兩種功能性脂肪組織的分布及肥胖相關疾病

人體有兩種功能脂肪組織：白色脂肪組織（wat）和棕色脂肪組織（bot），以維持身體的能量代謝平衡。WAT是一種儲能組織,通過分泌細胞因子和激素調節能量代謝。人體內WAT過度堆積可引起肥胖及肥胖相關疾病。BAT是一種耗能組織,參與非寒顫性產熱和食物誘導性產熱,其機制是棕色脂肪細胞(brownadipocyte,BAC)內表達線粒體解偶聯蛋白(uncouplingprotein1,UCP1),將脂肪酸氧化和ATP產生解偶聯,使能量直接以熱量的形式散失,不產生ATP,因此,激活BAT可增加能量消耗,具有潛在抵抗肥胖的作用。BAT在嚙齒動物體內終生存在,以往認為BAT僅存在于新生兒體內,隨著年齡的增長逐漸萎縮。最近有研究通過PET-CT檢測到相當一部分成人體內也存在有代謝活性的BAT。由于可消耗體內儲存的能量并參與肥胖及肥胖相關疾病,BAT逐漸受到重視,被認為是治療肥胖及肥胖相關疾病的新靶點。1pet的分布在部分行PET-CT的患者中存在BAT對18F-FDG的攝取,而這種機體的生理性攝取可能會隱藏一些惡性病灶或被誤診為惡性腫瘤。因此,了解BAT在人體內的正常分布尤為重要。在人體內,BAT主要分布于頸部、鎖骨上區、縱隔、脊柱兩側及腎臟周圍,其中以頸部和鎖骨上區分布較多,腎周分布甚微。有研究發現WAT及肌肉組織內也散在分布有少量島狀的棕色脂肪樣細胞。BAT對18F-FDG的攝取往往是對稱的,當患者出現單側交感神經病變,BAT激活障礙,也可出現不對稱分布。Kim等對BAT的分布特征進行總結,發現縱隔內存在BAT的個體鎖骨上區也必然存在BAT的分布,所有腎周存在BAT的個體脊柱旁也有BAT的分布,脊柱旁和鎖骨上區的BAT往往同時存在。2影響棕色脂肪組織的因素2.1鎖骨上區/海膽排酸bac寒冷是激活BAT最重要的因素。有一項研究共納入5例健康自愿者,5例志愿者先后于寒冷(17℃)和溫暖(22℃)環境中行2次PET-CT檢查。在溫暖環境中,無1例存在鎖骨上區對18F-FDG的攝取,而在寒冷環境中,5例鎖骨上區均對18F-FDG進行攝取。其中3例志愿者行鎖骨上區組織活檢,結果提示該組織具有BAT的典型形態特征,表達BAC特異性蛋白UCP1。有研究提示冬季BAT的檢出率(13.7%)遠高于其他3個季節(4.1%)。Huang等對2002-2011年9個有關BAT的臨床研究進行分析,提出BAT的檢出率與室外溫度存在顯著負相關性,溫度每上升5℃,BAT的檢出率下降1%。Kim等的研究發現短期的寒冷刺激(1~7d)對BAT檢出率的影響較長期寒冷刺激更為明顯。2.2骨骼肌寒顫性產熱年齡也是影響BAT代謝活性的一個重要因素。新生兒體表面積大,BAT產熱是溫度調節的主要方式,而成人存在骨骼肌寒顫性產熱,BAT在溫度調節方面的作用遠弱于兒童。Cohade等的研究提示18歲以下者BAT的檢出率高達23.8%,而18歲以上者僅為5.9%。Yeung等對863例行PET-CT檢查者進行回顧性研究,結果提示兒童BAT的檢出率(4/26=15%)遠高于成年人(16/837=1.9%)。2.3血清睪丸酮對bac表達的影響多項研究提示女性BAT的檢出率遠高于男性。Cohade等對347例行PET-CT者進行回顧性分析,女性BAT的檢出率為10.5%,男性僅為2.9%,提示睪酮可能會降低BAT的活性。有研究發現非絕經期女性BAT顯影的幾率高于絕經期女性,提示女性性激素可能促進BAT對18F-FDG的攝取。在基礎實驗中,Rodriguez等用睪酮、17β-雌二醇處理原代培養的BAC,結果提示睪酮可以明顯抑制BAC內UCP1的表達,且具有劑量依賴性,而17β-雌二醇對UCP1的表達無顯著作用。動物實驗提示雌性小鼠非寒顫性產熱的溫度閾值低于雄性小鼠,而在相同的寒冷刺激下,雌性小鼠的產熱能力明顯高于雄性小鼠。2.4pet的顯微鏡檢測體質量指數(bodymassindex,BMI)反應全身性超重和肥胖。多項回顧性研究提示存在BAT顯影的患者BMI明顯低于無BAT顯影者。Van等對24例志愿者進行研究,結果提示即使暴露于寒冷環境中,BMI最大(38.7kg/m2)的志愿者也無BAT顯影。2.5因素與pet活性既往研究提示血糖與BAT活性呈顯著負相關,但在多元線性回歸分析中,血糖水平并不是BAT活性的獨立影響因子。Ouellet等的研究發現非糖尿病患者BAT檢出率是糖尿病患者的4倍,提出胰島素抵抗可能會降低BAT的活性。動物實驗提示BAT可以調節小鼠體內胰島素的分泌,缺乏BAT的小鼠易出現胰島素抵抗和食物誘導性糖尿病。2.6不同種類植物的治療前后血壓分布脂肪酸占到BAT代謝底物的90%以上,不同類型的脂肪酸對BAT代謝活性的影響有所不同。動物研究提示,與飽和脂肪酸、單不飽和脂肪酸相比,采用多不飽和脂肪酸喂養的小鼠皮下和腹腔內WAT明顯減少,而肩胛區BAT增多,且BAC內UCP1的表達量也明顯上調,提示外源性食物添加多不飽和脂肪酸可以增加BAT代謝活性。2.7bac受體化合物類化合成酶活性不同的藥物可以增加或降低BAT的代謝活性。β腎上腺素受體激動劑可與BAC上β腎上腺素受體結合,發揮擬交感作用,增加BAT的代謝活性。Petrovic等用噻唑烷二酮類藥物羅格列酮處理原代培養的WAC,可誘導WAC內UCP1的表達,使其向棕色脂肪樣細胞轉變。相反,苯二氮艸卓作為一類鎮靜催眠藥物,可以通過與BAC上的受體結合抑制BAT對18F-FDG的攝取,降低BAT的代謝活性。Gelfand等的研究發現靜脈給予鎮痛藥物芬太尼也可以明顯降低青少年BAT的檢出率。3棕色脂肪的生理作用3.1對肉樣的基本營養肥胖是由能量攝入大于能量輸出引起。BAT以產熱的形式消耗能量,有人估計50gBAT所消耗的能量約占安靜狀態能量消耗的20%。個體間的BAT質量或活性存在很大差異,因此,個體間的適應性產熱也存在很大差異。適應性產熱水平的高低可能與肥胖的易感性相關,提高適應性產熱能力可以用來治療或預防肥胖。動物試驗發現過表達UCP1的轉基因小鼠對高脂飲食誘導的肥胖具有抵抗能力,而UCP1敲除的小鼠即使在寒冷的環境下肥胖易感性仍明顯增加。人類回顧性研究提示,BMI、腹腔內脂肪含量、總脂肪含量均與BAT的質量及活性呈顯著負相關。Virtanen對健康成人進行PET-CT掃描,以其中1名為例,其鎖骨上區的BAT約為63g,如果完全激活產生的熱量相當于每年消耗4.1kg體重。因此,促進BAT的激活與增生以及使WAC向BAC轉變被認為是治療肥胖及肥胖相關疾病的可行策略。3.2非酒精性麻黃甘油三酯是BAT最主要的燃料。BAC內含有脂蛋白酯酶,在寒冷或交感神經系統刺激下,脂蛋白酯酶的表達量明顯增加,加速BAC對甘油三酯的攝取及降解。Yilmaz等的研究發現BAT顯影組的非酒精性脂肪肝發生率明顯低于無BAT組。Bartelt等將小鼠分別置于溫暖(22℃)和寒冷(4℃)環境中,結果顯示與溫暖環境中的小鼠相比,寒冷環境中小鼠的血甘油三酯明顯下降。用放射性物質標記的橄欖油對小鼠進行脂耐量實驗,結果提示寒冷環境中的小鼠餐后血甘油三酯上升的幅度明顯低于對照組,而BAT中放射性物質的聚集量則明顯高于對照組,說明在寒冷的刺激下,BAT對甘油三酯的攝取及分解代謝明顯增加。與動物試驗有所不同,Qullet等對6例健康志愿者進行研究,結果提示暴露于寒冷環境前后,6例志愿者的血甘油三酯水平無顯著差異。3.3bac為預防糖尿病的手段葡萄糖是BAT的燃料之一,BAC內含有大量的線粒體,可以促進體內葡萄糖的利用。而BAT對葡萄糖的利用受到胰島素的調節,胰島素可以刺激BAC對葡萄糖的攝取,從而降低血糖。如果BAT功能失活或活性降低,機體利用葡萄糖的能力受損,持續性的高血糖可引起胰島素抵抗,使BAC對胰島素的敏感性下降,引起葡萄糖不耐受綜合征,甚至引起糖尿病。最近有研究發現在1型糖尿病小鼠體內移植BAT可明顯增加機體的胰島素敏感性,逆轉體內的葡萄糖代謝紊亂。因此,激活BAT或誘