分子靶向治療與中醫(yī)抗腫瘤機(jī)理探討

分子精準(zhǔn)治療是對(duì)腫瘤發(fā)展過(guò)程中重要受體、基因和活性物質(zhì)的調(diào)節(jié)和治療，以糾正其病理和生理過(guò)程。近年來(lái)分子靶向治療迅速發(fā)展,加之2006年WHO正式將腫瘤確定為“慢性可控性疾病”,使臨床腫瘤治療策略發(fā)生了本質(zhì)的改變。分子靶向治療在治療理念、治療策略、療效評(píng)價(jià)等方面,均有別于傳統(tǒng)的放療和化療。有趣的是,它與中醫(yī)藥理論頗有相通之處。中醫(yī)藥源遠(yuǎn)流長(zhǎng),博大精深,對(duì)疾病的診療攝護(hù)獨(dú)具特色,如能在腫瘤學(xué)領(lǐng)域與分子靶向治療相互參鑒、會(huì)通,將會(huì)為腫瘤的綜合治療辟一蹊徑。1向治療的內(nèi)涵及特點(diǎn)分子靶向治療的基本原則是“辨靶論治”,即選擇與腫瘤細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)或其他生物學(xué)行為密切相關(guān)的基因、分子、受體作為治療靶點(diǎn),用特異性小分子抑制劑或單克隆抗體阻斷或抑制其生理功能。分子靶向藥物不同于傳統(tǒng)的化療藥物,沒(méi)有直接的細(xì)胞毒性,而是對(duì)腫瘤細(xì)胞起到“調(diào)控”或“穩(wěn)定”的作用,逐步糾正腫瘤破壞的人體微環(huán)境,抑制或逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞的惡性生物學(xué)行為。從本質(zhì)上講,分子靶向治療是一種病理生理治療。因其作用機(jī)制明確,作用位點(diǎn)清晰,故被稱(chēng)為“精確治療”。中醫(yī)診斷和治療疾病的基本原則是“辨證論治”。所謂“辨證”,是通過(guò)望、聞、問(wèn)、切四診搜集患者的癥狀、體征、病程等資料,運(yùn)用“八綱辨證”等理論進(jìn)行綜合分析,辨明疾病的原因、性質(zhì)、部位以及邪正之間的關(guān)系,概括和判斷為某種性質(zhì)的“證”的過(guò)程;“論治”,則是根據(jù)辨證的結(jié)果,確定相應(yīng)的治療原則和治療方法,對(duì)病證具體施治的過(guò)程。“辨證”與“辨靶”既有區(qū)別又有聯(lián)系。中醫(yī)的“證”,即證候,是機(jī)體在疾病發(fā)展過(guò)程中某一階段的病理概括。它包括了病因、病性、病位以及正邪關(guān)系,反映出疾病發(fā)展過(guò)程中某一階段病理變化的本質(zhì)。而靶向治療所針對(duì)的“靶”,廣義上講,包括了參與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、周期、凋亡、遷移、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、血管生成等過(guò)程的任何DNA或蛋白/酶水平的亞細(xì)胞分子。“證”是宏觀概念,“靶”是微觀概念;“辨證論治”著眼于辨別疾病的“證型”,明確治療方向,中醫(yī)藥抗腫瘤的特點(diǎn)類(lèi)似于發(fā)射“散彈”;“辨靶治療”則著眼于分清腫瘤的“靶點(diǎn)”,實(shí)施精確打擊,分子靶向治療的特點(diǎn)類(lèi)似于發(fā)射“導(dǎo)彈”。關(guān)于二者的聯(lián)系,孫燕院士指出:分子靶向治療在某種意義上體現(xiàn)了中醫(yī)“辨證論治”的思路,但辨的是受體、基因和其他可能的靶。2分子靶向治療的理念中醫(yī)臨床治療中,同一種疾病可以出現(xiàn)幾種不同的證候,而不同的疾病在發(fā)展過(guò)程中也可以出現(xiàn)同一類(lèi)型的證。對(duì)此情況所采取的“辨證論治”,則須依照“同病異治、異病同治”的方略處理,這也是中醫(yī)臨床整體觀念與靈活治則的具體表現(xiàn)之一。“同病異治”指同一種疾病由于發(fā)病的時(shí)間、地區(qū)以及患者反應(yīng)性不同,或處于不同的發(fā)展階段,其表現(xiàn)出的證候不同,因而應(yīng)采取不同的治法加以治療;“異病同治”指不同的疾病,在其發(fā)展過(guò)程中,出現(xiàn)相同的病機(jī),表現(xiàn)為相同的證候,則應(yīng)采用相同的方法進(jìn)行治療。這種治療方略對(duì)疾病發(fā)展過(guò)程中不同質(zhì)的矛盾,相應(yīng)地采取不同方法去解決,充分展現(xiàn)了辨證論治的精神實(shí)質(zhì)。分子靶向治療中也包含著“同病異治、異病同治”的思想。腫瘤的異質(zhì)性決定了不同的患者即使患有同一種腫瘤,但由于其體內(nèi)的分子靶點(diǎn)可能存在顯著差異,故而對(duì)同一種分子靶向藥物的反應(yīng)性可能大相徑庭。因此,應(yīng)用分子靶向治療需要“同病異治”。這種治療理念從吉非替尼在非小細(xì)胞肺癌上的應(yīng)用得到了充分詮釋。首先,按照“辨靶論治”的原則,肺癌中目前只有非小細(xì)胞肺癌才可行靶向治療,而小細(xì)胞肺癌因缺少有效的治療靶點(diǎn)而仍以放化綜合治療為主;其次,非小細(xì)胞肺癌中EGFR突變的患者服用小分子抑制劑吉非替尼后有效率高;再次,臨床觀察到腺癌、東方人、女性、不吸煙患者服用吉非替尼療效優(yōu)于其他患者,進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)此四類(lèi)患者中EGFR突變率較高。“異病同治”按現(xiàn)代醫(yī)學(xué)語(yǔ)言可解讀為:不同的腫瘤形成機(jī)制方面的共同點(diǎn)決定了治療靶點(diǎn)的相同,因而對(duì)同一種靶向治療藥物都可能有效。例如,頭頸部鱗癌與大腸癌無(wú)論從病因、病理、轉(zhuǎn)移、預(yù)后等方面均不相同,但由于兩者癌細(xì)胞表面高表達(dá)EGFR-EGFR單克隆抗體共同的治療靶點(diǎn),故患者都能從西妥昔單抗的治療中獲益。HER-2受體單抗——曲妥珠最早用于乳腺癌HER-2陽(yáng)性患者,近年來(lái)用于HER-2陽(yáng)性的胃癌患者也取得了良好的效果。3循證醫(yī)學(xué)與分子靶向治療個(gè)體化治療是指根據(jù)不同的病情分別討論最佳的治療方案,即使同樣的情況下也可能有多種治療方案可供選擇。個(gè)體化治療的意義在于使最合適的患者得到最合適的治療。其核心內(nèi)容是治療在具體情況下的收益/風(fēng)險(xiǎn)比。循證醫(yī)學(xué)是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)發(fā)展的趨勢(shì),循證醫(yī)學(xué)背景下的個(gè)體化治療也越來(lái)越受到重視。DavidSackett教授將循證醫(yī)學(xué)定義為:“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最佳研究證據(jù),同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)生個(gè)人專(zhuān)業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn),考慮患者的價(jià)值和愿望,將三者完美地結(jié)合,判定出患者的治療措施。”從定義中可以看出,循證醫(yī)學(xué)并非僵化地執(zhí)行治療規(guī)范,而是將科學(xué)研究證據(jù)、醫(yī)師個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)與患者個(gè)體因素有機(jī)結(jié)合在一起,制定出個(gè)性化的治療方案。循證醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的個(gè)體化治療,實(shí)現(xiàn)了規(guī)范化與個(gè)體化、科學(xué)化與人性化的統(tǒng)一。它不僅符合中醫(yī)“以人為本”、“天人合一”、“三因制宜”的思想,也是循證醫(yī)學(xué)背景下臨床決策的發(fā)展方向。中醫(yī)雖然遵循“辨證論治”的原則診病用藥,但其個(gè)體化治療的傾向十分明顯,尤其是表現(xiàn)在“三因制宜”的治療思想中。“三因制宜”,即“因人、因時(shí)、因地制宜”。因時(shí)制宜,是根據(jù)不同季節(jié)的氣候特點(diǎn)來(lái)考慮治療用藥;因地制宜,是根據(jù)不同地域特點(diǎn)來(lái)考慮用藥;因人制宜,是根據(jù)病者的年齡、性別、體質(zhì)、生活習(xí)慣等不同特點(diǎn)來(lái)考慮治療用藥。“三因制宜”將患者的體質(zhì)、年齡、發(fā)病時(shí)令氣候、所處地理環(huán)境以及社會(huì)心理因素和生活習(xí)慣等納入辨證論治范疇,從整體上考察并制定出相應(yīng)的治療方法,既重“共性”又講“個(gè)性”。從中醫(yī)辨證論治的基本原則來(lái)說(shuō),個(gè)體化是疾病治療效果提高的必然途徑。“個(gè)體化”也是分子靶向治療的基本特征之一。分子靶向治療目前雖無(wú)法取代傳統(tǒng)的手術(shù)和放化療,但其重大意義在于可以使治療更具靶向性,更好地實(shí)現(xiàn)治療個(gè)體化。一方面,分子靶向治療的“精確性”決定了治療的“個(gè)體化”,即由于個(gè)體差異,分子靶向藥物并非適用于所有腫瘤患者,只有符合治療適應(yīng)證,即具備相應(yīng)的特異性分子靶點(diǎn)的患者才可能起效;另一方面,分子靶向治療的實(shí)施也需要“因人而宜”,根據(jù)患者的病情變化和藥物不良反應(yīng)的程度,參照患者的耐受情況,權(quán)衡收益/風(fēng)險(xiǎn)比后,相應(yīng)調(diào)整用藥劑量或修正治療計(jì)劃,以期最大程度地使患者從治療中獲益。如上所述,個(gè)體化治療在不違背治療原則的基礎(chǔ)上,考慮到患者的個(gè)體特征而開(kāi)展治療,順應(yīng)了生物-心理-社會(huì)新醫(yī)學(xué)模式的要求,既有原則性又有靈活性,是中醫(yī)藥和分子靶向治療抗腫瘤的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)。4和平共處的穩(wěn)態(tài)分子靶向治療既是一種新的腫瘤治療方法,也是一種新的抗腫瘤理念,它強(qiáng)調(diào)通過(guò)分子水平的