4 4 4 4.1.4最終滅菌產品和非最終滅菌產品共 4.1.5某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品共線生 4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品共線生 （1）毒理學評價得出的科學數據不支持交叉污染風險可控的；（2）無法通過清潔驗證證明清潔方法有效性的，如毒理學評價得到2.2藥品上市許可持有人主責原則BasedExposureLimits,HBEL）等信息，審核批準受托生持有人和受托藥品生產企業應當按照藥品管理法律法規規章和技術（1）藥品共線生產策略生命周期原則證生命周期理念的重點從執行清潔驗證擴展到清潔工藝的設計開發和持考慮的因素在藥品生產及上市后階段開展清潔驗證和清潔工藝的持續2.4質量風險管理原則（3）風險管理流程是動態的、持續改進的。風險管理結果應當作為2.5風險控制措施與收益整體平衡原則3藥品研發階段的共線生產策略3.1藥品的毒理學評估和基于健康的暴露限度評價NOEL）或觀察到作用的最低水平（LowestObservedEffectLevel,LOEL）3.2清潔工藝的設計和開發（1）可行性：在開發清潔工藝時，應當考慮藥品溶解性、殘留物檢基于健康暴露限度（HBEL）或其他毒理學數情況下多產品共線生產產生的污染和交叉污染風險也可以被認為得到了4技術轉移階段的共線生產策略化生產的轉移或者處于商業化生產階段的藥品從一個生產場地轉移至另.生產過程中所用物料的特性（如溶媒特性、生物安全性）（3）共線生產品種的預定用途（4）擬共線品種的廠房、設施共用情況4.1特殊品種共線生產應當考慮的因素4.1.1臨床試驗用藥品與商業化藥品共線生產（1）對于藥理毒理學數據不充分的早期臨床試驗用藥品的生產宜使（2）每批臨床試驗用藥品生產后可采用目視并結合擦拭法和淋洗水（1）對含有毒性藥材或飲片的品種，應當根據毒性的大小、炮制工（2）含有大量揮發性成分的中藥產品應當重點考慮處理工藝對產品（3）部分不含毒性成分的中藥產品組分復雜，可檢測指標性成分含（4）應當根據中藥產品清潔難易程度，選取合適的清潔方法，目視（2）生物制品的部分工藝步驟存在活細菌、真菌、病毒或細胞等活（5）原核生物表達的生物制品和真核生物表達的生物制品多產品共（6）不建議生物制品與化學藥品共線生產。某些情況下根據產品的（7）對于抗體偶聯藥物和其他生物制品的共線生產，要充分部分的活力和毒性是否為高毒高活抗體偶聯藥物，可參照“4.1.5某些激（9）對于體內（invivo）基因治療用產品（如病毒載體類產品、核酸類產品、細菌載體類產品）存在活體/可復制性分子（如質粒）或復合4.1.4最終滅菌產品和非最終滅菌產品共線生產4.1.5某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品共線生產（1）生產性激素類避孕藥品，必須使用專用設施（如獨立的空氣凈（2）在特殊情況下（如采用特殊工藝和設備、市場需求量小、罕見（3）藥品生產企業應當基于科學和風險，使用具有科學性和代表性其他藥品共線生產時,應當考慮毒性雜質帶來的風險，如不能將風險降低4.1.6細胞治療產品共線生產細胞治療產品由于存在活體/可復制性分子（如質粒）或復合體（如細胞治療產品由于涉及供者材料的可變性和可能含有傳染性疾病的（2）對于不同載體或材料類產品不建議共線生產，對于相同類別的工藝上具有相似性，不同病毒載體產品的共線生產策略可以參考本指南②對于體外（exvivo）基因基因修飾材料或部件③對于其他蛋白和核酸材料等體外（exvivo（3）對于細胞治療產品的多產品共線生產策略如下要求：如果采用傳染病病原體供者或傳染病病原體情況未知的活體材料進⑤同一生產區域內采用密閉系統進行同一品種不同批次細胞產品生⑥自體細胞治療產品相對異體細胞治療產品在對于傳染病和病毒的4.1.7麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學品共線生產（1）產品特性、預定用途、不同生產階段的工藝要求與安全管理特（2）共用設備的清潔應當能確保控制交叉污染的風險，可采用基于（3）含有特殊活性物質的廢氣、廢液、廢物處理應當符合環境安全（4）在共線生產過程中，需要增加有效的預防措施，避免特殊管理化學結構中具有β-內酰胺類的藥品多為抗生素藥品，常見的有青霉胺類以及β-內酰胺酶抑制劑等藥品。嚴重的過敏反應。但對于許多β-內酰胺類化合物而言，導致其過敏反應（3）凡采用半合成工藝生產碳青霉烯類原料藥和采用此原料生產制物料且采用全合成工藝所得的β-內酰胺結構類藥品（如全合成的碳青霉（5）對于β-內酰胺酶抑制劑，多為類似青霉素類和β-內酰胺結構4.2設備清潔驗證應當考慮的因素4.2.1清潔工藝驗證方案的制定4.2.3清潔可接受限度活性物質殘留限度標準應當基于產品毒理試驗數據或毒理學文獻資不限于物質毒理危害的識別、閾劑量的獲取、PDE計算過程校正因子的對于現有產品，生產企業從傳統的方法轉為基于健康的暴露限度5藥品生產階段的共線生產策略藥品生產階段應當針對共線生產產品間的污染和交叉污染途徑制定（1）殘留（Retention）指更換產品時直接接觸產品的部分設備內表面未能清潔至殘留限度格，將產品通過操作人員衣服/手套等與設備外表面接觸帶入到另一產品指產品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流組織沉降到另一個產（4）混淆（Mix-up）5.1交叉污染途徑的影響因素及控制策略殘留的影響因素與清潔工藝驗證的科學性和清潔工藝的有效執行相共用設備模塊的控制措施共用設備模塊的控制措施輔助設備和材料在不同功能間和不同區域之間的移動應當得到難清潔的零件采取專用或一次性使用），.......設備狀態應當清晰、明確、易讀.專用設備/部件有清楚的標識并進行適當的控制.對設備進行預防性維護機械轉移包括物料從受污染的非產品接觸表面轉移到產品中的所有 進出不同功能間的管理制度，降低人員帶來的粉塵機械.選擇光滑不易產生靜電材質的潔凈服和手套.對于重復使用的個人防護設備如護目鏡需要建立清潔及再次使用.在設備或容器離開生產區域/功能間時，清潔設備或容器的外表面.避免物料的多次轉移，反復的裝料和卸料可能導致物料泄漏.防止未清潔設備零部件或者生產過程中使用工具帶來的產品轉移面.盡可能使用密閉工藝系統.使用正壓或負壓緩沖間減少粉塵在不同功能間之間的轉移.合理設計潔凈區分級及對應的空調系統、壓差梯度和氣流.應當有適當的排風或封閉措施來控制粉塵和氣溶膠在源頭或風管.暴露工序和產品應當盡量遠離房間送風口、回風口和排風口.防止空調系統或公用系統維護或維修過程中導致產品的殘留或積聚聚5.3上市后共線策略發生變化后的考量（1）活性藥物成分（API）2.基于健康的暴露限度（Health-BasedExposureLimits,HBEL）HBEL應該計算為每日可接受暴露量（ADE）或每日允許暴露量3.每日允許暴露量（PermittedDailyE指藥物或產品每日可接受的最大攝入量，PDE是由大多數相關動物4.每日可接受暴露量（AcceptableDailyExposureAcceptableDailyExposure(mg/daPermittedDailyExposure(PointOfDepartureIstheweightofanaverageCompositeUncertaintyFactor:combinationoffactorswhichreflectstheinter-individualvariabinterspeciesdifferences,sub-chronic-to-chroextrapolation,LOEL-to-NOELextrapolatNOELNoObservedEffectLevel(mg/kgNOEL未觀察到作用水平（mg/kg/天）ModifyingFactor:afactortoaddressuncertanotcoveredbytheothPharmacokineticAdjAdjustmentfactorstoaccountforuncertaintiestoICHQ3CGuidanceforfur