lilinski規則的研究進展

在設計合理的藥物時，活性通常是第一個注意的部分。此外，類藥物也是一個非常重要的部分，尤其是在虛擬篩選中。到目前為止,已經有40多種描述符來描述類藥性。其中最為引人關注的幾種性質即“Lipinski五規則”,描述了藥物和人體的相容性。1997年Lipinski對2287種藥物分子的結構特征進行了分析,這2287個分子基本上通過了I期臨床實驗。分析結果表明,如果一個藥物具有好的吸收和穿透特性,應符合以下規則:(1)氫給體數目(連接在N和O上的氫原子數)小于5;(2)氫受體數目(N和O的數目)小于10;(3)相對分子質量小于500;(4)脂水分配系數(ClogP)小于5。一般把Lipinski得到的規則稱為“五規則”(ruleoffive),這個規則已經被廣泛用于數據庫的初篩。本文從口服藥物和非口服藥物兩方面來介紹Lipinski“五規則”在藥物設計中的研究進展。1口服藥物1.1相對分子質量1983年以來批準的口服藥物中,“五規則”描述的物理性質大部分都發生了改變,例如O與N數目之和,OH與NH數目之和都增加了,平均相對分子質量在1964年—2001年以平均每年5.2的速度增加,在1983年—2007年以平均每年2.2的速度增加。相對于其他的物理性質,親脂性的改變卻很小,這表明了它是一個非常重要的類藥性屬性,所以控制好親脂性對于藥物研發的最終成功至關重要。親脂性的大小可以用ClogP來衡量。ClogP在藥物性能、藥動學和毒理學上有著重要的影響。藥物分子從水相轉移到細胞膜或蛋白質的結合位點(大多數是疏水的),ClogP是影響該過程的關鍵因素。但如果親脂性太高,藥物分子就會與多個靶點結合,泛宿主性增大,并以此產生的藥物的毒性就會增強,溶解性和代謝清除率會變差。1964年—2007年上市的592種口服藥物的相對分子質量與ClogP與發布或上市時間的關系見圖1。發布的數據不包括1964年前和2007年后的29種藥物的數據。上市和發布的數據平均每10.5年變化一次,與藥物發展時間框架基本保持一致。直線擬合結果是,發布藥物的相對分子質量r2=0.70,斜率為5.2,P<0.0001;上市藥物的相對分子質量r2=0.27,斜率為2.1,P=0.0076;發布藥物的ClogPr2=0.17,斜率為0.034,P=0.010;上市藥物的ClogPr2=0.095,斜率為0.022,P=0.13。1.2主要專利化合物的數量默克、輝瑞、阿斯利康、葛蘭素史克每年都會對自己的專利化合物的物理性質進行分析,根據ProusScienceIntegrity和GVKBio數據庫統計的數據,測定的物理指標具有統計學意義。結合ProusScienceIntegrity和GVKBio數據庫比較得到4個制藥公司關于ClogP和相對分子質量的排名順序。平均ClogP:葛蘭素史克>默克>阿斯利康>輝瑞,平均相對分子質量:阿斯利康=默克=葛蘭素史克>輝瑞。從這兩個數據庫得到的數據的發展趨勢基本相同,但是在ProusScienceIntegrity數據庫中,阿斯利康的ClogP與默克和輝瑞相比,在統計學上有顯著差異,但在GVKBio數據庫中并無差異。ProusScience數據庫的ClogP:阿斯利康與默克比較的P<0.0001,阿斯利康與輝瑞的P=0.034,葛蘭素史克與輝瑞的P<0.0001,默克與輝瑞P<0.0001。GVKBio專利數據庫的ClogP:阿斯利康與葛蘭素史克的P=0.0004,葛蘭素史克與默克的P=0.036,葛蘭素史克與輝瑞的P<0.0001,默克與輝瑞的P<0.0012。ProusScienceIntegrity和GVKBio數據庫的平均相對分子質量:輝瑞與其他公司相比的P<0.0001,見圖2。圖3方塊的大小由Lipinski的得分決定,n代表GVKBio數據庫中專利化合物和化合物的數量。收集2001年—2006年的ProusScienceIntegrity數據庫中的數據,分子性質明顯成上升趨勢:平均相對分子質量直線擬合的結果是,斜率為2.0,ClogP的結果是0.06、0.02。1.3配體親脂性化合物在當今的藥物化學中,最新口服藥物的物理性質仍在繼續膨脹著。所以Lipinski原則中的親脂性可以作為評估類藥性的重要指標。一方面在于它自口服藥物上市后改變很少,另一方面在于親脂性在提高藥物鍵和非理想靶點上起著關鍵作用。親脂性可以提高藥物鍵合HERG離子通道的能力,造成心血管毒性,而且也可以促成分子的磷脂化,造成組織毒性。在四大制藥公司的藥物化學項目中合成的化合物的平均ClogP值,相對于1983—2007年批準的口服藥物,增幅約1.5單位,相對于最新的口服藥物增幅約1個單位。此外,4個制藥公司30%專利化合物的ClogP>5。所有的這些數據表明藥物研發項目中的高親脂性化合物增加了藥效損失的風險。配體效率(LE)是一個非常重要的新興概念,它是配體物理性質的量度,用來衡量鍵合的相互作用,用體外每單位最小親脂性的最大鍵合度或配體親脂性效率(LLE)作為先導物和優化項目的重要指標。口服藥物的平均ClogP值在2.5左右,LE為1~10nmol/L,表明了LLE在5~7或更大。體內LE高的好處是,當注入人體的總劑量很低時,化合物相關毒性偶發性降低。2給藥途徑的選擇非口服藥物相比于口服藥物來說,沒有首關效應,酶的因素在非口服途徑中影響較小,而且要求的劑量少于口服給藥途徑。Choy等分析了FDA批準的所有非口服途徑給藥的藥物,并根據給藥途徑分為眼部給藥、吸入給藥和經皮給藥。藥物的物理性質主要是根據“五規則”進行分析。他們最后完成了對非口服藥物物理性質的Lipinski“五規則”假說的驗證并通過這個方法得出了每一項物化參數的新的閾值(表1)。但是這個方法存在選擇性偏倚,因為許多非口服藥物是作為口服藥物的候選物來開發的,后來為了提高患者的依從性和適應癥開發成為非口服藥物,所以目前上市的非口服藥物很少違背“五規則”。2.1生物利用度小眼部用藥必須通過上皮屏障才能達到眼部的作用靶點,而且角膜單層膜的通透性顯著高于小腸的七層膜。但是由于角膜間隙排泄眼淚,外用滴眼液藥物的滯留時間僅僅是幾分鐘,角膜表面積相對于小腸來說要小很多,所以眼部給藥的生物利用度相對于口服給藥要小很多。由于眼部用藥為局部給藥,眼部吸收的減少量等同于給眼部用藥劑量的減少量,所以在胃腸道吸收的用于全身治療的藥物同樣適用于眼部的局部給藥,符合“五規則”,但是效率會很低。Choy等對FDA批準的59個眼部給藥根據“五規則”進行檢驗,幾乎所有的藥物符合“五規則”。藥物的各項指標在閾值范圍內的百分數分別為相對分子質量93%,氫給體數100%,氫受體數97%,logP100%。僅5個藥物違背“五規則”,分別為色甘酸鈉(氫受體數11)、環孢素(相對分子質量1203,氫受體數12)、地美溴銨(相對分子質量717)、二氟潑尼酯(相對分子質量509)和曲伏前列素(相對分子質量501)。2.2藥物篩選的依據藥物通過肺部的單層上皮細胞達到肺部深層,肺部轉運是主要的吸收途徑,此時藥物的滲透性很高,由于肺泡有很大的表面積,酶解反應很低,所以藥物的滯留時間相對加長。由此可以看出肺部給藥一定程度上取決于傳輸系統,很少取決于藥物的物理性質,幾乎現在所有的肺部給藥都符合“五規則”,但是,Choy等認為這是選擇偏倚的結果,也有少部分的藥物不符合“五規則”但是卻通過了肺部給藥系統。由于這個原因,現在的口服藥物和肺部給藥的性質有部分重疊。近年來,一些大分子藥物違反了“五規則”,如胰島素,由于肺泡上皮細胞的高滲透性成功進行肺部給藥。因此,盡管當今的肺部給藥大多數遵從“五規則”,但是“五規則”用來篩選肺部給藥過于嚴格,不能作為篩選的根據。39個吸入給藥與“五規則”符合較好。在其范圍內的藥物的百分數為:相對分子質量89%,氫給體數97%,氫受體數95%,logP97%。有6個吸入藥物違背了“五規則”:比托特羅(logP5.80),環索柰得(相對分子質量541),麥角胺(相對分子質量582),色甘酸鈉(氫受體數11),氟替卡松(相對分子質量501)和重組人胰島素(相對分子質量5808,氫給體數78,氫受體數87)。2.3透皮藥物的限制皮膚的相對比面積較大,酶降解較小,允許較長時間的透皮給藥,但是皮膚最外層的角質層包含100多層脂質雙分子層,所以相對于小腸吸收,皮膚的滲透屏障仍然很大。成功的透皮藥物受到的限制超過了“五規則”的閾值。Choy等分析了17種透皮給藥,研究表明這17種藥物得出的結論與廣泛的文獻相一致。經過嚴格修改過的“五規則”可以適當預測被動透皮給藥的候選物。17個透皮給藥的物理性質的分布,僅有一種藥物(奧昔布寧,logP5.19)稍微高于logP的閾值。在規則范圍內的藥物的百分數:相對分子質量100%,氫給體數100%,氫受體數100%和logP94%。3非口服藥物與藥物Lipinski規則是藥物開發過程中常用的經驗性規律,它可以比較準確地預測哪些化合物的吸收或滲透性能不好,使藥物開發者能夠盡早準確地予以剔除,從而大大降低藥物