乳腺癌骨轉移病變治療的新進展

骨轉移瘤的發病率很高。根據國外報道，60%-80%的腫瘤患者有骨轉移。約70%的乳腺癌患者在自然病史中有骨轉移，每年約130萬人被診斷為乳腺癌。約90%的骨轉移患者受疼痛的困擾,骨轉移導致的持續性疼痛和功能障礙嚴重影響患者的生存質量。因此,乳腺癌骨轉移的治療越來越受到關注,相關治療措施包括局部治療和全身E-mail:hzj197610@163.com系統治療,患者總體生存率也有明顯提高。1骨轉移部位的表現70%的轉移性乳腺癌患者或早或遲都會發生骨轉移,椎體是乳腺癌骨轉移的常見部位,約占50%,其次是肋骨、骨盆、顱骨、肱骨、股骨、脛腓骨和肩胛骨等,骨轉移部位主要表現為溶骨性病變。疼痛是大多數骨轉移瘤的首發癥狀,發生率>80%,有的病灶很小即出現疼痛?；颊咦畛醯奶弁炊啾憩F為間斷痛,腫瘤壓迫神經可出現相應分布區的劇烈放射痛,隨病情發展可轉變為持續痛,活動時加劇,但休息后并不緩解,特別在夜間時疼痛更為明顯;病理性骨折時則可出現劇痛、畸形和功能障礙。2乳腺癌的骨轉移治療2.1乳腺癌骨轉移的治療乳腺癌骨轉移為全身性疾病,治療中均應以整體治療的觀念進行處理,無論原發腫瘤是否切除或者是復發,均可以聯合應用對原發腫瘤有效的化療藥物。乳腺癌對聯合化療和內分泌治療通常較敏感。絕經與否和腫瘤的激素受體狀況是治療方式選擇的重要依據。乳腺癌骨轉移病灶與原發腫瘤相比,對化學及內分泌療法亦較敏感,可以減輕疼痛和延緩骨轉移瘤進展。乳腺癌骨轉移的患者,如果年齡>35歲,輔助治療后無病生存期(DFS)>2年,ER或PR陽性,應優先選擇內分泌治療。ER與PR均陽性者有效率為60%~70%,ER或PR陽性為30%左右,兩者均陰性者有效率<10%。化療藥物多以蒽環類和紫杉醇類藥物為主。2.2特異性治療2.2.1乳腺癌骨轉移的藥物及藥物骨溶解是頑固性骨轉移瘤疼痛的主要原因之一,故應用止痛藥物同時配合應用骨吸收抑制劑可獲得滿意效果。能抑制破骨細胞活性的藥物(如雙膦酸鹽)在乳腺癌骨轉移的治療中扮演著重要的角色。雙膦酸鹽類藥物根據分子結構的不同被劃分為三代,第一代分子結構中的側鏈為直接烴,如依替膦酸;第二代在側鏈中引入了氨基,又稱為氨基雙膦酸鹽,如伊班膦酸和帕米膦酸鈉;第三代結構中具有環狀側鏈,如唑來膦酸等。此類藥物的作用機制為,1)吸附于礦物質的結合體上,干擾破骨細胞的附著,使成熟破骨細胞的超微結構和形態發生變化,從而誘導破骨細胞凋亡,有效地抑制破骨細胞對骨的重吸收及與骨基質結合;2)在骨活動期被破骨細胞攝取,抑制溶酶體酶以及前列腺素等的合成,導致破骨細胞功能下降;3)抑制成骨細胞介導的細胞因子,如白細胞介素一和腫瘤壞死因子的產生,阻止破骨細胞功能的修復。帕米膦酸鈉和安慰劑相比,對乳腺癌骨轉移患者的生存率差異無統計學意義,但是能顯著延緩骨轉移癥狀的出現時間和減輕癥狀,同時還可以降低病理性骨折的年發生率,減少放療的療程和鎮痛劑的用量。伊班膦酸鹽有口服類型,在口服時間>2年的患者中,能穩定地緩解轉移性疼痛,提高患者的生存質量,是第一個能穩定緩解骨痛>2年的雙膦酸鹽,伊班膦酸的口服方式提供了簡便的應用方法和良好的耐受性,增加了患者對治療的依從性和耐受性。唑來膦酸(zoiedronicacid)為含氮的三代雙膦酸鹽,可通過抑制甲醛戊酸通路中的酶系,抑制類異戊二烯的生物合成,誘導破骨細胞凋亡,較第二代藥物作用強100倍。可以有效抑制乳腺癌骨轉移導致的骨并發癥的發生,同時能預防和治療疾病相關性骨丟失,維系骨礦鹽密度,治療惡性高鈣血癥,提高患者生存率。唑來膦酸已經被美國臨床腫瘤協會(ASCO)推薦為骨轉移瘤的一線治療藥物。唑來膦酸對乳腺癌骨轉移患者癌痛緩解總有效率為92.3%,不良反應輕微。唑來膦酸聯合化療是目前治療惡性腫瘤骨轉移的優選方案?；陟⑺猁}藥物的特異性和有效性,有研究選用烷化劑類抗腫瘤藥苯丙氨酸氮芥與有良好趨骨性能的偕二膦酸鹽耦聯(己二酸橋)再鰲合153Sm(放射性核素)成為新的靶向抗腫瘤藥物,此類藥物具有相對特異的骨靶向性,并且對骨腫瘤有較好的親和性,值得進一步研究。2.2.2磁強度抑制劑的磁過程靶向治療常用的分類為:器官靶向、細胞靶向、亞細胞水平靶向。藥物靶向治療是近年來腫瘤治療領域研究的熱點。靶向藥物的特點是通過使化療藥物聚集于腫瘤局部,而降低人體正常組織中的藥物濃度,從而達到高效低毒的目的。多柔比星與載藥納米微粒結合成為磁性阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯納米粒(ADM-PBCA-MNPS),振動樣品磁強計檢測該膠體溶液中納米顆粒對4250Gs的磁場有明顯的磁響應性,在足夠強的體外磁場引導下通過血管選擇性地達到并定位于骨轉移腫瘤靶區。探討性的研究主要集中于多種新治療方式的綜合運用,如外放療結合抑制血管生成的靶向治療,現已有多種針對新生血管生成的靶向治療藥物受到美國FDA批準,貝伐單抗(bevacizumab)是針對血管內皮生長因子(VEGF)-A的人源化單克隆抗體,與放射治療結合在骨轉移動物模型中取得了比單一治療更好的效果。2.3骨轉移腫瘤的治療放射性核素治療骨轉移性瘤是通過靜脈注射,將某種親骨性強,能發射β射線且半衰期適宜的放射性核素引入體內,使骨轉移部位出現選擇性的放射性核素濃聚,利用該核素不斷發射的β射線對轉移灶進行照射以達到止痛和殺死腫瘤細胞的目的。其緩解疼痛的機制有高劑量的輻射效應可使腫瘤變小,從而緩解由骨膜受累和(或)骨間質壓力增加而引起的癌性骨痛,低劑量輻射效應可以致周圍組織內前列腺素緩激肽減少,減輕骨痛。目前,153Sm、89Sr、186Re、188Re和32P等已應用于臨床。153Sm-EDTMP緩解骨轉移瘤性骨痛有效率>80%,約有20%的患者疼痛完全消失,注射1次后鎮痛時效可維持3~4個月。影響153Sm-EDTMP治療腫瘤骨轉移疼痛效果的因素很多,目前多認為與原發腫瘤的類型有關,乳腺癌骨轉移疼痛患者對153Sm-EDTMP的反應率明顯好于肺癌,亦好于其他癌。Etchebehere等對58例腫瘤骨轉移疼痛患者進行153Sm-EDTMP治療,其中前列腺癌31例,乳腺癌20例,肺癌3例,肺血管內皮瘤1例,甲狀旁腺癌1例,骨肉瘤1例,不明原因腫瘤骨轉移1例。治療效果以疼痛緩解50%~100%、25%~49%和0~24%為標準分為完全、中度和輕度3個等級。乳腺癌患者有85%達中度~完全緩解,3例肺癌患者治療后均無好轉。但是核素內照射治療對部分骨轉移癌患者止痛無效,其原因除與個體的疼痛閾值及心理因素有關外,還可能與下列因素有關:1)患者本身病情較重、已有多臟器的轉移,或病灶范圍過大,有些患者的X線平片顯示已有病理性骨折;2)患者不僅是骨痛,且伴有其他軟組織病變引起的疼痛及神經被侵犯或受壓;3)骨腫瘤中的腫瘤乏氧細胞對射線不敏感,加之藥物在骨腫瘤部位的積聚量也存在差異可能影響療效。2.4碎片或髓壓迫者對于單發的早期骨轉移瘤合并病理性骨折時,應盡早采取手術治療,甚至當有發生病理性骨折的跡象時可施行預防性內固定術。骨盆轉移瘤當累及到髓臼和骶骼關節而影響行走時,可根據患者的不同情況采取半骨盆切除或髖關節融合術。李浩淼等報道,采用術中射頻消融(RFA)后再行病灶刮除治療脊柱轉移瘤安全可行,有利于腫瘤的刮除,緩解疼痛,并可減少局部復發的風險。對已有椎體壓縮性骨折、骨折碎片或脊髓壓迫者應首選手術治療,其療效迅速確切。還可以在嚴格選擇適應證和適宜的手術方式前提下,切除椎體,并置入人工椎體,以穩定脊柱。經皮椎體成形術(PVP)是近年來國外治療骨轉移瘤溶骨性破壞的手術方式,通過向病變椎體內注入骨水泥,即聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等灌注劑,起到立即固定和增加強度的作用,可以止痛和增加脊柱的穩定性。在國外己將其作為治療椎體破壞的常規手段,但該方法最主要的缺陷是不能抑制腫瘤生長,且注射骨水泥易向椎管溢漏,可引起脊髓與馬尾神經損害,有導致截癱的危險,還可導致致命的肺栓塞,對椎體破壞范圍較大,椎體塌陷嚴重者使用時風險較大。在嚴格適應證的前提下,國內也已經開展此類手術,操作可以選擇在X線透視監測下,應用旋進式加壓注射器向病灶內推注牙膏狀的PMMA,結果術后7d內患者均有明顯的疼痛緩解。Thanos等采用CT引導下的RFA治療的30例骨轉移癌患者,其中26例為單發病灶,4例是兩處病灶,均為溶骨性破壞病灶,病變直徑在1~14cm,平均(3.9±2.6)cm,>3cm者用2~5個電極,能量為90~110W,目標部位產生80~110℃高溫,持續時間33~65min,平均(42±11)min,19例患者在治療24h內隨即出現疼痛緩解,效果維持達到8周。2.5骨轉移瘤的放療應用放射治療可顯著緩解乳腺癌骨轉移導致的疼痛,總緩解率>80%,50%~60%的患者可以完全緩解。放療對骨轉移瘤的止痛機制尚不清楚,可能是通過對腫瘤細胞的直接抑制和殺滅作用,膠原蛋白合成增加,減少骨破壞而止痛。放射治療對單發的骨轉移瘤療效較好,對多發性的骨轉移瘤療效欠佳?，F在臨床上多采用立體定向伽瑪射線和直線加速器治療骨轉移瘤,減少了由放射線對周圍組織或臟器的損害程度,顯著提高了治療效果。放療對于單純性的溶骨性轉移來說,進一步破壞了骨重建能力,易加重椎體的塌陷,增加了神經受損的危險性。此時結合手術增加穩定性,起到固定和增加強調的作用,易于放療的實施。放療和經皮椎體成形術聯合使用雖然未改善患者1年生存率,但可以提高骨轉移瘤疼痛的緩解率,明顯提高患者的生活質量。PVP短時間