美羅培南的開發緣由

—以開發具有優越安全性的碳青霉烯為目的—1.①序論

②美羅培南研究開發的經過

③現有碳青霉烯類藥物的比較

主要內容2.為何選擇

內酰胺類抗生素？因可以同時兼有『安全性』和『有效性』1.優異的選擇性毒性（阻斷細胞壁合成）2.細胞內移行性低3.β內酰胺類抗菌藥物的變遷頭孢菌素類1953頭孢菌素第１代?第２代??(一部)第３代?第４代碳青霉烯類1976硫霉素?提高穩定性第１代（復方制劑）?安全性↑?抗Ｇ（-）菌活性↑新一代（單方）？（抗MRSAetc.）擴大抗菌譜提高穩定性1929青霉素G?提高對β內酰胺酶的穩定性PCase穩定型?抗G－菌活性

氨芐青?抗G－菌活性

?抗綠膿活性

廣譜青霉素CH3NORCOOHSCH3R2NOR1COOH碳青霉烯類青霉素類提高穩定性單酰胺類

內酰胺酶抑制劑提高對β內酰胺酶的穩定性抗G－菌活性

抗綠膿活性

抗G＋菌活性

4.碳青霉烯類抗生素的發現硫霉素（1976,J.S.Kahanet.al.）1.抗菌力強且抗菌譜廣2.新的化學結構(碳青霉烯結構)3.物理化學穩定性低4.體內穩定性低（被DHP-I分解）5.腎毒性、中樞毒性等副作用5.為何選擇碳青霉烯類化合物？（1）基本結構（β內酰胺環）的反應性1.物理化學穩定性低2.抗菌活性超強6.為何選擇碳青霉烯化合物？（2）能夠克服硫霉素的毒性中樞毒性?腎毒性是β-內酰胺類藥物的副作用可以通過對化學修飾予以改善7.碳青霉烯類的研究開發目標

（硫霉素～美羅培南）

硫霉素揚其長，避其短

廣譜的抗菌活性（包括綠膿桿菌）,維持/提高

抗菌活性

改善安全性（腎毒性,中樞毒性）

提高物理化學的穩定性/提高生體內穩定性8.碳青霉烯類抗生素的化學

-結構與活性相關-

結構的變化導致物理化學的性質的改變

NHOOCOOSNH3化學修飾1562導入置換基9.美羅培南研究開發的緣由

從天然型到脫天然型

研發更有效、更安全的碳青霉烯類藥物10.研發目標與策略目標開發具有優異臨床療效和優越安全性的單方碳青霉烯類抗生素(實現開發與頭孢菌素相同，可大劑量應用的碳青霉烯類藥物）攻克的課題降低副作用（減輕腎毒性、中樞毒性）提高抗菌活性（特別是抗綠膿桿菌的抗菌活性）改善體內的藥代動力學參數（物理化學性質、提高對DHP-I的穩定性）11.藥物設計的基本方針維持現有的抗菌力、強堿性能減少到什么程度？為提高對DHP-I的穩定性、必需采用其它方法降低中樞與腎臟毒性提高化學穩定性提高對DHP-I的穩定性＋－→物理化學性質的改變－12.領導展開最優化的研發抗菌活性→

以體外MIC的測定、PBPs親和性的測定為中心開展研究DHP-I穩定性→對各種

DHP-I在體外開展穩定性試驗腎毒性→

家兔

(iv)模型（血清生化學的檢查、組織病理學的檢查）中樞毒性

→

大鼠腦室內給藥模型的建立（誘發痙攣作用的評價）

排除了血腦屏障的影響，對中樞直接作用進行評價掌握碳青霉烯類誘導體結構相關活性→開展最優化有效研發13.美羅培南的特點（小結）優異安全性（低中樞毒性?低腎臟毒性）?3H20優異穩定性的結晶對DHP-I高度穩定性對β-內酰胺酶高度穩定性?高度的化學穩定性?強力而超廣譜的抗菌活性（綠膿桿菌、流感嗜血桿菌等）14.美羅培南（美平）的研發

時間表

1～3年設計?調查、合成技術的訓練2～5年最適合化研究候補化合物的選定6～16年開發研究1994

意大利上市1995日本上市

1999中國上市

之后依次在世界各國上市15.世界近１1０多個國家上市銷售（2004年3月現在）16.碳青霉烯類藥物間的特征比較17.碳青霉烯類抗生素的抗菌譜18.碳青霉烯類抗生素安全性的發展強堿性強堿性強堿性1β甲基1β甲基弱堿性二位側鏈堿性降低導入1β甲基腎毒性（腎小管上皮細胞的蓄積）：中樞毒性（GABA受體的親和性）：19.各代碳青霉烯類藥物的腎毒性世代

藥物

用量(mg/kg)

腎臟毒性

第一代

帕尼培南

200

5/5(100%)

200

3/4(75%)

中間代

比阿培南

250

1/4(25%)

新一代

美羅培南

250

0/4(0%)

(Rabbits,iv)

(Shibayama,T.etal.:39th-ICAAC,No.1760)20.腎腎小球濾過腎動脈腎毒性(腎小管上皮細胞的壞死)阻斷腎毒性抑制劑有機陰離子游離抑制劑Carbapenem的排泄美平(MEPM)亞胺培南(IPM)+

西司他丁(CS)帕尼培南(PAPM)+

倍他米隆(BP)美平腎小管上皮細胞排泌21.亞胺培南/西司他丁用藥病例的痙攣的發生率（臨床）中樞神經疾病史腎功能障礙給藥量痙攣發生率（％）正常量0.3過量1.3正常量2.6過量11.8正常量11.3過量24.4正常量20.0過量32.1(Ref.:Am.J.Med.,84:911-918,1988)+++,-+--+,-+22.美羅培南用藥病例痙攣的發生

（臨床）

分析病例數痙攣發生病例數(頻率0.03%)(Ref.:J.Antimirob.Chemother.,36,Suppl.A:207,1995)2

(possiblydrugrelated)0日本2683歐美312523.小鼠腦室給藥模型

誘發痙攣作用的評價采用“腦室直接給藥”的中樞毒性試驗小鼠腦室給藥模型給藥后發生痙攣狀態＜選擇評價體系的要點＞排除化合物向腦內的滲透的影響，對其對中樞神經系統的作用進行直接評價。24.小鼠腦室給藥誘發痙攣的作用

（碳青霉烯類藥物之間的比較）(Ref.:Jpn.J.Antibiot.,49:1-16,1996)藥物CD50(mg/animal)LD50(mg/animal)間歇性痙攣強直性痙攣亞胺培南111717亞胺培南/西司他丁（泰能?）91313西司他丁4899125帕尼培南294141帕尼培南/倍他米隆（克倍寧?）203438倍他米隆>300>300>300美羅培南（美平?）>300>300>30025.誘發痙攣的機制

-氨基丁酸(GABA)

抑制性神經遞質美平GABA受體腦神經細胞碳青霉烯類抗生素的中樞毒性與其2位側鏈堿性的強弱及側鏈的空間理化性質有關突觸后膜腦神經細胞突觸前膜亞胺培南26.碳青霉烯類藥物的用法?用量

IPM/CS

MEPM

常用量（/day）1～3g/3～4次

1.5～3g/3次重癥?難治例(/day)～4g/4次

～6g/3次

Bolus靜注 ×