維生素c生產工藝規程生效日期：2016年9月22日第1頁，共6頁頒布部門：廠部分發單位：生產技術部編號：SOP-SC-103-00新訂：√修訂：代替：起草人：朱嘉怡審核人：林文華批準人：何國彬日期：2016年7月1日日期：2016年8月2日日期：2016年9月3日產品概況產品名稱：維生素C片漢語拼音：weishengsuCpian英文名：VitaminCTablets1.2 規格：50mg1.3 執行標準：中國藥典2015年版二部批準文號：晉衛藥準字（2015）第076009號劑型：片劑1.4 性狀：本品為白色或略帶淡黃色片。1.5 溶液的顏色：≤0.071.6 崩解時限：≤15分鐘1.7 成品率：≥97.0%1.8 含量限度：含阿司匹林應為標示量的95.0~105.0%1.9 有效期：二年。2．處方和依據2.1 處方：原輔料名稱每萬片用量（g）原輔料處理維生素C片500過100目篩糊精200過100目篩淀粉30過100目篩枸檬酸5溶于乙醇中使用55%乙醇100ml硬脂酸20過40目篩2.2 依據：中國藥典2015版二部3. 生產工藝流程圖3.1 生產工藝總流程圖（另附）3.2 制粒生產工藝流程圖（20萬片/料）（見下頁）沸騰干燥QA抽樣整粒16目篩總混出料層溫度45℃以上制沸騰干燥QA抽樣整粒16目篩總混出料層溫度45℃以上制粒進風溫度80℃以下粉碎過100目篩稱量2.4kg稱量4.0kg4．0kg稱量16kg濕混10分鐘干混10分鐘過100目篩過100目篩溶解4. 操作過程及工藝條件4.1 原輔料處理4.1.1 維生素C粉碎，過100目篩。4.1.2 糊精、淀粉分別過100目篩。4.1.3 硬脂酸過100目篩。4.2 配料4.2.1 按配料SOP操作。4.2.2 按本品處方正確計算每料用原輔料量，雙人復核，準確配料。4.2.3 配料結束，及時結算用料、余料，如有出入停止下一步操作，盡快報告車間，并查找原因。4.3 制粒4.3.1 按制粒SOP執行。4.3.2 將配好的維生素C、糊精、淀粉加入立式市效濕法混合制粒機中，干混10分鐘。4.3.3 加入55%乙醇8L，混合5分鐘。4.3.4 起動制粒器，攪拌切碎10分鐘，使成均勻，細碎顆粒。4.4 干燥：濕顆粒負壓沸騰干燥，至水份達規定范圍（1～2%）控制進風溫度80℃以下，出料溫度45℃以下。4.5 整粒16目尼龍網整粒4.6 總混：加入規定量的硬脂酸，總混30分鐘，交中間站清驗。4.7 制粒工藝參數及注意事項：序數 項目 參數 備注序數項目參數備注1原輔料干混時間10分鐘255%乙醇用量8L3原輔料濕混5分鐘4制粒攪拌時間10分鐘5干燥進風溫度≤80℃6出料層溫度≤45℃7整粒篩目16目尼龍網8總混時間30分鐘注意事項：A) 本品在生產中尤其在潮濕狀態下，嚴禁與鋼鐵及堿性藥物接觸，避免日光照射，減少濕潤狀態，保持時間。B) 顆粒水份應控制在1～2%之間。C) 干粒要有粒狀感，細粉不宜太多。D) 本品溶液色澤應符合藥典規定整粒將1.8kg干淀粉和0.6kg滑石粉均勻加入干顆粒中，邊加邊過快速整粒機，進行整粒。4.8 壓片（工藝參數及工藝要求）4.8.1 根據顆粒含量、總重量，車間工藝員計算應壓片片重、應壓萬片數，出具片重通知單，經車間主任復核后，下達壓片崗位。4.8.2 沖頭規格：直徑為7.0mm，VC專用淺凹面圓沖。片型：小臌面片，單面帶字（VC）。4.8.3 按壓片SOP生產，每15分鐘檢查一次片重及外觀，換顆粒桶時要勤加檢查。4.8.4 壓片結束，交中間站，及時清驗，做好狀態標志。4.9 包裝4.9.1 經檢驗合格后，由生產部下達批包裝指令，按包裝SOP執行，按塑料瓶包裝機操作規程操作。4.9.2 包裝規格4.9.2.1 塑料瓶每瓶裝100片、塞紙、加蓋、外貼標簽，經傳遞窗送入外包室。采用20ml塑料瓶。4.9.2.2 中盒每15瓶裝入一中盒，放15張說明書，外貼標簽。4.9.2.3 紙箱每箱裝30中盒，放合格證一張。用專用封箱帶封口，捆扎機捆扎。4.9.3 包裝完畢，及時清驗，辦理入庫。4.9.4 產品批號、生產日期、有效期要清晰、準確。4.10 車間工藝員核算本批技術，經濟指標。5. 設備一覽表及主要設備生產能力（另附）6. 工藝（環境）衛生、技術安全及勞動保護（另附）7. 原輔料消耗定額、技經指標及其計算方法：7.1 原輔料消耗定額：原輔料名稱 消耗定額原輔料名稱消耗定額（kg/萬片）原輔料名稱消耗定額（kg/萬片）維生素C0.5155糊精0.2104淀粉0.03156枸椽酸0.00515595%乙醇0.06153L/萬片硬脂酸0.021047.2 技經指標及其計算方法:項目計算方法指標顆粒工序收率實際產量(kg)/理論片重≥98.5%壓片工序收率實際產量（萬片）/應產數量（萬片）≥99.3%包裝工序收率入庫數（萬片）/領料量（萬片）≥99.5%成品率入庫數（萬片）/投料量（萬片）≥97.0%優級品率優級品數（萬片）/入庫數（萬片）≥50.0%8. 包裝要求、說明書、貯藏方法：8.1 包裝要求8.1.1 按批包裝指令開始包裝。8.1.2 瓶內產品數量準確、塞紙適量、瓶蓋不松動。8.1.3 標鑒端正，字跡清晰。8.1.4 中盒內數量準確，說明書15張標簽端正。8.1.5 箱內數量準確，產品合格證書寫端正，內容正確。箱上字跡清晰、整齊、封箱牢固、無差錯。8.1.6 包裝材料，必須經質檢部檢驗合格后使用。8.1.7 產品批號、生產日期、有效期準確無誤。8.2 包裝材料規格、尺寸、型號參照包裝材料卡。8.3 說明書應按照國家有關規定編寫設計，并與國家藥監局統一下發的內容一致，經國家有關部門批準后使用。8.4 貯藏方法：遮光、密封、在干燥處保存。8.5 有效期：二年。9. 原輔料、中間產品及成品的質量標準及技術參數：9.1 原輔料的質量標準：（見下頁）原輔料名稱質量標準產地維生素C淀粉乙醇硬脂酸中國藥典2015年版二部中國藥典2015年版二部中國藥典2015年版二部中國藥典2015年版二部9.1.1 輔料控制項目：名稱控制項目淀粉鑒別、干燥失重（≤14.0%），菌檢＜50個乙醇鑒別、相對密度≤0.8129糊精鑒別、干燥失重≤10.0%，菌檢＜50個硬脂酸9.2 中間產品質量標準9.2.1 前處理的質量標準項目質量標準細度維生素C、糊精、淀粉均為100目、硬脂酸40目外觀雜黑點數≤6點(平板法檢查)9.2.2 顆粒質量標準項目質量標準外觀白色或略帶淡黃色顆粒、硬度、大小、細粉率適宜、無黑點、異物變色粒、流動性、可壓性良好含量63.0~68.0%水份1.0~2.0%溶液顏色≤0.079.2.3 壓片的質量標準：項目質量標準外觀脆碎度平均片重重量差異溶液顏色含量限度崩解時限白色或略帶淡黃色符合規定0.075g±5%（n=20）±6.0%（n=20）≤0.0794.0%～106.0%≤15分鐘9.3 半成品的檢查方法9.3.1 前處理9.3.1.1 QA抽取原輔料樣品，目測應無異物，雜黑點數合格。9.3.1.2 平板法：稱取樣品20g，置白色背景下，鋪成10cm2用潔凈的玻璃板壓平，在光亮處觀察，揀出雜黑點，然后翻動樣品再壓平，如此檢查三次，累計揀出的雜黑點。9.3.1.3 檢查原輔料的細度，應符合標準。9.3.2 顆粒9.3.2.1 目測：色澤一致，無雜黑點、硬度、大小、細粉率適中。9.3.2.2 QC分析：含量、水份應符合標準。9.3.3片子的檢查方法9.3.3.1 隨機抽取正常運轉中的壓片機左右路軌各10片。9.3.3.2 用已校對“O”點的“扭力天平”稱量，檢查片重是否在標準范圍內。9.3.3.3 目測片子的外觀（參照附件，片劑外觀包裝等級標準通則）。9.3.3.4 QC檢測片子的脆碎度合格崩解時限≤15分鐘含量限度：標示量的93.0%~107.0%溶液的顏色：≤0.07及成品質量標準規定的除微生物限度檢查外的其它項目。具體檢測方法及要求：見成品質量標準及中國藥典2000年版二部附品。9.4 過程控制（附技術標準、質量標準）：QA根據維生素片的技術標準和質量標準及每道工序的SOP的檢查，負責生產全過程的監控。（內容另附）9.5 片劑質量控制要點：9.6 成品質量標準（見附件）10. 勞動組織與崗位定員：11. 支持文件（另附）維生素D2產品開發VD2是VD的一種活化形式，由存在植物、真菌體內的VD2前體-麥角固醇(又稱麥角甾醇)經紫外線照射轉變而來，它的化學名稱為9,10-開環麥角甾-5,7,10(19),22-四烯-3β-醇。分子式C28H44O，分子量396.66，其分子結構式為：圖1維生素D2的分子結構式維生素D2促進小腸黏膜刷狀緣對鈣的吸收及腎小管重吸收磷，提高血鈣、血磷濃度，協同甲狀旁腺激素（PTH）、降鈣素（CT），促進舊骨釋放磷酸鈣，維持及調節血漿鈣、磷正常濃度。維生素D2促使鈣沉著于新骨形成部位，使枸櫞酸鹽在骨中沉積，促進骨鈣化及成骨細胞功能和骨樣組織成熟。維生素D2攝入后，在細胞微粒體中受25-羥化酶系統催化生成骨化二醇(25-OHD3)，經腎近曲小管細胞1-羥化酶系統催化，生成具有生物活性的骨化三醇〔1-25-(OH)2D3〕。VD2是一種具有廣泛效應的激素載體，與人體鈣、磷的吸收有關，具有明顯的抗癌功效[1]。此外有研究認為VD2可刺激某些植物根系的生成。1.1維生素D2的傳統生產工藝維生素D2傳統的工業生產方法是以麥角甾醇為原料，在加溫的特定條件下，于乙醇溶液中在波長為280nm左右的紫外線照射，然后除去溶劑，殘留物中的麥角骨化醇經過馬來酐，檸糠酐處理后轉變為二烯化合物，使其形成堿金屬鹽，轉移至水溶液內分離，再用有機溶劑提取維生素D2，制成3，5-二硝基苯甲酸酯，反復結晶，皂化后用丙酮使維生素D2再結晶，即可得到維生素D2成品，其生產工藝中的主要副產物是速甾醇，它經光照射可轉化為光甾醇。1.2我國維生素D2生產工藝研究的新進展目前，中國的維生素D2生產水平低，成本高，得率只有20％－22％，與發達國家生產水平（得率30％-33%）相差很大，因此提高麥角固醇的發酵水平，已成為中國維生素D2發展的迫切要求。合成VD2的原料麥角固醇，主要來自酵母發酵、從生產青霉素等藥物的廢菌絲或植物油、香菇等產品中提取。最近，我們得知，我國南方有從糖蜜提取麥角固醇，價格可接受，來源充足，我們檢測的結果表明質量合格。1.3本研究所采用的生產工藝流程麥角固醇（或麥角甾醇）是生產維生素D2、激素黃體酮、可的松的原料。本研究所用的麥角固醇的來源是從酵母菌中提取。生產工藝大體為：高產量的麥角固醇酵母菌種→種子培養→擴大培養→發酵罐發酵→高產酵母、高產麥角固醇→麥角固醇酵母菌壓濾或離心→干燥→經光化學方法→維生素D2。1.3.1菌種篩選本研究通過酵母菌發酵來生產麥角固醇，然后通過光化學方法轉化為維生素D2。選育高產麥角固醇的菌種是VD2生產的第一步，也是最重要的一步。Eugene選育生產麥角固醇的酵母菌，麥角固醇產量可達細胞干重的2%～3%[2]。Savard[3]采用青霉菌生產麥角固醇，產量達細胞干重的1.8%。國內在麥角固醇產生菌的自然篩選上，也開展了積極的研究。莫湘筠等[4]測定了33株酵母菌的麥角固醇含量，其中2株釀酒酵母的麥角固醇含量分別高達4.33%和3.3%。張博潤等人[5]分析了231株不同種、屬酵母菌的麥角固醇含量，發現不同種屬之間差異很大，最高可達細胞干重的3%，最低的只有0.7%。自然選育是一種簡單易行的選育方法，但是它的缺點是效率低、進展慢。因此，把自然選育和誘變育種（紫外線、EMS復合誘變等），雜交育種，原生質體融合等其他育種方法結合使用，可以收到較好效果。改善發酵工藝控制微生物發酵的生產水平不僅取決于生產菌種本身的性能，還要賦予它合適的環境條件才能使它的生產能力充分表達出來。因此優化發酵條件，控制發酵工藝是進一步提高麥角固醇產量的重要手段。通過實驗來綜合研究碳源、氮源、無機鹽、通氣條件、初始pH值、溫度等條件對麥角固醇產量的影響，并對這些因素進行優化組合，找出麥角固醇產量最高時的發酵條件。1.3.3光化學合成維生素D2麥角固醇紫外光轉化過程中主要產物的相互關系見圖2。注：Ergosterol為麥角固醇，Tachysterol為速固醇，Pre-ergocalciferol為VD2前體，Lumisterol為光固醇。傳統的光化學反應生產工藝，是利用多個低功率汞燈進行長時間連續光照，在這樣的光化學反應條件下會有大量副產物生成，限制了VD2的收率，并給產品的提純帶來極大難度，影響產品質量。因此，國內原有的幾家VD2生產企業被迫停產。有鑒于此，在本項目中我們提出了一條生產VD2的新工藝路線。我們以麥角固醇為起始原料，分離鑒定了所有光化學反應的主要產物并測定了它們的克分子消光系數，建立了指導生產的檢測方法；仔細進行了光化學反應動力學分析，確定了最佳反應條件，包括反應用的光源、反應器、溶劑、濃度以及合適的反應時間。光化學反應結束后，很方便地將光化學反應混合物與麥角固醇分開。麥角固醇可再用；光化學反應混合物熱異構化反應后直接制備結晶，整個過程無需柱層析，生產路線大大縮短。在VD2結晶過程中，我們的工藝盡量從環境友好考慮，避開了慣用的毒性和氣味較大的溶劑。市場需求VD2不僅是維持人類健康和家畜正常生長、繁殖的重要維生素，而且是一些貴重藥物的中間體，在國內外均有廣闊的市場。中國每年食用、藥用維生素D2的年需求量可達到100噸，再加上飼料業對VD2的需求，中國的VD2年需求量可達到200噸，而年產量遠達不到要求。國際上，生產VD2的企業主要有巴斯夫公司、羅氏公司、日清化學公司等主要供應歐洲和日本市場。在國內，目前生產VD2的廠家主要有廣州第三制藥廠、江西贛南制藥廠、四川省內江匯鑫實業總公司、山東東辰集團、上海第六制藥廠和東北制藥總廠。1.5生產成本估算光化學生產VD2新工藝的成本估算如下：（1）原材料成本：每生產1公斤結晶VD2的費用：原材料消耗量(公斤)原材料價格(元/公斤)原材料成本(元)麥角固醇3.325008250乙醇504200石油醚1004400乙酸乙酯805400總計9250在國內現在每公斤VD2的市場價格為16000～17000元，而其成本為9250元，收益可觀，因此該工藝路線在經濟上是可行的。（2）以建設一個年產3噸VD2的企業需投資：進口光化學反應裝置：150萬元光化學生產、后處理與精烘包廠房：150萬元反應釜、附屬設備與安裝費等：300萬元總經費：600萬元（3）以建設一個年產3噸VD2的企業的其它消耗：項目名稱年消耗（元）每公斤VD2消耗（元）人工費180,00060（15人，1000元/月）設備折舊費