妊娠滋養細胞疾病

妊娠滋養細胞疾病：

是一組來源于胎盤滋養細胞的疾病。根據組織學分為：葡萄胎侵蝕性葡萄胎絨毛膜癌(絨癌)

胎盤部位滋養細胞腫瘤妊娠滋養細胞腫瘤第一節

葡萄胎[概念]：妊娠后胎盤絨毛滋養細胞增生、間質水腫，形成大小不一的水泡，水泡間借蒂相連成串形如葡萄，稱為葡萄胎，也稱水泡狀胎塊。分為：

完全性葡萄胎部分性葡萄胎（多見）[相關因素]1.完全性葡萄胎（1）發生率：亞洲和拉丁美洲國家的發病率較高如：日本約500次妊娠1次北美和歐洲國家發生率較低如：約1000次妊娠0.6-1.1次。

我國23個省市自治區調查：1000次妊娠0.78次浙江省最高1.39次，山西省最低0.29次（2）高危因素：a.營養狀況與社會經濟因素b.年齡大于35歲和40歲的婦女妊娠時葡萄胎發生率分別是年輕婦女的2倍、7.5倍小于20歲發生率也顯著升高c.葡萄胎史

1次葡萄胎史再次發生率：1％。

2次葡萄胎史再次發生率：15％~20%（3）細胞遺傳學完全性葡萄胎：染色體核型為二倍體，均來自父系90％為46XX

由一個細胞核基因物質缺失或失活的空卵與一個單倍體精子（23X）受精，經自身復制為2倍體（46XX）10%為46XY

由一個空卵分別和兩個單倍體精子（23X和23Y）同時受精而成。完全性葡萄胎線粒體DNA仍為母系來源。2.部分性葡萄胎：（1）發生率遠遠低于完全性葡萄胎（2）相關因素：a.口服避孕藥

b.不規律月經與年齡和飲食因素無關（3）細胞遺傳學：

部分性葡萄胎的核型90%以上為三倍體

最常見的核型：69，XXY

其余為：69，XXX或69，XYY

來源:多余的染色體來自父方一個正常單倍體卵子+兩個正常單倍體精子一個正常單倍體卵子（精子）+一個減數分裂缺陷的雙倍體精子（卵子）受精而成。[病理]：1.完全性葡萄胎：

大體檢查：水泡狀物形如串串葡萄，大小自直徑數毫米至數厘米不等，其間有纖細的纖維素相連，常混有血塊蛻膜碎片。水泡狀物占滿整個宮腔，胎兒及其附屬物缺如。

鏡下：a.可確認的胚胎或胎兒組織消失b.絨毛水腫c.彌漫性滋養細胞增生d.種植部位滋養細胞呈彌漫和顯著的異型性完全性葡萄胎2.部分性葡萄胎：僅部分絨毛變為水泡，常合并胚胎或胎兒組織，胎兒多已死亡，合并足月兒極少，且常伴有發育遲緩或多發性畸形。

d.絨毛呈顯著的扇貝樣輪廓、間質內可見滋養細胞包涵體e.種植部位滋養細胞呈局限和輕度的異型性鏡下：a.有胚胎或胎兒組織存在b.局限性滋養細胞增生c.絨毛大小及水腫程度明顯不一部分性葡萄胎完全性和部分性葡萄胎核型和病理特征

特征完全性葡萄胎部分性葡萄胎

核型46，XX（90%）和46，XY三倍體胚胎或胎兒缺乏存在絨毛水腫彌漫局限滋養細胞增生彌漫局限絨毛呈扇形缺乏存在滋養層基質內陷缺乏存在羊膜、胎兒紅細胞缺乏存在[臨床表現]：1.完全性葡萄胎：（1）停經后陰道流血

出血時間：停經8-12周出血特點：不規則陰道流血，量多少不定，反復發作。

葡萄胎組織從蛻膜剝離，母體大血管破裂—

大出血—

休克—

甚至死亡。葡萄樣組織可自行排除，但排除之前和排除時常伴有大量的流血。

若反復陰道流血，可致貧血。最常見的癥狀（2）子宮異常增大，變軟半數以上：子宮大小＞停經月份，質地變軟，并伴有血清hCG水平異常升高。原因：葡萄胎迅速生長及宮腔內積血。少數：子宮大小=停經月份子宮大小＜停經月份原因：水泡退行性變、停止發展。（3）妊娠嘔吐：多發生于子宮異常增大和hCG水平異常升高者出現時間較正常妊娠早，癥狀嚴重且持續時間長。發生嚴重嘔吐且未及時糾正，可導致電解質紊亂。（4）子癇前期征象：多發生于子宮異常增大和hCG水平異常升高者可在妊娠早期出現高血壓，蛋白尿和水腫，癥狀雖嚴重，但子癇罕見。（5）甲狀腺功能亢進征象：

7%輕度甲亢征象：心動過速，皮膚潮濕，震顫，但突眼少見。（6）腹痛原因：葡萄胎增長迅速引起子宮過度快速擴張特點：陣發性下腹痛，不劇烈，能忍受，發生在陰道流血之前卵巢黃素囊腫扭轉或破裂—急性腹痛（7）卵巢黃素化囊腫：大量hCG刺激卵巢卵泡內膜細胞發生黃素化而形成囊腫，稱卵巢黃素化囊腫。常為雙側性，也可為單側。大小不等，小—光鏡下、大—20厘米囊腫表面光滑，活動度好，切面為多房，囊腫壁薄，囊液清亮或琥珀色。光鏡下見囊壁內襯2-3層黃素化卵泡膜細胞。黃素化囊腫一般無癥狀。

B型超聲檢查作診斷。常在水泡狀胎塊清除后2-4個月自行消退。2.部分性葡萄胎

除陰道流血外，部分性葡萄胎常沒有完全性葡萄胎的典型癥狀。子宮大小與停經月份多數相符或小于停經月份，妊娠嘔吐少見也較輕，多無子癇前期癥狀，常無腹痛，一般不伴卵巢黃素化囊腫。

常被誤診為不全流產或過期流產，僅在對流產組織進行病理檢查時才發現。有時部分性葡萄胎和完全性葡萄胎也較難鑒別，需刮宮后經組織學甚至遺傳學檢查方能確診。[自然轉歸]葡萄胎排空后hCG的消退規律對預測自然轉歸非常重要正常情況下，葡萄胎排空后，血清hCG穩定下降首次降至陰性的平均時間大約為9周，最長不超過14周若葡萄胎排空后hCG持續異常應考慮妊娠滋養細胞腫瘤完全性葡萄胎：發生子宮局部侵犯和遠處轉移的幾率約為15%和4%。部分性葡萄胎：發生子宮局部侵犯的幾率約為4%，一般不發生轉移。葡萄胎局部侵犯和（或）遠處轉移的高危因素有：（1）HCG>100000U/L（2）子宮明顯大于相應孕周（3）卵巢黃素化囊腫直徑>6cm（4）年齡大于40歲—危險性37%

大于50歲—危險性56%（5）重復葡萄胎—增加3-4倍[診斷]癥狀：停經后不規則陰道流血；妊娠嘔吐嚴重且出現時間較早。體征：子宮大于停經月份、變軟；不能觸及胎體、不能聽見胎心者；妊娠早期出現子癇前期癥狀；出現雙側卵巢囊腫；甲狀腺功能亢進。

若在陰道排出物中見到葡萄樣水泡組織，診斷基本成立。輔助檢查:1.超聲檢查

B型超聲檢查診斷葡萄胎的重要輔助方法

最好采用經陰道彩色多普勒超聲完全性葡萄胎：子宮明顯大于相應孕周，無妊娠囊或胎心搏動宮腔內充滿不均質密集狀或短條狀回聲，呈“落雪狀”若水泡較大而形成大小不等的回聲區，呈“蜂窩狀”子宮壁薄，但回聲連續，無局灶性透聲區常可測到兩側或一側卵巢囊腫：多房，囊壁薄，內見部分纖細分隔。彩色多普勒超聲——子宮動脈血流豐富,子宮肌層內無血流或僅稀疏“星點狀”血流信號。部分性葡萄胎：

宮腔內可見由水泡狀胎塊所引起的超聲圖像改變及胎兒或羊膜腔，胎兒常合并畸形。近年發現部分性葡萄胎在聲像圖上可出現胎盤組織中有局灶性結構和妊娠囊橫徑增加的改變。2.絨毛膜促性腺激素（hCG）測定

正常妊娠：

受精卵著床后數日形成滋養細胞開始分泌hCG，孕8—10周達高峰，持續1-2周后血清hCG滴度

逐漸下降葡萄胎：

滋養細胞高度增生，產生大量hCG，血清hCG滴度通常高于相應孕周的正常妊娠值，在停經8-10周以后，隨著子宮增大仍繼續持續上升。

少數葡萄胎尤其是部分性葡萄胎因絨毛退行性變，hCG升高不明顯方法：血β-hCG放射免疫測定。尿hCG酶聯免疫吸附試驗。

葡萄胎：血hCG在100000U/L以上，最高時達240萬U/L，>8萬U/L支持診斷。但正常妊娠血β-hCG處于峰值時較難鑒別，可根據動態變化或結合超聲檢查作出診斷。3.DNA倍體分析

完全性葡萄胎的染色體核型為二倍體，部分性葡萄胎為三倍體。4.母源表達印跡基因檢測5.其他檢查

胸部X線攝片、血常規、出凝血時間、血型及肝腎功能[鑒別診斷]1、流產：葡萄胎病史與先兆流產相似。

先兆流產:停經、陰道流血及腹痛等癥狀，妊娠試驗陽性，B型超聲見胎囊及胎心搏動。

葡萄胎:多數子宮大于相應孕周，hCG水平持續高值，

B型超聲檢查顯示葡萄胎特點。2、雙胎妊娠：子宮大于相應孕周的正常單胎妊娠，hCG水平略高于正常，無陰道流血。B型超聲檢查可確診。[處理]1、清宮葡萄胎一經確診，應及時清宮。清宮前應作全身檢查，注意有無休克、子癇前期、甲狀腺功能亢進、水電解質紊亂及貧血。必要時先對癥處理，穩定病情。方法：吸刮術。優點：手術時間短、出血少、不易發生子宮穿孔。即使子宮增大至妊娠6個月大小，仍可選用吸刮術。

注意：①由于葡萄胎子宮大而軟，清宮時出血較多，也易穿孔，應在手術室內進行，在輸液、備血準備下，充分擴張宮頸管，選用大號吸管吸引。②待葡萄胎組織大部分吸出、子宮明顯縮小后，改用刮匙輕柔刮宮。③為減少出血和預防子宮穿孔，可在術中應用縮宮素靜脈滴注。一般推薦在充分擴張宮頸管和開始吸宮后使用，以免滋養細胞壓入子宮壁血竇，導致肺栓塞和轉移。④子宮小于妊娠12周可以一次刮凈，子宮大于妊娠12周或術中感到一次刮宮有困難時，可于一周后行第二次刮宮。⑤在清宮過程中，極少數患者因子宮異常增大或操作不規范等原因造成大量滋養細胞進入子宮血竇，發生肺栓塞，出現急性呼吸衰竭，甚至急性右心衰。及時給予心血管及呼吸功能支持治療，一般在72小時內恢復。⑥子宮大于妊娠16周的葡萄胎患者應轉送至有治療經驗的醫院進行清宮。⑦組織學診斷是葡萄胎的確診方法。每次刮宮的刮出物必須送組織學檢查。取材：近宮壁種植部位，新鮮，無壞死。2、卵巢黃素化囊腫的處理

因囊腫在葡萄胎清宮后會自然消退，一般不需處理。若發生急性扭轉，可在B型超聲或腹腔鏡下作穿刺吸液，囊腫也多能自然復位。如扭轉時間發生壞死，則需作患側附件切除術。3、預防性化療葡萄胎是否需要預防性化療曾存在爭議。一般不作常規推薦，僅用于有高危因素和隨訪困難的葡萄胎患者。時機：在清宮前或清宮時用藥：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶或放線菌素-D等單一藥物療程：無統一規定，應化療至hCG正常。預防性化療不能代替隨訪

部分性葡萄胎一般不作預防性化療4、子宮切除術：單純子宮切除只能去除侵入子宮肌層的危險，不能預防宮外轉移的發生，所以不作為常規處理。年齡較大，無生育要求—全子宮切除術，保留兩側附件。子宮小于妊娠14周大小—

直接切除子宮，術后定期隨診。[隨訪]葡萄胎患者作為高危人群，隨訪有重要意義：定期隨診，可早期發現滋養細胞腫瘤并及時處理。

（1）hCG定量測定葡萄胎清宮后每周一次，直至連續3次正常，然后每個月查一次至少半年。此后每2個月一次，共隨診半年。（共隨訪1年）國外：每2個月一次，共隨訪1年（2）每次隨訪時處必須作hCG測定外，應注意月經是否規則，有無異常陰道流血，有無咳嗽、咯血及其轉移灶癥狀，（3）婦科檢查，必要時作B型超聲、胸片X線攝片或CT檢查。

葡萄胎隨訪期間應避孕1年。國外推薦hCG成對數下降者陰性后6個月可以妊娠，但對hCG下降緩慢者應延長避孕時間。妊娠后應在早孕期間作B型超聲和hCG測定，以明確是否正常妊娠。分娩后約需hCG隨訪至陰性。避孕方法首選避孕套和口服避孕藥，一般不選用宮內節育器，以免穿孔或混淆子宮出血的原因。

第二節

妊娠滋養細胞腫瘤[概論]

妊娠滋養細胞腫瘤

30%繼發于流產10%繼發于足月妊娠或異位妊娠60%繼發于葡萄胎繼發于葡萄胎排空后半年以內的妊娠滋養細胞腫瘤的組織學診斷多數為侵蝕性葡萄胎，1年以上者多數為絨毛膜癌，半年至1年者絨毛膜癌和侵蝕性葡萄胎均有可能。時間間隔越長，絨毛膜癌可能性越大繼發于流產、足月妊娠、異位妊娠后者組織學診斷應為絨毛膜癌。侵蝕性葡萄胎多數僅造成局部侵犯僅4%患者并發遠處轉移，預后較好絨毛膜癌化療藥物問世以前，死亡率90%診斷技術的進展及化療藥物的發展，預后有極大改善惡性程度一般不高惡性程度極高[病理]侵蝕性葡萄胎：大體：子宮肌壁內有大小不等、深淺不一的水泡狀組織，宮腔內原發灶可有可無。侵蝕病灶接近子宮漿膜層—子宮表面可見紫藍色結節。侵蝕較深時—穿透子宮漿膜層或闊韌帶。鏡下：水泡狀組織侵入子宮肌層絨毛結構及滋養細胞增生和異型性。但絨毛結構也可退化，僅見絨毛陰影。

絨毛膜癌：大體：大多數原發于子宮，極少數原發于輸卵管、宮頸、闊韌帶等部位，腫瘤位于子宮肌層內，可突向宮腔或穿破漿膜，單個或多個，0.5—5厘米大小，無固定形態，與周圍組織分界清，質地軟而脆，海綿樣，暗紅色，伴出血壞死。鏡下：細胞滋養細胞和合體滋養細胞不形成絨毛或水泡狀結構，成片高度增生，排列紊亂，并廣泛侵入子宮肌層并破壞血管，造成出血壞死。腫瘤中不含間質和自身血管，瘤細胞靠侵蝕母體血管獲取營養物質。[臨床表現]1、無轉移滋養細胞腫瘤：大多數繼發于葡萄胎后，僅少數繼發于流產或足月產后。（1）不規則陰道流血：葡萄胎排空后、流產、足月產后持續的不規則陰道流血，量多少不定，正常月經后再停經—陰道流血，貧血。（2）子宮復舊不全或不均勻性增大：葡萄胎排空后4-6周子宮未恢復到正常大小，質地偏軟。也可因受肌層內病灶部位和大小的影響，表現出子宮不均與增大。（3）卵巢黃素化囊腫：

hCG持續作用，在葡萄胎排空后、流產、足月產后兩側或一側卵巢黃素化囊腫持續存在（4）腹痛：一般無腹痛病灶穿破漿膜層——急性腹痛、腹腔內出血癥狀病灶壞死繼發感染——腹痛、膿性白帶黃素化囊腫扭轉或破裂——急性腹痛（5）假孕癥狀：

腫瘤分泌hCG及雌、孕激素的作用—乳房增大，乳頭及乳暈著色，甚至有初乳樣分泌，外陰、陰道、宮頸著色，生殖道質地變軟。2、轉移性滋養細胞腫瘤：多為絨癌，尤其是繼發于非葡萄胎妊娠后絨癌腫瘤主要經血行播散，轉移發生早且廣泛。最常見部位肺（80%）其次：陰道（30%），盆腔（20%）肝（10%）和腦（10%）滋養細胞的生長特點是破壞血管各轉移部位癥狀的共同特點是局部出血轉移性滋養細胞腫瘤可同時出現原發灶和繼發灶癥狀。也有原發灶消失而轉移灶發展，僅表現為轉移灶癥狀。（1）肺轉移：胸痛咳嗽咯血呼吸困難常急性發作，也可慢性持續狀態達數月之久。少數：肺動脈滋養細胞瘤栓形成—急性肺梗死—肺動脈高壓—急性肺功能衰竭及右心衰竭。病灶較小時無癥狀，X線胸片和CT可診斷。（2）陰道轉移：常位于陰道前壁，紫藍色結節，破潰時引起不規則陰道流血甚至大出血。原因：宮旁靜脈逆行性轉移。（3）肝轉移：不良預后因素之一多同時伴肺轉移上腹部或肝區疼痛病灶穿破肝包膜—腹腔內出血—死亡（4）腦轉移：預后兇險，主要死因一般同時伴有肺轉移和（或）陰道轉移。分3期瘤栓期：一過性腦缺血癥狀，如突然跌倒、暫時性失語或失明腦瘤期：瘤細胞增生侵入腦組織形成腦瘤，頭痛、噴射性嘔吐、偏癱、抽搐、昏迷腦疝期：腦瘤增大及周圍組織出血，水腫顱內壓升高—腦疝形成—壓迫生命中樞—死亡（5）其他轉移：脾、腎、膀胱，消化道，骨等。[診斷]1.臨床診斷：根據葡萄胎排空后或流產、足月妊娠、異位妊娠后出現陰道流血和（或）轉移灶及相應癥狀及體征，應考慮滋養細胞腫瘤，結合hCG測定等檢查，妊娠滋養細胞腫瘤的臨床診斷可以確立。（1）血β-hCG測定：對于葡萄胎后滋養細胞腫瘤，凡符合下列標準中的任何一項且排除妊娠物殘留或妊娠即可診斷為滋養細胞腫瘤：①血β-hCG測定4次呈平臺狀態（±10%），并持續3周或更長時間，即1、7、14、21日；②血β-hCG測定3次升高（＞10%），并至少持續2周或更長時間，即1、7、14日；

非葡萄胎后妊娠滋養細胞腫瘤的診斷標準為：足月產、流產和異位妊娠后4周以上，血β-hCG仍持續高水平或一度下降后又上升，已排除妊娠物殘留或再次妊娠。（2）超聲檢查：子宮正常大小或不同程度增大，肌層內可見高回聲團塊，邊界清但無包膜；或肌層內有回聲不均區域或團塊，邊界不清且無包膜；也可表現為整個子宮呈彌漫性增高回聲，內部伴不規則低回聲或無回聲。彩色多普勒超聲主要顯示豐富的血流信號和低阻力型血流頻譜。（3）胸部Ｘ線攝片：診斷肺轉移有價值。最初征象：肺紋理增粗，以后發展為：片狀或小結節陰影，典型表現為：棉球狀或團塊狀陰影。轉移灶以右側肺及中下部較多見。（4）ＣＴ和磁共振成像：

CT：肺較小病灶和腦等部位的轉移灶。磁共振成像：腦、肝和盆腔病灶。（5）其他：血常規及肝、腎功能等。2、組織學診斷：子宮肌層內或子宮外轉移灶中，見到絨毛結構或退化的絨毛陰影，診斷為侵蝕性葡萄胎。僅見成片滋養細胞侵潤及壞死出血，未見絨毛結構，診斷為絨癌。原發灶和轉移灶診斷不一致，只要任一組織切片有絨毛結構，均診斷為侵蝕性葡萄胎。[臨床分期]采用FIGO婦科腫瘤委員會于2000年審定并于2002年頒布的臨床分期包括解剖學分期和預后評分系統兩部分規定預后評分總分≤6分為低危，≥7分為高危。如患者為妊娠滋養細胞腫瘤肺轉移，預后評分為6分，此患者的診斷應為妊娠滋養細胞腫瘤（Ⅲ：6）。FIGO分期是妊娠滋養細胞腫瘤治療方案制定和預后評估的重要依據。

妊娠滋養細胞腫瘤解剖學分期

Ⅰ期病變局限于子宮

Ⅱ期病變擴散，但仍局限于生殖器官（附件、陰道、闊韌帶）

Ⅲ期病變轉移至肺，有或無生殖道系統病變

Ⅳ期所有其他轉移改良FIGO預后評分系統評分0124年齡（歲）＜40≥40－－前次妊娠葡萄胎流產足月產－距前次妊娠時間（月）＋＜44~67~12≥13治療前血hCG(mIU/ml)＜103103~104

＞104~105

＞105最大腫瘤大小（包括子宮）－3~4cm≥

5cm－轉移部位肺脾、腎胃腸道肝、腦轉移病灶數目－1~45~8＞8先前失敗化療－－單藥兩種或兩種以上藥物聯合化療[治療]原則以化療為主，手術和放療為輔的綜合治療。1.化療：一線化療藥物：甲氨蝶呤（MTX），更生霉素（KSM），氟尿嘧啶（5-FU），環磷酰胺（CTX），長春新堿（VCR），依托泊苷（VP-16）等。

低危患者首選單一藥物化療高危患者首選聯合化療

（1）單一藥物化療：推薦常用單藥化療藥物及其用法藥物劑量、給藥途徑、療程日數療程間隔MTX0.4mg/（kg.d）肌肉注射，連續5日2周WeeklyMTX50mg/m2肌內注射1周MTX+1mg/（kg.d）肌內注射，第1、3、5、7日2周四氫葉酸（CF）0.1mg/（kg.d）肌內注射，第2、4、6、8日（24h后用）MTX250mg靜脈滴注，維持12小時Act-D10-12μg/（kg.d）靜脈滴注，連續5日2周

1.25mg/m2靜脈注射2周5-Fu28-30mg/（kg.d）靜脈滴注，連續8-10日2周（2）聯合用藥方案劑量、給藥途徑、療程日數療程間隔5-Fu+KSM3周5-Fu26-28mg/（kg.d），靜脈滴注8日KSM6μg/kg.d，靜脈滴注8日EMA-CO2周第一部分EMA第1日VP-16100mg/m2靜脈滴注

Act-D0.5mg靜脈注射

MTX100mg/m2靜脈注射

MTX200mg/m2靜脈滴注12小時第2日VP-16100mg/m2靜脈滴注

Act-D0.5mg靜脈注射

CF15mg肌內注射

(從靜注MTX后算24小時給藥，每12小時1次，共2次)第3日CF15mg，肌內注射，每12小時1次，共2次第4~7日休息（無化療）第二部分CO第8日VCR1.0mg/m2靜脈注射

CTX600mg/m2靜脈滴注（3）療效評估：在每個療程結束后，應每周測血hCG，結合婦科檢查、B型超聲檢查、胸片、CT等檢查。化療療程結束至18日內，血HCG下降至少1個對數為有效。（4）毒、副反應防治：化療主要的毒副反應為骨髓抑制、其次為消化道反應，肝、腎功能損害及脫發等。化療前應先檢查血、尿常規、肝功能、腎功能，了解骨髓及肝腎功能，用藥期間嚴密觀察，及時治療。（5）停藥指征：

低危患者的停藥指征為：血hCG每周測定一次，連續３次陰性后至少給予1個療程的化療，而對于化療過程中hCG下降緩慢和病變廣泛者通常給予２－３療程的化療。高危患者繼續化療3個療程，其中第1個療程必須為聯合化療。2、手術：輔助手段。對控制大出血等并發癥、切除耐藥病灶、減少腫瘤負荷和縮短化療療程等方面有一定作用，在特定情況下應用。（1）子宮切除：無生育要求