多指標綜合評價在臨床參考值范圍確定中的應用

評價范圍（以前是值），也稱為臨床評價范圍或正常評價范圍，是臨床醫學中疾病診斷和治療的實際需要，側重于個體患者和患者，用于識別診斷、篩選患者、評估治療效果和預后。因此，應在臨床上提供生理、生化、病理和免疫的建議范圍。從當前醫學期刊中有關確定參考值范圍的論文看,應該注意的問題為:(1)保證研究對象的同質性,如調查不同季節,不同時間的正常人;限定條件,如晨起空腹,一日內某時間或某狀態下,用回歸分析校正某相關因素的影響等;(2)控制監測誤差;(3)判定分組,是否按地區、民族、性別和年齡等分組;(4)適宜的樣本例數;(5)合理確定單、雙側;(6)選定適宜的百分范圍:(7)必要時確定可疑范圍;(8)結合資料分布,分別按單指標或多指標選用統計方法和估計界值。一般說,對于近似正態分布的單指標資料,正態分布法與百分位數法結果相近;(9)對新確定的參考值范圍進行醫學實踐檢驗、診斷試驗評價。現對臨床應用中選擇方法、樣本例數、診斷試驗評價、百分數大小、建立方程與確定時間等作如下介紹。一、多指標正態分布醫學上為判斷受檢查者屬于何種狀態,可采用:(1)單指標評價(稱單指標法),確定參考值范圍的方法有百分位數法、正態分布法和回歸方程法(一個方程)等;(2)多指標綜合評價(屬多指標方法),確定參考值范圍的方法有多指標百分位數法和多指標正態分布法、組合指標法、兩類指標組合指標法、多個回歸方程法,觀察結果可直接用于判斷,可提供具體異常指標;(3)用一至數個綜合指標判別(屬多指標方法),確定參考值范圍的方法有方差方程法、多元容許區間H值法和多維標度法。查閱1998～2000年中華醫學會系列雜志14篇確定參考值范圍的文章,其中有12篇為多指標,但沒有一篇論文明確提出用多指標方法確定參考值范圍。需要指出的是,用單指標方法確定多指標參考值范圍,會擴大誤診范圍。如總參考值范圍取95%,若只觀測一個指標,其參考值范圍就是95%,誤診范圍為1-0.95=0.05;若同時觀測12個指標,每項指標參考值范圍是95%,則最大可能誤診率為1-0.9512=0.4596,即最大可能約46%的健康者被誤診為患者,考慮到一個患者可以同時有數項指標異常,故誤診率不小于35.88%[計算法是各指標百分數均為95%,即P=0.95,Pi為觀測i個指標的總參考值范圍百分數,Pi=(1-Pi-1)(1-P)+Pi-1P,i≥2]。若用4項指標(即m=4)作綜合判別,P取總參考值范圍為90%(即P=0.90),現采用多指標百分位數法確定參考值范圍,設要求各指標的參考值范圍的百分數相同,均為Pj(j=l,2,3,4),則Pj=P1/m=0.91/4=0.9740。誤診范圍:單側:α=1-Pj=1-0.9740=0.0260;雙側:α/2=(1-Pj)/2=(1-0.9740)/2=0.0130。上述公式可用于多指標正態分布法,當資料近似服從正態分布時,用α或α/2查正態分布表確定u值。實例12135例正常兒童靜脈血細胞參數正常參考范圍調查,采用美國庫爾特公司生產的CoulterJTR型全自動18項參數血細胞分析器,各項參數值按xˉ±2sxˉ±2s統計。表l列出12項參數,以xˉ±2sxˉ±2s確定參考值范圍,即每項指標均是95%參考值范圍。若僅用單項指標評價,則是可行的;若需用12項指標綜合評價,故誤診范圍為35.88%～45.96%。因此,需用多指標方法確定,若資料近似正態分布時,建議使用多指標正態分布法。實例2北京地區646名健康成年男性前列腺特異性抗原水平的調查,設“均數+1.96倍標準差”為正常值上限。該研究中觀測3項指標,每項指標是97.5%參考值范圍(單側上限),則總誤診率不是5.0%,而是7.31%(1-0.9753=0.0731)。若資料近似正態分布,建議用多指標正態分布法。本研究中,每項指標百分數為98.30%(0.951/3=0.9830)。以0.0170(1-0.9830=0.0170)查正態分布表得u0.0170=2.12,則每項指標單側上限界值為xˉ±2.12sxˉ±2.12s,這時總誤診率為5.0%。實例3國人青少年腦室系統CT測量正常值研究,觀測5項指標,采用±1.96s法確定腦室正常值上下限95%正常參考值范圍。該研究中觀測5項指標,采用±1.96s法確定腦室上下限95%正常參考值范圍,其最大總誤診率為22.62%,若資料近似正態分布,建議用多指標正態分布法;本研究中,若總參考值范圍為95%,則每項指標為98.98%參考值范圍,其界值為xˉ±2.57sxˉ±2.57s;若總參考值范圍為90%,則每項指標為97.91%參考值范圍,其界值為xˉ±2.31sxˉ±2.31s。二、健康兒童一般資料指標與指標研究參考值范圍來自觀測的樣本,樣本分布愈接近總體分布,所得結果愈可靠,因此,例數不宜過小;相反,例數過多,又會造成財力、人力的浪費。一般要求:(1)對單指標與多指標研究,每組例數不少于100例,若條件許可時盡可能增加樣本例數;(2)對于多指標,樣本例數尚應為指標個數的10～20倍,或不低于指標數的10倍。實例4不同年齡組健康兒童24h尿草酸鹽(Ox)排泄量及Ox/尿酸(Cr)2項指標見表1。從表l中看出,按4個年齡組分別建立參考值范圍,而每個年齡組均是30人,樣本例數太少了,建議每組觀察不少于100例。表中顯示,每組兩項指標.每項指標用xˉ±2sxˉ±2s確定95%參考值范圍,則總參考值范圍是90.25%。三、男性生育力的綜合評價當參考值范圍建立后,要評價是否可以用于醫學實踐,一般需重新觀測一部分健康者和患者,用原觀測方法(金標準)與參考值范圍判斷進行評價。實例5男性生育力的綜合評價,根據120例正常成年男性精液標本10項指標檢測值,用兩類指標組合指標法(Ⅰ類7項指標,Ⅱ類3項指標)確定95%男性生育力多元醫學參考值范圍,并進行診斷試驗評價。現對臨床診斷20名生育力正常者與127例不育患者的結果進行評價:特異性為90.0%,敏感性為93.7%,準確度為93.2%,可疑范圍為2.7%。從評價結果看,該參考值范圍可用于醫學實踐。四、擴大可疑者范圍,適當確定參考標準人群論文中必須明確寫出參考值范圍的百分數。參考值范圍的百分數通常取95%,具體使用99%、95%、90%和85%等,可根據用于判斷的疾病、性別、職業和區域等不同,由有關專家共同研究確定。百分數比較小時,如<95%或90%時,一般應設立可疑范圍,對可疑者是否給予一定的醫學干預措施要很好地考慮。并要適宜地確定參考標準人群。實例61994年世界衛生組織制定的白人婦女骨質疏松癥診斷標準:“正常為同性別青年骨礦密度(BMD)平均值-1個標準差(xˉ?1s)(xˉ-1s),測量值在xˉ?1～2.5sxˉ-1～2.5s之間為骨質減少;≤xˉ?2.5s≤xˉ-2.5s者為骨質疏松,若再同時有≥1處骨折者為嚴重骨質疏松癥”。男性骨質疏松癥診斷標準尚未確定。中國人的骨質疏松癥的診斷標準正在積極探索之中。此研究有2點提示:(1)對白人婦女骨質疏松癥診斷,不論青中年還是老年人,均以青年作為參考標準人群;(2)正常參考值范圍為84.13%,骨質疏松癥誤診范圍為0.62%,診斷為骨量減少范圍(或可疑范圍)為15.24%。五、正常可變量和因變量呈多元回歸分析用多元線性回歸方程確定醫學參考值時,有單一回歸方程法(僅用一個回歸方程)與多個回歸方程法,均應對回歸方程進行醫學實踐檢驗及診斷試驗評價。在描述統計結果時,必須提供剩余標準差,提供確定單側或雙側界值所必需的t值,必要時提供應用回歸方程所需條件。實例7檢測140例1～12月健康嬰兒的各項肺功能值。以月齡、身高(cm)和體重(kg)3項自變量,呼吸系統靜態順應性(Crs,L/kPa)、功能殘氣量(FRC,L)、潮氣量(TV,L)及潮氣呼氣峰流速(DTEF,L/s)為應變量,進行多元回歸分析,推算出4項肺功能正常參考值公式。將中國9城市1～2月齡正常男嬰月齡、身高和體重均值數據代入各公式,將計算結果與原觀測數據比較,原觀測值均數的整數位均為0,而估計值有1～3位整數。如原表1中Crs(L/kPa)的xˉ±sxˉ±s為0.088±0.010,將中國9城市城區1～2月齡正常男嬰各指標均值:身高(h)=56.9cm,體重(W)=5.1kg,月齡為1個月,代入回歸方程:Crs(L/kPa)=0.147月+0.492h+0.343W-22.498。Crs的估計值為7.3931(L/kPa),其他3個方程與此情況相似。該文建立多個回歸方程的設想是可行的,但回歸方程無實踐意義。均值與回歸值相差如此之大,為什么?且文中未提供各方程的剩余標準差及確定單側或雙側所需t值,亦未進行診斷試驗評價。且應使用多個回歸方程法確定參考界值。六、正常私家車正常心功能檢測實例8使用日本東亞醫用電子株式會社生產的SysmeK-4500型全自動18項參數血細胞分析儀,建立我國靜脈