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ASCVD,關注糖尿病合并腎病患者的血脂管理目錄糖尿病患者常合并腎病,危害嚴重他汀是降低ASCVD風險的首選藥物糖尿病合并腎病患者如何選擇他汀?Lancet2012;379:815–822.CKD已成為中國嚴重的公共衛生問題中國CKD流行病學調查共調查了年齡≥18歲的47204例研究對象,進行血肌酐及單次隨機尿白蛋白肌酐比的檢測,CKD定義為eGFR<60ml/min/1.73m2或蛋白尿研究結果顯示:CKD患病率為10.8%eGFR<60ml/min/1.73m2蛋白尿CKD患病率(%)糖尿病患者中CKD風險更高Lancet2012;379:815–822.eGFR<60ml/min/1.73m2風險2.0(1.35,2.97)蛋白尿風險:1.99(1.60,2.48)糖尿病患者中腎病高發,尤其是亞洲人群KidneyInt.2006Jun;69(11):2057-63.橫斷面研究,評估來自33個國家的32208例2型糖尿病患者的蛋白尿情況。其中9111人來自亞洲。發現亞洲55%的患者合并微量或大量白蛋白尿。白蛋白尿情況(%)CKD是糖尿病患者死亡的獨立預測因素香港糖尿病登記研究,入選8767例2型糖尿病患者,平均6.66年的隨訪中1070人死亡。CKD定義為eGFR<60ml/min/1.73m2基線eGFR<60ml/min/1.73m2患者比例(%)n=7697n=1070P<0.000163%CKD使糖尿病患者死亡風險增加P<0.0001BMCEndocrDisord.2014Jun13;14:48.doi:10.1186/1472-6823-14-48.美國脂質學會血脂管理建議:

將糖尿病和CKD劃入ASCVD高危、極高危低危中危高危2個主要ASCVD危險因素推薦量化風險評分考慮檢測其他風險指標≥3個主要ASCVD危險因素1型或2型糖尿病0-1個ASCVD主要危險因素和無終末期靶器官損害證據3B或4期CKDLDL-C≥190mg/dl10年冠心病風險≥10%極高危確診ASCVD1型或2型糖尿病伴≥2個其他ASCVD主要危險因素或終末期靶器官損害證據0-1個主要ASCVD危險因素考慮檢測其他風險指標JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.ASCVD高危患者:

糖尿病合并CKD患者臨床結局更差將1998-1999年美國醫保人群5%的樣本(n=1,091,201)分為四組,即無DM/無CKD(n=869,902,79.7%)、DM/無CKD(n=179,777,16.5%)、無DM/CKD(n=23,573,2.2%)和DM/CKD(=17,949,1.6%)。隨訪2年,評估各組下列事件的發生風險:死亡、充血性心衰(CHF)、動粥性血管事件(ASCVD)和腎臟替代治療(RRT)。FoleyRN,etal.JAmSocNephrol.2005Feb;16(2):489-95調整后HRP<0.0001P<0.0001P<0.0001腎臟功能損害/慢性腎病嚴重影響

ASCVD及高危患者的臨床預后AmJKidneyDis.

2007

Feb;49(2

Suppl

2):S12-154KorenMJ,etal.AmJKidneyDis.2009May;53(5):741-50OksalaNK,etal.Stroke.2010Sep;41(9):1914-20PuglieseG,etal.NutrMetabCardiovascDis.

2014Aug;24(8):815-22風險因素(年齡、家族史、糖尿病、高血壓等合并癥)蛋白尿eGFR降低腎功能衰竭死亡冠心病2卒中3糖尿病4腎臟疾病進展1心血管疾病風險增加蛋白尿是腎病的早期表現AmJKidneyDis.

2007

Feb;49(2

Suppl

2):S12-154LeveyAS,etal.AnnInternMed.2003Jul15;139(2):137-47NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002Feb;39(2Suppl1):S1-266風險因素蛋白尿eGFR降低腎功能衰竭死亡腎臟疾病進展1,2蛋白尿是腎臟功能損害的早期敏感指標3微量白蛋白尿:尿白蛋白的排泄率超過正常范圍,但低于常規方法可檢測到的尿蛋白水平,參考值范圍:24h尿白蛋白排泄量:30~300mg/d,尿白蛋白/肌酐比值(ACR):30~300mg/g3薈萃分析,入選14項研究

105,872例患者,評估不同水平的eGFR和蛋白尿與全因和心血管死亡之間的關系。結果顯示,與ACR5mg/g相比,ACR為10mg/g,30mg/g,300mg/g的全因死亡的調整危險比分別為:1.20(1.15-1.26),1.63(1.50-1.77),及2.22(1.97-2.51)。不同水平蛋白尿與心血管死亡風險之間的關聯與其相似。ACR與全因死亡ACR與心血管死亡全因死亡的HR(ACR研究)心血管死亡的HR(ACR研究)ACR(mg/g)ACR(mg/g)尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥10mg/g

是全因死亡和心血管死亡風險的獨立預測因子Lancet.2010Jun12;375(9731):2073-81伴有微量白蛋白尿的糖尿病患者的

主要ASCVD風險顯著增加GersteinHC,etal.JAMA.2001Jul25;286(4):421-6HOPE研究是一項在1994年-1999年進行的隊列研究,入選患者年齡在55歲及以上,伴有心血管疾病史(n=5545)或糖尿病且伴有至少一項心血管危險因素(n=3498),對基線ACR進行評估。主要研究終點:主要心血管事件(心肌梗死,卒中或心血管死亡),全因死亡,因充血性心力衰竭住院。微量白蛋白尿定義為ACR≥2mg/mmol*與不伴微量白蛋白尿的糖尿病患者相比DM伴微量白蛋白尿DM伴微量蛋白尿DM伴微量白蛋白尿1.97倍*主要心血管事件風險2.15倍*全因死亡風險3.70倍*因充血性心力衰竭住院腎臟疾病進展1,2風險因素蛋白尿eGFR降低腎功能衰竭死亡腎小球濾過率(GFR)下降是腎臟疾病進展的一項重要指標AmJKidneyDis.

2007

Feb;49(2

Suppl

2):S12-154LeveyAS,etal.AnnInternMed.2003Jul15;139(2):137-47NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2002Feb;39(2Suppl1):S1-266分期描述GFR(ml/min/1.73m2)1腎損害,GFR正常或升高≥902腎損害,GFR輕度降低60-893GFR中度降低30-594GFR重度降低15-295腎功能衰竭<15(或透析)eGFR是評估腎小球濾過功能的重要指標,常用于評估腎功能進展及預后3Lancet.2010Jun12;375(9731):2073-81.薈萃分析,入選14項研究

105,872例患者,評估不同水平的eGFR與全因和心血管死亡之間的關系。結果顯示:與eGFR為95ml/min/1.73m2相比,eGFR為60,45,15ml/min/1.73m2的全因死亡的調整危險比分別為:1.18(1.05-1.32),1.57(1.39-1.78),及3.14(2.39-3.14)。

不同水平的eGFR與心血管死亡風險的關聯與其相似。心血管死亡的HR(ACR研究)eGFR與全因死亡eGFR與心血管死亡全因死亡的HR(ACR研究)eGFR(ml/min/1.73m2)eGFR(ml/min/1.73m2)eGFR<60ml/min/1.73m2

是全因死亡和心血管死亡風險的獨立預測因子隨著eGFR的降低,

心血管事件風險增加,影響預后GoAS,etal.NEnglJMed.2004Sep23;351(13):1296-305數據來自一項大型,綜合性、衛生保健服務1,120,295成人資料,根據1996年-2000年間評估的血清肌酐來估算腎小球濾過率(eGFR),參與者未接受過透析或腎移植。運用多變量分析評估eGFR與死亡風險,心血管事件和住院風險之間的關系。心血管事件定義為:因冠心病住院,心力衰竭,缺血性卒中及外周動脈疾病。平均隨訪2.84年。eGFR(ml/min/1.73m2)年齡標準化心血管事件發生率(每100病人年)目錄糖尿病患者常合并腎病,危害嚴重他汀是降低ASCVD風險的首選藥物糖尿病合并腎病患者如何選擇他汀?*慢性腎病3B期:GFR30-44mL/min/1.73m2;慢性腎病4期:GFR15-29mL/min/1.73m2危險分層標準LDL-C參考值高危≥3個主要ASCVD危險因素糖尿病(1型或2型)伴0-1個其他主要ASCVD危險因素且無終末靶器官損害3B或4期*慢性腎病LDL-C≥190mg/dl風險評分達到高危閾值#<100mg/dL若無禁忌,應采用中或高強度他汀作為起始治療。中強度他汀定義為LDL-C降幅30-50%的日劑量,其中包括阿托伐他汀10-20mg;高強度他汀定義為LDL-C降幅≥50%的日劑量,其中包括阿托伐他汀40-80mg。JacobsonTA,etal.JClinLipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88ASCVD風險評估(部分節選)2014NLA血脂管理建議:

將CKD(3B/4期)患者納入ASCVD高風險人群,

推薦CKD合并高膽固醇血癥患者積極啟動他汀治療#高危閾值ATPⅢFramingham風險評分,硬冠心病事件(CHD,MI,或CHD導致的死亡)風險≥10%運用2013PooledCohortEquations,硬ASCVD事件(MI,卒中,或CHD或卒中導致的死亡)風險≥15%Framingham長期風險評分(30年,到80歲),心血管事件(MI,CHD死亡或卒中)風險≥45%2012KDOQI糖尿病和慢性腎臟病臨床實踐指南更新

推薦使用他汀以降低糖尿病和CKD患者主要ASCVD風險NationalKidneyFoundation.AmJKidneyDis.2012Nov;60(5):850-86“WerecommendusingLDL-Cloweringmedicines,suchasstatinsorstatin/ezetimibecombination,toreduceriskofmajoratheroscleroticeventsinpatientswithdiabetesandCKD,includingthosewhohavereceivedakidneytransplant.(1B)”推薦使用降低LDL-C的藥物(如他汀或他汀聯合貝特類藥物)來降低糖尿病和CKD患者的主要動脈粥樣硬化事件,其中包括接受腎移植的患者(IB)擴大了他汀應用人群 –ACS,老年人,糖尿病,高血壓他汀vs.安慰劑,顯著降低死亡和心血管事件風險1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL穩定型CHD患者,更積極他汀治療更多獲益2006SPARCL卒中患者積極他汀治療可降低卒中再發風險2009ARMYDA-RECAPTURENAPLESII為ACS-PCI圍手術期他汀使用提供了證據他汀與ASCVD:近20年循證奠定他汀降低ASCVD事件的基石地位2014年英國NICE指南:推薦阿托伐他汀作為CKD合并

高膽固醇血癥患者ASCVD一級預防和二級預防的一線降脂用藥2014年7月,英國NICE血脂指南發布,對于慢性腎臟疾病(CKD)*患者(心血管疾病的一級、二級預防):推薦阿托伐他汀20mg作為CKD患者心血管疾病的一級/二級預防一線降脂用藥對于非HDL-C降幅未達40%且eGFR>30mL/min/1.73m2的患者建議增加劑量RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g435*eGFR<60mL/min/1.73m2和/或蛋白尿對于糖尿病合并高膽固醇血癥伴慢性腎臟疾病患者

阿托伐他汀顯著降低主要ASCVD風險達42%ColhounHM,etal.AmJKidneyDis.2009Nov,54(5):810-9ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-96CARDS研究為一項隨機、對照、雙盲設計。共入選2838名無冠心病病史的2型糖尿病患者,腎病亞組基線時共有970例(34%)糖尿病患者eGFR為30-60mL/min/1.73m2,其中阿托伐他汀10mg/d組為482例,安慰劑組為488例。比較阿托伐他汀10mg/d與安慰劑對糖尿病合并高膽固醇血癥伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件風險的影響。1*主要心血管事件包括:急性冠心病事件(心梗包括無癥狀型心梗、不穩定性心絞痛,急性冠心病死亡、心臟驟停復蘇)、冠脈血管重建術和卒中1,2冠脈血運重建-55%(P=0.04)卒中-61%(P=0.04)主要心血管事件-42%(P=0.03)腎功能亞組在伴有糖尿病的各種高危患者中,

阿托伐他汀均有效降低主要ASCVD事件Lancet.2004;364:685-696.DiabetesCare.

2005;28:1151-1157.Angiology.2003:54;679-690.DiabetesCare.

2006;29:1220-1226.EuroHeartJournal.

2006;27:2323-2329.糖尿病伴高膽固醇血癥糖尿病合并其他疾病高血壓合并多種危險因素及高膽固醇血癥冠心病ACSCARDS1N=2838ASCOT-LLA2N=2532GREACE3N=313TNT4N=1501PROVEIT5N=978阿托伐他汀10mgvs安慰劑阿托伐他汀10mgvs安慰劑阿托伐他汀24mgvs常規治療阿托伐他汀80mgvs10mg阿托伐他汀80mgvs普伐他汀40mg事件23%P=0.036事件58%P<0.0001事件25%P=0.026事件25%P=0.03事件37%P=0.001目錄糖尿病患者常合并腎病,危害嚴重他汀是降低ASCVD風險的首選藥物糖尿病合并腎病患者如何選擇他汀?薈萃分析:評估他汀對腎功能和蛋白尿的影響研究入選標準:有他汀對腎功能和蛋白尿數據記錄;已發表或未發表;隨機、對照或橫斷面研究;有關終末期腎病的研究除外,n=27患者人數:n=39,704研究終點:評估他汀對腎功能和尿蛋白的影響JAmSocNephrol.2006Jul;17(7):2006-16.與安慰劑相比,他汀尤其是阿托伐他汀

每年減少2.65ml/min的eGFR降低減少eGFR降低,阿托伐他汀貢獻最大(與其他他汀相比P<0.001)阿托伐他汀:2.65ml/min(P<0.00001)他汀減少eGFR降低普伐他汀:0.23ml/min(P=0.27)辛伐他汀:1.70ml/min(P=0.18)其他他汀:1.63ml/min(P=0.28)Total:1.22ml/min(P=0.002)JAmSocNephrol.2006Jul;17(7):2006-16.2014年薈萃分析(41項研究,n=88,523):

與安慰劑相比,他汀減少eGFR的下降24項研究,75,723名患者eGFR>60ml/min他汀vs.安慰劑eGFR的標準平均差0.15,P=0.0004AmJCardiol.2014Aug15;114(4):562-70.9項研究,2,222名患者eGFR30-60ml/min他汀vs.安慰劑eGFR的標準平均差0.09,P=0.022011FDA不良事件報告數據分析:

不同他汀的腎臟安全性四類他汀都檢測到急性腎衰的信號,但阿托伐他汀的這種關聯性是臨界的未檢測到阿托伐他汀的非急性腎衰和血肌酐水平升高信號SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124比例報告比(PRR*)未檢測到未檢測到*PRR:一種藥物不良反應信號檢測方法。

PRR算法基于四格表,包括了目標藥物和目標不良反應的數目、其他藥物及其他不良反應的數目,從而計算PRR值。若PRR>

2.0,目標藥物不良反應計數>3,關聯的χ2>4.

0,則表示生成一個信號,即提示目標藥物與目標不良反應存在統計學關聯。2014年Meta分析:

未顯示阿托伐他汀相關腎臟不良事件風險增加研究觀察阿托伐他汀治療對比安慰劑,或高劑量對比低劑量對腎臟相關不良事件(SAEs)發生風險的影響。主要終點為120天內的腎臟相關不良事件在24項阿托伐他汀與安慰劑的對照研究中,

腎臟相關不良事件發生風險無顯著差異(0.04%vs0.10%,p=0.162)BangaloreS,etal.AmJCardiol.2014Jun15;113(12):2018-20高劑量他汀vs.低劑量他汀研究2443914449治療組不良事件(N)對照組不良事件(N)IDEALTNTPROVEITTIMI/AtoZ0499525006224364214295他汀vs.安慰劑安慰劑對照試驗匯集分析41034598945OR(95%CI)1.95(0.20,18.77)0.14(0.01,2.17)1.03(0.57,1.88)0.40(0.13,1.19)治療組更優

對照組更優不同他汀對腎臟的影響是否相同?OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa++OFOHOHNa+CH3CONa+COF阿托伐他汀氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀

吡咯環二羥基庚酸芳香基團再好的假設也要證實!Supposingisgood,butfindingoutisbetter!——馬克●吐溫在糖尿病合并高膽固醇血癥伴慢性腎臟疾病患者中,

阿托伐他汀具有良好的腎臟安全性eGFR自基線的人均年變化(mL/min/1.73m2)無蛋白尿的阿托伐他汀組(n=835)伴蛋白尿的阿托伐他汀組(n=244)無蛋白尿的安慰劑組(n=827)伴蛋白尿的安慰劑組n=242)腎功能亞組ColhounHM,etal.AmJKidneyDis.2009Nov,54(5):810-9在基線伴有蛋白尿人群中,阿托伐他汀組eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2CARDS研究為一項隨機、對照、雙盲設計。共入選2838名無冠心病病史的2型糖尿病患者,腎病亞組基線時共有970例(34%)糖尿病患者eGFR為30-60mL/min/1.73m2,21.5%患者存在蛋白尿。比較阿托伐他汀10mg/d與安慰劑對糖尿病合并高膽固醇血癥伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件風險的影響。TNT研究入選10,001例CHD患者,其中1501例合并糖尿病(1431例有腎功能數據記錄)。CKD定義為eGFR<60ml/min/1.73m2(MDRD法)MayoClinProc.2008;83(8):870-879.0.5±0.43eGFR增加mL/min/1.73m210mg2.6±0.580mgP=0.001阿托伐他汀10mg/d阿托伐他汀80mg/d隨訪時間(月)eGFR自基線的變化(最小二乘法調整后)(mL/min/1.73m2)基線研究結束TNT:阿托伐他汀80mg強化治療

對DM+CHD患者的eGFR無不良影響全球大規模心腎保護研究

評估降膽固醇治療對腎功能不全患者心血管事件的影響隨機(9438)依折麥布10mg+辛伐他汀20mg(4,193)辛伐他汀20mg(1,054)安慰劑(4191)1年后隨機(886)依折麥布10mg+辛伐他汀20mg(4,650)安慰劑(4620)未再隨機(168)中位隨訪4.9年入選患者:不合并心梗或冠脈血運重建病史的CKD患者(n=9438),其中非透析患者6247例Lancet.2011Jun25;377(9784):2181-92.辛伐他汀+依折麥布聯合治療

未能延緩CKD向終末期腎病發展Lancet.2011Jun25;377(9784):2181-92.事件依折麥布/辛伐他汀安慰劑主要腎臟終點終末期腎病(ESRD)三級腎臟終點ESRD或死亡ESRD或肌酐倍增依折麥布/辛伐他汀更好安慰劑更好PLANET研究:

比較瑞舒伐他汀和阿托伐他汀對腎臟影響的差異PLANETⅡ高膽固醇血癥+中度蛋白尿無糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452階段1階段2主要終點:自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點:自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關系評估自基線到26周和52周的GFR改變高膽固醇血癥+中度蛋白尿合并糖尿病(N=353)1型或2型糖尿病空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療>3月PLANETⅠPLANET研究基金來自于阿斯利康公司2010年6月第47屆歐洲透析和移植大會報告1./ct2/show/NCT00296374?term=PLANET&rank=72./ct2/show/NCT00296400?term=PLANET&rank=6在伴有中度蛋白尿的ASCVD高危患者中,阿托伐他汀被證實顯著降低蛋白尿-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg<5%<5%24.6%<10%<10%P=0.003PLANETI:DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿1PLANETII:無DM+高膽固醇血癥合并中度蛋白尿2尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.0332010年6月第47屆歐洲透析

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