關于侵襲性真菌感染診治策略第1頁，共41頁，編輯于2022年，星期四侵襲性真菌感染診治面臨的挑戰侵襲性真菌感染診治策略內容提要第2頁，共41頁，編輯于2022年，星期四ICU的IFI發病率呈增加趨勢1997年～2000年發病率(%)P<0.05我國部分研究機構對ICU侵襲性真菌感染的流行病學調查顯示：1997年～2000年IFI的發病率是是1991～1996年的7.19倍(P<0.05)。黃奕江.臨床內科雜志.2008;25(4):221-3第3頁，共41頁，編輯于2022年，星期四ICU存在多種侵襲性真菌感染高危因素

宿主因素高齡粒細胞缺乏腎衰高的APACHEⅡ評分創傷、燒傷、腸穿孔腫瘤糖尿病COPD醫療干預化療；透析中心靜脈導管（CVC）抗生素（每增加一種危險增加）腸外營養曾手術（尤其腹部）入住ICU時間>7天鼻飼管/抑制胃酸

念珠菌定植

VincentJL,etal.JAMA.2009;302(21):2323-9.中華醫學會重癥醫學分會.中華內科雜志.2007;46(11):960-6.第4頁，共41頁，編輯于2022年，星期四發生率(%)NucciM,Queiroz-TellesF,Alvarado-MatuteT,TiraboschiIN,CortesJ,etal.(2013)EpidemiologyofCandidemiainLatinAmerica:ALaboratory-Based

Survey.PLoSONE8(3):e59373.第5頁，共41頁，編輯于2022年，星期四高齡、ICU住院時間長、動脈導管、機械通氣等是IFI發生的重要危險因素EurJClinMicrobiolInfectDis.2009;28(3):233-42.第6頁，共41頁，編輯于2022年，星期四念珠菌是ICU深部真菌感染的主要致病菌75株血培養菌株中，念珠菌占84%，其中非白念達34.67%寧夏醫學雜志，2002年，24：727第7頁，共41頁，編輯于2022年，星期四非白念呈增加趨勢%亞特蘭大地區念珠菌血癥病原菌調查研究：非白念（光滑念、熱帶念和近平滑念）較前增加ClinicalInfectiousDiseases2012;55(10):1352–61N=1554N=428第8頁，共41頁，編輯于2022年，星期四ICU的IFI病死率高念珠菌屬（占分離菌的百分比）粗死亡率%白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌所有念珠菌HilmarWisplinghoff,etal.ClinicalInfectiousDiseases2004;39:309–17.ICU患者IFI的病死率很高，僅次于血液病和腫瘤患者[1]侵襲性念珠菌感染的病死率達30%～60%[2]，光滑念珠菌和克柔念珠菌感染的病死率高于其他念珠菌感染第9頁，共41頁，編輯于2022年，星期四ICU患者病情復雜，臟器功能不全常見VincentJL,etal.JAMA.2009;302(21):2323-9.%第10頁，共41頁，編輯于2022年，星期四IFI難以早期診斷臨床表現非特異性影像學表現非典型性化療后的粒缺患者中15-28%可出現肺部浸潤灶，原因除IFI外，還可能是多重耐藥的細菌、肺囊蟲、病毒、機化性肺炎、放射性肺炎等真菌培養陽性率低組織病理學標本獲得困難G試驗和GM試驗假陽性率較高PCR（敏感性92.3%，特異性94.6%）技術可快速、早期診斷IFI，但尚未應用于臨床第11頁，共41頁，編輯于2022年，星期四抗真菌治療延誤死亡率增加ClinicalInfectiousDiseases2006;43:25–31第12頁，共41頁，編輯于2022年，星期四非白念對唑類的耐藥率增加治療困難念株菌屬耐藥性監測協作組.中國感染與化療雜志.2007;7(1):14-18非白念對伏立康唑和氟康唑的耐藥率均有所上升第13頁，共41頁，編輯于2022年，星期四難治性念珠菌血癥：抗真菌治療≥5天無效的念珠菌血癥54例難治性念珠菌血癥患者分離出的病原菌中非白念共占77.8%。難治性念珠菌各菌株所占比例非白念是難治性念珠菌血癥的主要病原菌Ostrosky-ZeichnerLetal,EurJClinMicrobiolInfectDis.2005;24:654-661.第14頁，共41頁，編輯于2022年，星期四重癥患者IFI管理面臨嚴峻挑戰重癥患者IFI管理面臨的挑戰治療時機很難把握非白念、耐唑類菌株增加難治性念珠菌感染ICU患者病情重，臟器功能不全常見ICU患者病情復雜，用藥多第15頁，共41頁，編輯于2022年，星期四侵襲性真菌感染診治面臨的挑戰侵襲性真菌感染診治策略內容提要第16頁，共41頁，編輯于2022年，星期四IFI治療策略Drugs2008;68:1941第17頁，共41頁，編輯于2022年，星期四Fever-drivenapproach(empiric)依據發熱啟動治療的方式(經驗性治療)定義經驗性治療為：重癥患者存在侵襲性念珠菌病風險、持續發熱而無感染的微生物學證據Diagnosis-drivenapproach(pre-emptive)

依據診斷啟動治療的方式(搶先治療)我們定義搶先治療為：存在念珠菌病微生物學證據而無侵襲性真菌感染證據時啟動的治療抗真菌治療

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治療

第18頁，共41頁，編輯于2022年，星期四人群目的治療SoRQoE近期腹部手術及反復胃腸穿孔或吻合口瘺預防腹腔內念珠菌感染氟康唑

400mg/dBI卡泊芬凈

70/50mg/dCIIu重癥手術患者預期ICU留住≥3天延遲真菌感染發生時間氟康唑

400mg/dCI機械性通氣48h并預期可能繼續通氣≥72h預防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥氟康唑

100mg/dCI機械通氣、住院≥3d、抗生素應用,CVC、并有以下≥1項

:PN,透析,大手術,胰腺炎,全身性應用激素,免疫抑制預防確診或疑似侵襲性念珠菌病卡泊芬凈50mg/dCIIa手術的ICU患者預防侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥酮康唑

200mg/dDI有侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥高危因素的重癥患者伊曲康唑

400mg/dDI有分解代謝的手術患者制霉菌素

4MioIU/dDISoR,推薦強度;QoE,證據等級;ICU,重癥監護病房;CVC,中央靜脈插管;IU,國際單位;ICU患者的抗真菌預防建議第19頁，共41頁，編輯于2022年，星期四發熱驅動的抗真菌治療策略ESCMID指南1：不建議對廣譜抗生素治療無效發熱的非粒缺成人危重患者（APACHEII>16)進行氟康唑經驗性治療。但是，對于嚴重膿毒血癥或感染性休克的患者，經驗性抗真菌治療似乎是合理的FluconazolePlacebo95%CI/P-valuen(ITT) 133137治療有效率

44(36%)48(38%)0.69–1.32;P=0.78真菌感染率

6(5%)11(9%)RR0.57;0.22–1.4930天死亡率

29(24%)22(17%)RR1.36;0.82–2.24一項隨機，氟康唑安慰劑對照，雙盲臨床試驗（1995-2000）21.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–372.AnnInternMed2008;149;83–90第20頁，共41頁，編輯于2022年，星期四在日常臨床工作中

啟動抗真菌治療時機的幾點建議對于危重患者在等待血培養結果的同時，基于高危因素啟動抗真菌治療。對于感染性休克的患者，在低血壓發生的2-6h內啟動抗真菌治療2。拯救生命（livesaving）;爭取明確診斷的時間（buytime)1.Mycoses,2013,56,11–202.ICAAC2007;abstractK-2174平均檢出時間(h)各病原菌株血檢使用PlusAerobic/F法檢測所需平均時間病原菌第21頁，共41頁，編輯于2022年，星期四血培養陽性報告12小時內開始治療死亡率最低ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,2005,p.3640–364511.1%平均33.1%第22頁，共41頁，編輯于2022年，星期四診斷驅動的抗真菌治療策略臨床預測方法1,2,3ABx:廣譜抗菌素生物標記物：G實驗：ESCMID指南推薦（C-II）假陽性問題，混雜因素控制困難（抗生素治療，血透，外科手術等）PCR：高敏感性，缺乏臨床使用的標準，目前僅用于實驗室1.AnnSurg1994;220;751-7582.CritCareMed2006;34(3):730-7373.Mycoses2009;54,46–51第23頁，共41頁，編輯于2022年，星期四在日常臨床工作中

評估病情嚴重程度的幾點建議所有入住ICU的患者應該被認為是危重患者，從而選擇棘白菌素作為抗真菌的一線治療ESCMID指南2：對于念珠菌血癥的一線治療棘白菌素：A-I氟康唑：C-I詢證醫學證據：阿尼芬凈vs氟康唑3,41.Mycoses,2013,56,11–202.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.NEJM2007;356:2472-824.CritCare2011;15:R253第24頁，共41頁，編輯于2022年，星期四病情的嚴重程度是選擇一線藥物

首要需要考慮的因素IDSA指南：中重癥患者，血流動力學不穩定的患者首選棘白菌素如何定義“中重癥患者”？血流動力學不穩定簡單的說是指需要升壓藥治療局限性：僅僅集中在嚴重感染的某一個特征，而不是考慮患者的整體狀況和器官功能衰竭

一個或多個器官功能急性衰竭的念珠菌血癥患者都應該被認為是危重患者1.CID,2009;48:503–352.Mycoses,2013,56,11–20藥物選擇第25頁，共41頁，編輯于2022年，星期四依據發熱和診斷啟動的治療(經驗性和搶先治療)人群目的治療SoRQoE成人ICU患者廣譜抗生素應用仍發熱和APACHEII>16減少發熱氟康唑

800mg/dDIIu重患持續發熱而無微生物血證據降低總體病死率氟康唑或棘白菌素CIICU患者有來自呼吸道分泌物念珠菌分離株早期治療侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥任一抗真菌藥物DIIuICU患者(1,3)-?-D-葡聚糖檢陽性早期治療侵襲性念珠菌病/念珠菌血癥任一抗真菌藥物CIIu任何患者血培養分離出念珠菌治療侵襲性念珠菌病抗真菌治療AII第26頁，共41頁，編輯于2022年，星期四

侵襲性念珠菌病和念珠菌血癥的初始靶向治療單個外周血培養或單個中心靜脈導管培養分離出念珠菌，即定義為念珠菌血癥所有念珠菌血癥，即使無癥狀患者的調查性血培養，均需靶向治療第27頁，共41頁，編輯于2022年，星期四使用棘白菌素治療和拔除導管可顯著降低死亡率ClinicalinfectiousDiseases.2012;54(8):1110-22.死亡率(%)第28頁，共41頁，編輯于2022年，星期四

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治療

強烈推薦:棘白菌素

(AI)中度推薦:L-AMB或伏立康唑

(BI)邊緣推薦:氟康唑/ABLC(CI)不推薦(D):傳統兩性霉B/伊曲康唑/泊沙康唑/聯合治療念珠血癥起始抗真菌治療(AII)第29頁，共41頁，編輯于2022年，星期四

ESCMID(2012):非粒缺患者念珠菌病的治療

棘白菌素治療(AI)是口服降級氟康唑治療(BII)否療程：念珠菌血癥消除后至少14天(BII)

檢測：每日血培養一次直到陰性(BIII)眼底檢查

(BII)食管超聲心動圖(BII)治療10天后:病情穩定分離株對氟康唑敏感

適合口服給藥

繼續持棘白菌素治療第30頁，共41頁，編輯于2022年，星期四唑類藥物暴露史是選擇一線藥物

需要考慮的因素IDSA指南：對于近期有過唑類藥物暴露的患者首選棘白菌素如何定義“近期唑類藥物暴露”？ESCMID指南2：完全不推薦唑類藥物的一線治療曾經接受過唑類預防的念珠菌血癥患者避免首選唑類進行抗真菌治療3

。至少對于在最近一個月有過唑類暴露史的患者避免首選氟康唑1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.Mycoses,2013,56,11–204.AAC,Feb.2011,p.532–538第31頁，共41頁，編輯于2022年，星期四致病菌對氟康唑的敏感性光滑或克柔念珠菌：IDSA和ESCMID指南都推薦首選棘白菌素光滑念珠菌高危患者群：老年1惡性腫瘤1糖尿病1近期住院史31.CID,2009;48:503–35；2.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.ICAAC2002;PosterM-874；4.IntJAntimicrobAgents2011;38:65–9近平滑念珠菌：IDSA1指南推薦首選氟康唑ESCMID2指南推薦：在缺乏致病菌屬信息時，危重患者首選棘白菌素；在明確近平滑念珠菌血癥時，可以考慮氟康唑治療。臨床研究3：棘白菌素治療近平滑引起的IC和其他念珠菌屬引起的IC的有效率無差異。流行病學監測4：未發現對棘白菌素耐藥的近平滑念珠菌屬（SENTRY08-09）第32頁，共41頁，編輯于2022年，星期四氟康唑耐藥的菌株中，白念、熱帶和近平滑念珠菌占到接近一半（48%）在波士頓地區2家教學醫院對于2001-2007年期間發生的243次念珠菌血癥的回顧性研究JAC,2010;65:1460–1465第33頁，共41頁，編輯于2022年，星期四AAC.2010;54(5):1864-71卡泊芬凈治療近平滑念珠菌引起的血流感染具有與其他念珠菌相似的有效率薈萃分析5個使用卡泊芬凈單藥治療確診侵襲性念珠菌病的臨床試驗數據第34頁，共41頁，編輯于2022年，星期四需要“理性”的控制感染源IDSA指南：盡可能拔除中央靜脈插管ESCMID指南：接受唑類或兩性霉素B治療時建議移除導管接受棘白菌素治療時不是至關重要的一項關于2個RCT研究的多變量分析顯示早期移除導管沒有改善患者的預后如果導管必須保留在原位的情況下，選擇棘白菌素或脂質體兩性霉素B1.CID,2009;48:503–352.ClinMicrobiolInfect2012;18(Suppl.7):19–373.CID,2010;51(3):295–303第35頁，共41頁，編輯于2022年，星期四導管相關性念珠菌血癥的處理建議人群治療SoRQoE可拔除CVC者拔除留置的血管導管(不得經導絲更換導)AIir不可拔除CVC者棘白菌素，L-AmB或兩性霉素B脂質復合物BIir唑類或AmB-脫氧膽酸鹽DIIr治療的目的為清除念珠菌血癥并提高存活率Recommendations.Incandidaemia,removalofindwellingintra-vascularcathetersisstronglyrecommended.Whencatheterremovalisnotpossible,lipid-basedamphotericinBformulationoranechinocandinispreferable.念珠菌血癥是強烈推薦拔除留置的血管內導管若不可能拔除導管，優先使用脂質兩性霉素B制劑和棘百菌素藥第36頁，共41頁，編輯于2022年，星期四早期移除導管沒有改善患者的預后治療成功率28天生存率42天生存率OR(95%CI)POR(95%CI)POR(95%CI)P抗真菌治療開始24h內移除CVCCVC移除NTNT1.15(0.79–1.67).451.19(0.84–1.67).33抗真菌治療開始48h內移除CVCCVC移除1.20(0.86–1.69).261.23(0.85–1.75).271.25(0.88–1.75).202個RCT研究中接受抗真菌治療（卡泊芬凈、米卡芬凈和脂質體兩性霉素B）的842名念珠菌血癥患者關于早期移除中央靜脈導管（CVC）與臨床預后關系的多變量分析CID,2010;51(3):295–303NT,nottestedbecausethisvariablewasnotsignificantbyunivariateanalysis第37頁，共41頁，編輯于2022年，星期四開始抗真菌治療后需要進行嚴密的血培養監測IDSA指南：建議每天或隔天一次E