的疫情更為嚴重。凡有伊蚊孳生的自然條件及人口密度高的地區,均容易形成該病的地方性流行。流行過程中,一般先在城市中流行,再逐漸向周圍的城鎮及農村傳播。在同一地區,城鎮的發病率高于農村。登革熱的流行時間與媒介伊蚊的分布及繁殖時間基本一致,它在熱帶、亞熱帶地域可常年發病,在我國一般流行于夏秋季。如為輸入性傳播則發病高峰依輸入時間而推移。登革熱在不同地區的流行周期不同,在廣東省等疫區一般每3年～5年出現一次流行高峰,這主要與當地人群對登革病毒的免疫力高低的變化相關。其流行形式有輸入性流行、地方性流行及自然疫源性流行三種,我國主要以輸入性流行為主。近年來我國發生輸入性登革熱的地區及病例數量逐年增多。在人群易感性方面,任何年齡組的人群均可感染登革病毒而發病。高發年齡組多在10歲～40歲。2采血與血漿外滲登革熱和登革出血熱的發病機制目前尚不清楚,一般認為是病毒、宿主和宿主免疫應答互相作用的結果。登革病毒經伊蚊叮咬侵入人體后,可形成兩次病毒血癥,期間登革病毒與機體產生的特異性抗體結合形成免疫復合物,激活補體系統,損傷血管,使血管通透性增加,血管擴張,充血及血漿外滲,從而引起登革熱的各種臨床癥狀。登革出血熱的發病機制主要有兩種學說:二次感染學說和病毒毒力學說。二次感染學說即抗體依賴性增強感染作用(ADE)。有許多證據表明,ADE在DHF、DSS發病機理中是一個重要因素,最重要的證據是流行病學研究顯示,與初次感染相比,二次感染的患者中DHF/DSS發病率明顯增高。血清學研究證實,登革病毒表面存在群特異性抗體對登革病毒感染有較強的增強作用,這種抗體在初次感染登革病毒時均會產生。當再次感染不同血清型的登革病毒后,病毒在體內增強性抗體作用下,可在單核-巨噬細胞中大量復制和毒力增強,出現抗體依賴性增強感染現象(ADE),導致患者臨床癥狀加重,出現血液濃縮和休克。病毒毒力學說認為DHF與感染病毒的毒力、變異有關。各型登革病毒均可引起登革出血熱,其中以登革病毒3型毒力最強,2型和4型次之,1型最弱。3重癥登革熱登革熱的臨床特征為突起發病,早期癥狀為發熱、全身肌肉、骨骼和關節痛、背痛、腹痛及眼球后痛、極度乏力、充血性皮疹、食欲不振、味覺異常等,后期可出現惡心、嘔吐、出血性皮疹、腹瀉、出血傾向,淋巴結腫大及白細胞、血小板減少,病死率低。登革出血熱是登革熱的一種嚴重類型,多在典型登革熱癥狀出現后2天～4天之后,突然加重,發生出血及休克,血小板減少,白細胞增多,血液濃縮,病死率高。登革病毒感染人體后,大部分呈隱性感染,顯性感染者一部分出現發熱、疼痛、乏力、皮疹等登革熱綜合征,可合并皮下出血、鼻衄、牙齦出血、腔道出血等出血表現。另一部分出現較明顯出血傾向及血漿外滲等登革出血熱表現,其中出現休克者即為登革休克綜合征。見圖1。近年來,國內外學者提出了重癥登革熱的概念,這是由于最近的一些研究發現很多出現嚴重并發癥甚至死亡的登革熱病例無法診斷為DHF及DSS。因此WHO可能用重癥登革熱這個診斷代替登革出血熱及登革休克綜合征,并將它定義為出現以下一個或多個臨床表現的登革熱病例:(I)血漿滲透導致的休克(登革休克)和/或液體積聚,伴或不伴呼吸窘迫,和/或(Ⅱ)嚴重出血,和/或(Ⅲ)嚴重的器官受損。最新發布的WHO的登革熱治療指南中把幾種臨床表現歸于重癥登革熱的前兆:如黏膜出血、劇烈腹痛及腹部壓痛、漿膜腔積液、嗜睡、肝界增大超過2cm、紅細胞壓積進行性升高、血小板計數迅速下降等。如患者出現以上情況,必須高度警惕重癥登革熱的可能。4臨床診斷和方法快速并準確診斷登革熱,對于臨床治療、監測疫情、控制爆發、發病機制、學術研究、研發疫苗和臨床試驗都有極為重要的意義。臨床診斷主要根據患者的流行病學史、典型癥狀和體征、白細胞和血小板同時減少等實驗室檢查特點做出。登革熱的確診則需病原學診斷,方法包括病毒分離、病毒核酸檢測、抗原抗體檢測或這些方法的綜合應用。登革熱發病后的4天～5天內,可以在血清、血漿、循環血細胞或其他組織中分離出病毒,或檢測到病毒核酸及病毒抗原。4天～5天后,則可以選擇病毒抗體檢測進行診斷。5靜脈補液的調整目前尚無能有效治療登革熱的抗病毒藥物。由于該病是一種自限性疾病,治療主要以對癥支持為主。如果患者能夠正常飲食,尿量正常,并且無重癥登革熱前兆癥狀,可居家隔離。但需要醫護人員每天查看患者的病情,定期檢查白細胞及血小板計數、紅細胞壓積等,直到極期結束。治療主要給予口服補液鹽、果汁及其他含有電解質和糖的液體。可給予撲熱息痛降低體溫,但使用撲熱息痛的間隔不應該少于6小時。如果患者仍存在高熱,則給予溫水擦浴。不要用乙酰水楊酸(阿司匹林)、布洛芬或其他的非甾體類抗炎劑(NSAIDs)降溫,因為這些藥可能誘發消化道出血。乙酰水楊酸(阿司匹林)還可引起Reye綜合征。有基礎疾病的登革熱患者最好住院治療。如患者有發生登革出血熱或登革休克綜合征的危險,則必須立即住院治療。WHO的治療指南中建議,出現下列情況中的任何一項就立即住院治療:(1)在退熱期前后病情有惡化表現;(2)出現嚴重的腹部疼痛;(3)持續嘔吐;(4)四肢濕冷;(5)昏睡或易怒/煩躁不安;(6)出血(如:黑便或嘔吐咖啡樣物);(7)尿量減少。這類患者入院后應給予生命體征的監測,及時給予補液支持治療,補液的一個原則是根據其紅細胞壓積、血小板、電解質情況隨時調整補液的種類和數量。另一個靜脈補液的原則是,在維持良好的組織器官灌注和尿量達約0.5ml/kg/小時的前提下,應盡量減少靜脈補液量。靜脈補液量通常只需要24小時～48小時。當血漿滲漏率減少、病情趨向極期結束時,應逐步減少靜脈補液量。極期結束后停止靜脈補液。發生登革休克綜合征及重癥登革熱的患者需要接受急救和緊急轉診,特別是當存在嚴重血漿滲漏導致登革休克或伴有呼吸窘迫;或出現嚴重出血、嚴重器官受損(肝腎功能衰竭、心功能不全、腦病或腦炎等)。這些患者入院后應立即給予重癥監護和靜脈液體復蘇治療。在血漿滲漏期,應補充等滲晶體液并且補充量應足以維持有效的血液循環。在血容量不足時應立即、快速補充等滲晶體液,如出現低血壓休克則應補充膠體液。在液體復蘇前后應檢驗紅細胞壓積水平。所有休克患者都應進行血型鑒定和交叉配血。只有明確出血病例才給予輸血。液體復蘇目標包括改善中心和外周循環,復蘇成功的表現是心率減慢、血壓穩定、脈搏增強、四肢溫暖并紅潤和毛細血管再充盈時間<2秒、意識障礙緩解以及尿量增加到超過0.5ml/kg/小時。液體復蘇的過程中,需密切注意有無出血或液體過量的情況。每一階段的補液速度和補液量都應根據患者的臨床反應及各項監測參數來定。需要監測的參數包括生命征、外周血管灌注情況、紅細胞壓積、動脈或靜脈血氣、血乳酸、血糖凝血功能、心電圖和血氧飽和度等。紅細胞壓積變化對于治療方案制定有指導意義,但對于其變化的分析必須與血流動力學狀態、輸液治療后的臨床反應和酸堿平衡相結合。伴有生命征不穩定的紅細胞壓積下降(特別是脈壓減少、心動過速、代謝性酸中毒、尿量較少),提示存在大出血并需要盡快輸血。但如果紅細胞壓積下降伴有穩定血流動力學狀態和適當尿量,提示存在血液稀釋或滲出液重吸收,在這種情況下需要立即停止靜脈補液以避免肺水腫發生。所有登革熱患者均可能發生出血,出血通常于恢復期很快改善。伴有明顯血小板低下的患者,需保證嚴格臥床休息和避免創傷以減少出血風險。為防止血腫發生應禁止給予肌肉注射。需要注意的是,目前已證實伴有嚴重血小板低下但血流動力學狀態穩定的患者,給予預防性輸注血小板防治出血是無效及不必要的。如果發生大出血,出血部位通常位于胃腸道或成年女性的陰道。內出血常難以察覺,通常數小時后患者排出黑便時才被發現。有大出血危險的患者多有以下情況:(1)存在持續嚴重休克;(2)存在低血壓休克和腎或肝衰竭和/或嚴重、持續代謝性酸中毒;(3)曾服用非甾體類藥物;(4)有消化性潰瘍病史;(5)正在接受抗凝治療;(6)近期有外傷史,包括肌肉注射史。當懷疑或發現存在嚴重出血時,應盡快給予輸血治療,但是輸血過程中必須同時進行血流動力學監護,因為存在液體過量的風險。必須注意的是,膿毒癥治療指南中建議紅細胞壓積<30%時輸血,但是這并不適用于重癥登革熱病例。因為在登革病例中,血漿滲漏一般在休克期之前,而出血通常發生于長時間的休克期之后。在血漿滲漏期出現大出血之前,紅細胞壓積升至相對高值,而當出血發生時紅細胞壓積會從之前的高值下降,所以紅細胞壓積水平可能不會像不發生血漿滲漏時這么低。其他可能出現的并發癥還有急性呼吸窘迫綜合征及急性呼吸功能衰竭,它們大多數是由于在治療DHF或DSS過程中,補液的種類或數量不當所致,掌握何時減少或停止靜脈補液,是防止液體過量的關鍵。重癥登革熱中也常見電解質紊亂和酸堿失衡,這可能與嘔吐和腹瀉或使用低滲性溶液進行液體復蘇、糾正脫水而造成其通過胃腸道丟失有關,可以表現為低鈉血癥、低鉀血癥、高鉀血癥、血清鈣失衡和代謝性酸中毒。需要警惕的還有出現合并感染的可能。目前沒有證據證明使用激素、免疫球蛋白等有利于登革熱的治療。6登革熱的有效控制登革熱流行具有周期性、傳播快、突然性的特點,一旦疫情發生,可能會