懷化醫專《病理學與病理生理學》教案編號下學期授課教師舒旭吳和平教學課題腎衰竭學時授學時間3星期一星期三星期三星期四星期五星期授課對象04級臨床醫學專業班級9－125－81-417-2013-16目的規定1.掌握腎功效不全、急慢性腎衰竭與尿毒癥的概念。2.掌握急性腎衰竭的病因分類、發病機制及臨床發病過程。

3.熟悉慢性腎衰竭的病因、發病機制、功效代謝變化及其機制。

4.理解尿毒癥時機體的功效、代謝變化；急、慢性腎功效不全及尿毒癥的防治原則。教學重點及難點1.幾個重要概念：急慢性腎衰竭、尿毒癥、矯枉失衡、腎性骨營養不良、急性腎小管壞死、氮質血癥、等滲尿。

2.急性腎衰竭的發病機制、臨床通過及分期。

3.矯枉失衡學說及鈣磷代謝障礙與腎性骨營養不良教法與學法講授法（結合多媒體演示），理論聯系實際，基礎聯系臨床。課型理論課教學手段多媒體課件教學教學內容與時間分派第一節急性腎衰竭50min第二節慢性腎衰竭50min第三節尿毒癥以自學為主復習思考題1.簡述急性腎衰竭的發病機制、臨床通過及分期。2.何謂慢性腎功效不全？簡述其功效、代謝變化。

3.以CRI時鈣、磷代謝障礙為例闡明矯枉失衡學說。

4.何謂尿毒癥？常見的尿毒癥毒素有哪些？

5.何謂“死亡三角”？為什么ARI少尿期病人容易死亡？

6.CRI時為什么容易發生貧血？

7.何謂非少尿型ARI，簡述其發病機制。參考資料1、吳和平、李曉陽主編.《病理學及病理生理學》第一版.湖南科學技術出版社，2、陳主初主編.病理生理學（七年制）.人民衛生出版社.3、金惠銘主編病理生理學第六版人民衛生出版社4、李玉林主編.病理學.第六版.北京．人民衛生出版社5、葉任高、陸再英主編.內科學.第六版.北京.人民衛生出版社自評本次授課準備充足，學生聽課認真，結合臨床實例講授，從病例中提出問題，提高同窗們解決實際問題的能力。充足重視教書育人，培養同窗們良好的職業道德。第四節腎衰竭腎含有泌尿及內分泌等功效，它不僅排泄代謝廢物，參加水、電解質及酸堿平衡的調節，并且還分泌多個生物活性物質如腎素、前列腺素、紅細胞生成素及1,25-二羥維生素D3等。腎的功效對于維持機體內環境穩定、確保生命活動正常進行含有重要意義。當多個因素使腎功效嚴重障礙，代謝廢物不能排出，水、電解質和酸堿平衡發生紊亂，并伴有其內分泌功效障礙時，稱為腎衰竭(renalfailure)。根據其發病緩急和病程長短分為急性和慢性腎衰竭兩類。在急性或慢性腎衰竭的嚴重階段，機體會出現嚴重的全身中毒癥狀，即尿毒癥(uremia)。 AcuteRenalfailure Uremia Chronic一、急性腎衰竭急性腎衰竭（acuterenalfailure,ARF）是指多個因素引發腎泌尿功效在短期內急劇減少，引發代謝廢物不能排出，水、電解質和酸堿平衡失調，機體內環境發生嚴重紊亂的全身性病理過程。根據發病后患者尿量的不同，分為少尿型急性腎衰竭和非少尿型急性腎衰竭兩種。前者在臨床上重要體現為少尿或無尿、氮質血癥、高鉀血癥、代謝性酸中毒等；后者尿量減少不明顯，但腎臟排泄代謝產物的功效障礙，仍然存在機體內環境的紊亂。（一）病因1.腎前因素重要系多個因素造成的有效循環血量減少。常見的有各類休克、創傷、嚴重燒傷，大出血、嚴重脫水，急性心力衰竭等，它們均可通過急劇地減少有效循環血量，引發腎小球濾過率（glomerularfiltrationrate,GFR）明顯減少和鈉，水潴留，使腎泌尿功效急驟減少。但缺血時間短，腎實質尚無損害，一旦恢復腎血流，腎功效可轉為正常，故又稱為功效性急性腎衰竭。2.腎性因素（1）急性腎小管壞死：為臨床上最常見，最重要的一種腎性ARF，約占急性腎衰的75%~80%。常見因素有：1）急性持續性腎缺血：由于腎缺血持續時間較長，損傷腎實質所致。2）急性腎中毒：如汞、砷、鉛、四氯化碳、磺胺、新霉素、多粘菌素、卡那霉素、蛇毒、蕈毒等毒物或藥品隨血流入腎后直接損害腎小管，使之壞死。（2）廣泛性腎小球、腎間質和腎血管損傷：如急性腎小球腎炎，全身性紅斑狼瘡、急進型高血壓等廣泛性損傷腎小球；急性腎盂腎炎直接造成腎間質損害；雙腎動脈栓塞等腎血管疾病可損害腎功效.（3）腎小管阻塞：如血紅蛋白（多個因素所致的溶血）、肌紅蛋白（擠壓綜合征）、尿酸鹽結晶等均可因堵塞、損傷腎小管而致本病。3.腎后因素：見于雙側尿路梗阻的多個因素，如泌尿道結石、腫瘤和前列腺疾患等。（二）發病機制ARF的發病機制十分復雜，不同病因、不同時期、不同類型的ARF，其發病機制不盡相似，但GFR都有減少。下面重要敘述腎缺血、腎中毒引發的少尿型ARF的發病機制。1.腎血流動力學變化腎臟的血液供應很豐富，正常成人安靜時每分鐘約有1200ml血液流過兩側腎臟，其中94%左右的血液分布在腎皮質層，腎髓質層血流極少。ARF時腎血流動力學的特點發生變化，體現為腎血流量下降和腎內血流分布異常，造成GFR減少。持續性腎缺血和腎血流量遠離皮質分布，是ARF早期的重要機制，腎血流動力學變化與下列血管活性物質有關：(1)腎素-血管緊張素系統活性增高：這是由于：1）腎缺血或腎中毒時,近曲小管受損使其對Na+的重吸取功效減少,使流經遠曲小管致密斑處的Na+濃度增高，腎素釋放增加。2）腎缺血時，腎入球小動脈壁牽張減少，腎素釋放增加。3）全身有效循環血量減少，使交感神經興奮，造成腎素、血管緊張素釋放增加。(2)體內兒茶酚胺增加：休克或外傷引發的ARF，患者交感腎上腺髓質系統興奮，兒茶酚胺濃度增加，兒茶酚胺含有收縮血管造成腎內血流分布異常的作用。給動物腎動脈灌注腎上腺素后再作腎動脈造影，發現腎皮質血管不顯影，而腎髓質血管顯影正常，這一成果闡明腎皮質外2/3的入球小動脈對兒茶酚胺敏感，這一變化與ARF的變化相似。(3)前列腺素產生減少腎是產生前列腺素的重要器官，腎缺血或中毒時，腎髓質間質細胞合成前列腺素減少，特別是擴血管的PGE2合成減少，而縮血管的血栓素A2（TXA2）相對增加，兩者比例失調，造成腎血管收縮，腎血流量減少，GFR減少。(4)其它ARF時，血漿內皮素、ADH、血小板活化因子及腫瘤壞死因子等均可增加，均能影響腎缺血或中毒引發的ARF的發病進程，其中內皮素能同時引發腎小球入球和出球小動脈收縮，特別對出球小動脈收縮更明顯。其它血管活性因子具體作用尚未闡明。上述血管活性物質的變化造成腎缺血，但當缺血后血液再灌注時，細胞損傷反而加重，即出現腎缺血-再灌注損傷，引發腎缺血-再灌注損傷的機制是細胞內鈣超載和氧自由基大量生成。鈣超載可引發線粒體功效障礙，使ATP生成減少，并可增進氧自由基生成。氧自由基可損傷血管內皮細胞，引發血管阻塞和通透性增高，血液濃縮等，加重腎血流動力學障礙。近年來，人們用血液流變學進一步補充腎缺血的理論，以解釋ARF發生發展及維持的機制。ARF時，腎血液流變學變化重要體現在三個方面：①血液粘度升高：ARF時，血中纖維蛋白增多、紅細胞易于破裂使血紅蛋白逸出、血小板易于聚集等均可使血液粘度升高，致腎小球前阻力增高，引發GFR下降。②白細胞粘附：ARF時，白細胞變形能力減少，粘附血管壁的能力增高，造成腎臟微血管阻塞和腎血流量減少，引發GFR下降。③微血管變化：ARF時，腎微血管痙攣，自動調節功效喪失，加之血液粘度升高及白細胞附壁等，使缺血進一步加重，這是造成急性腎小管壞死的重要因素。2.腎小管損傷腎缺血或中毒會引發腎小管上皮細胞損傷，其中近曲小管和髓袢升支粗段又是外髓中最易受損的部位。損傷早期，細胞內ATP減少，細胞膜泵功效減少，引發細胞內水腫和細胞內鈣積蓄。后者可激活蛋白水解過程，造成細胞壞死，還可使腎血管收縮，加重腎缺血。腎小管上皮細胞壞死后，基膜斷裂，原尿回漏到腎間質，造成腎間質水腫，并壓迫腎小管，妨礙原尿通過。同時腎小管上皮細胞壞死脫落形成管型阻塞腎小管，引發管腔內壓升高，造成GFR。總之，ARF的發病機制是多個因素同時或先后作用的成果，普通而言，在ARF的早期，腎血流動力學變化起主導作用；當病變進一步發展，出現腎小管上皮細胞壞死時，腎小管損傷及腎血液流變學變化對ARF的持續與發展起重要作用。（三）功效、代謝變化1.少尿型ARF(1)少尿期：約1~2周。此期特點在于尿液質與量的變化和體內一系列代謝紊亂，是病程中最危險的階段，其中危害最大的是高鉀血癥和水中毒。1）少尿，無尿及尿的質量變化：患者出現少尿（尿量<400ml/d），甚至無尿（尿量<100ml/d），尿相對密度低，尿Na+含量增多。若腎實質損傷，則尿中可出現蛋白質、紅細胞、白細胞、壞死的上皮細胞及其管型等。2）高鉀血癥：為少尿期病人的重要致死因素。產生的機制為：①腎排鉀障礙；②組織分解增強，細胞內K+大量釋出；③酸中毒使細胞內K+外逸；④低血鈉時使遠曲小管K+-Na+交換減少。高血鉀對心肌有毒性作用，引發心律失常，甚至心臟停搏而死亡。3）水中毒：重要因腎排水減少；ADH分泌增多；體內分解代謝增強，內生水增多所致，可出現稀釋性低鈉血癥，急性肺水腫、腦水腫以及心力衰竭。4）代謝性酸中毒：系腎臟排酸保堿功效減退及體內固定酸生成過多所致。酸中毒可引發心血管系統和中樞神經系統功效障礙及高鉀血癥，需及時糾正。5）氮質血癥：腎功效衰竭時，因腎不能充足排出代謝產物，以及體內蛋白質分解代謝增強，致使血中非蛋白氮（non-proteinnitrogen,NPN）物質含量升高(>28.6mmol/L)，稱為氮質血癥（azotemia）。正常血中NPN有多個，其中尿素、尿酸和肌酐含量最高且必須從腎排出，因此當腎功效衰竭時，NPN升高，臨床上慣用血尿素氮（BUN）作為氮質血癥的指標。BUN的正常平均值為3.57~7.14mmol/L。（2）多尿期：約1~2周。病人尿量增多（>400ml/d），逐步可達3~5L/d。出現多尿是病情好轉的標志，闡明GFR已開始恢復。多尿的機制是：①再生的腎小管上皮細胞濃縮功效不完善；②經腎小球大量濾出的尿素等代謝產物，在腎小管內產生滲入性利尿作用。③腎間質水腫消退使腎小管阻塞解除。此期因喪失大量水，電解質，容易造成水、電解質代謝紊亂，并因抵抗力下降而易發生感染，值得注意。（3）恢復期：普通發病后約1個月進入恢復期，約需3個月至六個月，甚至1年以上，才干完全恢復腎功效。需要指出，此期病人尿量即使恢復正常，內環境紊亂得到糾正，但腎小管濃縮功效完全恢復需要較長時間。少數患者由于腎小管上皮細胞損傷嚴重和修復不全，可能轉為慢性腎功效衰竭。2.非少尿型ARF近年來，非少尿型ARF發病率逐步增多，其發病機制為：①腎單位受損程度不一，健存的少部分腎單位，其血流量和腎小球濾過功效尚正常；②腎小管濃縮功效障礙較腎小球濾過功效減少更嚴重，故造成發病后尿量無明顯減少（約400~1000ml/d)。但由于GFR減少，內環境紊亂（如氮質血癥、代謝性酸中毒等）仍然存在，值得注意。本病普通病情輕，預后好，但易發生漏診，若治療不及時，可向少尿型ARF轉化。（四）防治的病理生理基礎1.主動治療原發病，消除引發或加重ARF的因素。2.對癥解決對少尿期病人應注意“量出為入”的原則，嚴格控制水鈉攝入；主動解決高鉀血癥；糾正代謝性酸中毒；控制氮質血癥；注意防治并發感染。凡有透析指征時，應盡早進行透析治療。二、慢性腎功效衰竭慢性腎功效衰竭(chronicrenalfailure,CRF）是指因多個病因造成腎單位進行性破壞，以致健存腎單位不能充足排出代謝廢物和維持內環境恒定，機體逐步出現以代謝廢物潴留，水、電解質與酸堿平衡紊亂，腎內分泌功效障礙等腎功效損害為特點的病理過程。其發展緩慢，病程可遷延數月或數年，最后常造成尿毒癥死亡。（一）病因凡能引發腎實質進行性破壞的疾患，均可造成CRF。重要涉及：1.腎臟疾患慢性腎小球腎炎、慢性腎盂腎炎、腎結核、全身性紅斑狼瘡等。其中以慢性腎小球腎炎最為常見，約占CRF的50%~60%。2.腎血管疾患：高血壓性腎小動脈硬化，結節性動脈周邊炎等。3.尿路慢性梗阻：如尿路結石、腫瘤、前列腺肥大等。（二）發病機制現在尚不十分清晰，可能與下列機制有關：1.健存腎單位日益減少健存腎單位是指在慢性腎實質進行性破壞過程中，殘存的輕度受損或正常的腎單位。腎單位可通過代償性肥大，以增加其功效來進行代償。但隨著病情的惡化，健存腎單位日益減少，最后無法完畢代償功效時，即可出現CRF的臨床體現。2.矯枉失衡矯枉失衡是指機體對GFR減少進行代償時，因代償不全，引發內環境新的紊亂（涉及內分泌功效紊亂），進而加重機體損害的過程。典型的是鈣磷代謝的矯枉失衡，即造成血磷增高和血鈣減少。3.腎小球過分濾過CRF時，腎單位進行性破壞，使健存腎單位負荷過重，長久代償性過分濾過，可逐步造成這部分腎小球硬化,這也是CRF發展成尿毒癥的一種重要因素。4.腎小管-腎間質損害近年研究發現，CRF時，健存腎單位腎小管（特別是近曲小管）代謝亢進，細胞內Ca2+增多，氧自由基產生增多，可持續地損害腎小管，引發腎間質炎癥，并最后使整個腎單位功效喪失。(三)功效、代謝變化1.泌尿功效障礙(1)尿量的變化：CRF病人的尿量變化特點是從夜尿、多尿發展為少尿。夜尿靠近甚至超出白天的尿量（正常人約1500ml/d，夜尿約300ml/d，占1/3），夜尿增多的機制可能與平臥后腎血流量增加致原尿生成增多及腎小管對水重吸取減少有關。多尿則指成人每天尿量>ml,其發生機制詳見圖2-11-10。夜尿與多尿均是CRF早、中期的重要癥狀。少尿出現CRF晚期，系大量腎單位破壞、GFR明顯減少所致。 原尿生成 腎小管重吸取健存腎單位血流濾過多尿 原尿溶質（尿素等）滲入性利尿慢性腎疾患 腎小管上皮細胞損害尿濃縮功效 多尿的發生機制（2）尿質的變化：由于腎小球和腎小管損傷，可出現蛋白尿。當腎小球損傷加重，尿中可見紅細胞、白細胞，出現血尿和膿尿。上述成分在腎小管內可形成多個管型，出現管型尿。（3）低滲尿或等滲尿：CRF早期由于腎小管濃縮功效下降，可出現低滲尿及低相對密度尿（相對密度<1.020)。晚期因腎小管濃縮、稀釋功效均減少，尿液則呈等滲尿（相對密度固定于1.010~1.012)。2.氮質血癥CRF時因GFR減少，也可引發氮質血癥。CRF早期，NPN升高可不明顯，晚期可出現嚴重的氮質血癥，其中以BUN增多為主。臨床上慣用BUN作為氮質血癥的指標，用肌酐去除率（尿中肌酐濃度×每分鐘尿量/血漿肌酐濃度）作為檢測GFR的指標，由于肌酐能自由經腎小球濾過，不被腎小管重吸取，也不被腎組織代謝，肌酐去除率與GFR的變化呈平衡關系，故可用于檢測GFR的狀況，在某種意義上，肌酐去除率代表仍含有功效的腎單位數目。3.水、電解質和酸堿平衡紊亂（1）水代謝紊亂：腎功效衰竭后對水的調節功效障礙，若進水過多過快，易發生水潴留，造成水腫或心力衰竭；若攝水過少，加之嘔吐、腹瀉等易造成脫水，使GFR進一步下降，BUN上升，加重氮質血癥。（2）鈉代謝紊亂：CRF病人對鈉的調節功效減少，既可因長久限制鈉鹽，應用排鈉利尿劑或水負荷過分發生水中毒，促發低鈉血癥。又可因攝入鈉鹽過多，超出健存腎單位排鈉能力產生高鈉血癥，加重鈉、水潴留與高血壓。（3）鉀代謝紊亂：CRF早期因有健存腎單位代償性地排鉀增多，可保持血鉀正常。若進食過少或兼有嘔吐、腹瀉，可出現低鉀血癥。CRF晚期，GFR明顯減少，腎小管泌鉀功效障礙，加之酸中毒及組織分解增強，均可引發高鉀血癥。（4）鈣和磷代謝紊亂：體現為高血磷和低血鈣，高血磷的形成重要是因GFR明顯下降，磷排出障礙，加上繼發性甲狀旁腺素（PTH）分泌增多，促使骨磷大量釋放，造成血磷濃度不停升高。而低血鈣則與血磷增高、1,25-(OH)2D3合成減少使腸鈣吸取不良、降鈣素分泌增多克制腸鈣吸取等因素有關。（5）代謝性酸中毒：其發生機制重要與GFR下降使酸性物質濾過減少、腎小管泌H+、泌NH3與重吸取HCO3-功效減少以及機體分解代謝增強、固定酸生成過多等有關。4.腎性高血壓指多個腎臟疾病引發的高血壓，系CRF常見并發癥之一，其產生的機制與鈉水潴留、腎素-血管緊張素活性增強以及腎分泌的抗高血壓物質減少有關。高血壓可引發左心肥大，甚至心力衰竭，CRF病人常可因心力衰竭而致死。5.腎性貧血腎性貧血也是CRF的常見并發癥，其重要因素是腎促紅細胞生成素減少，使骨髓紅細胞生成銳減；體內蓄積的代謝毒物克制骨髓造血功效、破壞紅細胞增多、鐵缺少或再運用障礙以及出血等有關。6.出血傾向約20%的CRF病人有出血體現，以鼻衄、胃腸道出血最常見。重要由體內積聚的代謝毒物克制血小板功效所致。7.腎性骨病又稱腎性骨營養不良,以幼兒的腎性佝僂病、成人的骨軟化、骨質疏松和骨硬化為重要體現。其發生機制與鈣磷代謝障礙、繼發性甲狀旁腺功效亢進、維生素D代謝障礙和酸中毒等有直接的關系。（四）防治的病理生理基礎1.治療原發病，避免腎實質進一步損害。2.飲食治療限制蛋白質飲食與高熱量飲食，對少尿、水腫及高血壓患者應限制食鹽。3.對癥治療糾正水、電解質和酸堿平衡紊亂，控制感染，治療高血壓、貧血及心力衰竭等。4.透析療法涉及血液透析和腹膜透析，可替代腎的排泄功效，使病人5年存活率明顯提高。5.腎移植是治療嚴重CRF最根本的辦法。現在我國移植腎的存活率已大大提高，但也存在供腎少、移植腎被排斥、移植受者感染等實際問題。隨著我們在移植技術創新、新型免疫克制劑研制、異種器官移植探索等方面的不停研究、創新和突破，定會給腎移植領域開創嶄新的將來。三、尿毒癥（自學為主）尿毒癥（uremia)是指腎功效衰竭發展到嚴重階段，體內代謝終末產物和內源性毒物潴留，水、電解質和酸堿平衡嚴重紊亂以及腎臟內分泌功效嚴重失調，由此產生的一系列臨床綜合征。（一）發病機制尿毒癥的發病機制非常復雜，除與水、電解質、酸堿平衡紊亂及某些內分泌障礙有關外，還與體內許多蛋白質代謝產物蓄積有關，其中有些代謝產物是有毒的，能夠引發尿毒癥的某些癥狀，但尚無一種毒物能夠引發尿毒癥的全部癥狀。因此尿毒癥的發病是多個因素綜合作用的成果。1.尿毒癥毒素現在已從尿毒癥患者血中分離到200余種代謝產物，其中部分代謝產物含有毒性作用，稱為尿毒癥毒素（uremiatoxin）。(1)尿素尿素（urea）是人體內蛋白質代謝的重要終末產物。高濃度尿素可引發厭食、頭痛、惡心、嘔吐、糖耐量減少和出血等癥狀。其毒性作用與其分解產物氰酸鹽有關，氰酸鹽與蛋白質作用后產生氨基甲酰衍生物，破壞細胞或酶的活性。如果突觸膜蛋白發生氨基甲酰化后，中樞神經系統的功效受損，產生頭痛、嗜睡等癥狀，闡明尿素在尿毒癥發病機制中起一定作用。（2）胍類化合物是體內精氨酸的代謝產物,其含量僅次于尿素。在正常狀況下,精氨酸重要在肝經鳥氨酸循環生成尿素、胍乙酸和肌肝。腎功效衰竭時,這些物質排泄障礙，精氨酸只能通過另一途徑轉變為甲基胍和胍基琥珀酸。胍類化合物能克制大部分酶的活性，并使氧化磷酸化脫偶聯而克制線粒體呼吸。其中甲基胍是毒性最強的小分子物質，其濃度增高可引發惡心、嘔吐、腹瀉、嗜睡、貧血及心律失常等。胍基琥珀酸能克制腦組織轉酮醇酶活性而影響腦功效；還可引發血小板減少，克制血小板聚集，造成出血傾向。近年來認為胍類化合物是引發尿毒癥的重要毒性物質之一。（3）胺類和酚類胺類涉及脂肪族胺、芳香族胺和多胺。脂肪族胺（如甲胺）可引發肌陣攣、撲翼樣震顫和溶血，還可克制某些酶的活性。芳香族胺（如苯丙胺、酪胺）可克制腦組織的氧化作用、琥珀酸的氧化過程、谷氨酸脫羧酶以及多巴羧化酶的活性。多胺（精胺、腐胺及尸胺）可引發厭食、嘔吐、溶血、共濟失調、抽搐等，還可增加微血管壁通透性，增進肺水腫、腦水腫的發生。酚類（如甲酚）重要是克制中樞神經系統，也可克制血小板聚集引發出血。（4）中分子毒性物質指分子質量在500~5000的一類物質，涉及正