分子靶向治療與中醫抗腫瘤機理探討

分子精準治療是對腫瘤發展過程中重要受體、基因和活性物質的調節和治療，以糾正其病理和生理過程。近年來分子靶向治療迅速發展,加之2006年WHO正式將腫瘤確定為“慢性可控性疾病”,使臨床腫瘤治療策略發生了本質的改變。分子靶向治療在治療理念、治療策略、療效評價等方面,均有別于傳統的放療和化療。有趣的是,它與中醫藥理論頗有相通之處。中醫藥源遠流長,博大精深,對疾病的診療攝護獨具特色,如能在腫瘤學領域與分子靶向治療相互參鑒、會通,將會為腫瘤的綜合治療辟一蹊徑。1向治療的內涵及特點分子靶向治療的基本原則是“辨靶論治”,即選擇與腫瘤細胞信號傳導或其他生物學行為密切相關的基因、分子、受體作為治療靶點,用特異性小分子抑制劑或單克隆抗體阻斷或抑制其生理功能。分子靶向藥物不同于傳統的化療藥物,沒有直接的細胞毒性,而是對腫瘤細胞起到“調控”或“穩定”的作用,逐步糾正腫瘤破壞的人體微環境,抑制或逆轉腫瘤細胞的惡性生物學行為。從本質上講,分子靶向治療是一種病理生理治療。因其作用機制明確,作用位點清晰,故被稱為“精確治療”。中醫診斷和治療疾病的基本原則是“辨證論治”。所謂“辨證”,是通過望、聞、問、切四診搜集患者的癥狀、體征、病程等資料,運用“八綱辨證”等理論進行綜合分析,辨明疾病的原因、性質、部位以及邪正之間的關系,概括和判斷為某種性質的“證”的過程;“論治”,則是根據辨證的結果,確定相應的治療原則和治療方法,對病證具體施治的過程。“辨證”與“辨靶”既有區別又有聯系。中醫的“證”,即證候,是機體在疾病發展過程中某一階段的病理概括。它包括了病因、病性、病位以及正邪關系,反映出疾病發展過程中某一階段病理變化的本質。而靶向治療所針對的“靶”,廣義上講,包括了參與腫瘤細胞生長、分化、周期、凋亡、遷移、浸潤、轉移、血管生成等過程的任何DNA或蛋白/酶水平的亞細胞分子。“證”是宏觀概念,“靶”是微觀概念;“辨證論治”著眼于辨別疾病的“證型”,明確治療方向,中醫藥抗腫瘤的特點類似于發射“散彈”;“辨靶治療”則著眼于分清腫瘤的“靶點”,實施精確打擊,分子靶向治療的特點類似于發射“導彈”。關于二者的聯系,孫燕院士指出:分子靶向治療在某種意義上體現了中醫“辨證論治”的思路,但辨的是受體、基因和其他可能的靶。2分子靶向治療的理念中醫臨床治療中,同一種疾病可以出現幾種不同的證候,而不同的疾病在發展過程中也可以出現同一類型的證。對此情況所采取的“辨證論治”,則須依照“同病異治、異病同治”的方略處理,這也是中醫臨床整體觀念與靈活治則的具體表現之一。“同病異治”指同一種疾病由于發病的時間、地區以及患者反應性不同,或處于不同的發展階段,其表現出的證候不同,因而應采取不同的治法加以治療;“異病同治”指不同的疾病,在其發展過程中,出現相同的病機,表現為相同的證候,則應采用相同的方法進行治療。這種治療方略對疾病發展過程中不同質的矛盾,相應地采取不同方法去解決,充分展現了辨證論治的精神實質。分子靶向治療中也包含著“同病異治、異病同治”的思想。腫瘤的異質性決定了不同的患者即使患有同一種腫瘤,但由于其體內的分子靶點可能存在顯著差異,故而對同一種分子靶向藥物的反應性可能大相徑庭。因此,應用分子靶向治療需要“同病異治”。這種治療理念從吉非替尼在非小細胞肺癌上的應用得到了充分詮釋。首先,按照“辨靶論治”的原則,肺癌中目前只有非小細胞肺癌才可行靶向治療,而小細胞肺癌因缺少有效的治療靶點而仍以放化綜合治療為主;其次,非小細胞肺癌中EGFR突變的患者服用小分子抑制劑吉非替尼后有效率高;再次,臨床觀察到腺癌、東方人、女性、不吸煙患者服用吉非替尼療效優于其他患者,進一步分析發現此四類患者中EGFR突變率較高。“異病同治”按現代醫學語言可解讀為:不同的腫瘤形成機制方面的共同點決定了治療靶點的相同,因而對同一種靶向治療藥物都可能有效。例如,頭頸部鱗癌與大腸癌無論從病因、病理、轉移、預后等方面均不相同,但由于兩者癌細胞表面高表達EGFR-EGFR單克隆抗體共同的治療靶點,故患者都能從西妥昔單抗的治療中獲益。HER-2受體單抗——曲妥珠最早用于乳腺癌HER-2陽性患者,近年來用于HER-2陽性的胃癌患者也取得了良好的效果。3循證醫學與分子靶向治療個體化治療是指根據不同的病情分別討論最佳的治療方案,即使同樣的情況下也可能有多種治療方案可供選擇。個體化治療的意義在于使最合適的患者得到最合適的治療。其核心內容是治療在具體情況下的收益/風險比。循證醫學是21世紀醫學發展的趨勢,循證醫學背景下的個體化治療也越來越受到重視。DavidSackett教授將循證醫學定義為:“慎重、準確和明智地應用當前所能獲得的最佳研究證據,同時結合臨床醫生個人專業技能和多年臨床經驗,考慮患者的價值和愿望,將三者完美地結合,判定出患者的治療措施。”從定義中可以看出,循證醫學并非僵化地執行治療規范,而是將科學研究證據、醫師個人臨床經驗與患者個體因素有機結合在一起,制定出個性化的治療方案。循證醫學指導下的個體化治療,實現了規范化與個體化、科學化與人性化的統一。它不僅符合中醫“以人為本”、“天人合一”、“三因制宜”的思想,也是循證醫學背景下臨床決策的發展方向。中醫雖然遵循“辨證論治”的原則診病用藥,但其個體化治療的傾向十分明顯,尤其是表現在“三因制宜”的治療思想中。“三因制宜”,即“因人、因時、因地制宜”。因時制宜,是根據不同季節的氣候特點來考慮治療用藥;因地制宜,是根據不同地域特點來考慮用藥;因人制宜,是根據病者的年齡、性別、體質、生活習慣等不同特點來考慮治療用藥。“三因制宜”將患者的體質、年齡、發病時令氣候、所處地理環境以及社會心理因素和生活習慣等納入辨證論治范疇,從整體上考察并制定出相應的治療方法,既重“共性”又講“個性”。從中醫辨證論治的基本原則來說,個體化是疾病治療效果提高的必然途徑。“個體化”也是分子靶向治療的基本特征之一。分子靶向治療目前雖無法取代傳統的手術和放化療,但其重大意義在于可以使治療更具靶向性,更好地實現治療個體化。一方面,分子靶向治療的“精確性”決定了治療的“個體化”,即由于個體差異,分子靶向藥物并非適用于所有腫瘤患者,只有符合治療適應證,即具備相應的特異性分子靶點的患者才可能起效;另一方面,分子靶向治療的實施也需要“因人而宜”,根據患者的病情變化和藥物不良反應的程度,參照患者的耐受情況,權衡收益/風險比后,相應調整用藥劑量或修正治療計劃,以期最大程度地使患者從治療中獲益。如上所述,個體化治療在不違背治療原則的基礎上,考慮到患者的個體特征而開展治療,順應了生物-心理-社會新醫學模式的要求,既有原則性又有靈活性,是中醫藥和分子靶向治療抗腫瘤的特點和優勢。4和平共處的穩態分子靶向治療既是一種新的腫瘤治療方法,也是一種新的抗腫瘤理念,它強調通過分子水平的