肺部感染抗菌藥物的應用海門市人民醫院呼吸科蔡錦洪（一）概述肺部感染是人類最常見的疾病之一,也是人類死亡的主要原因之一。據報告，美國每年約有400萬肺炎病例發生，其中有18%～36%的病例需要住院，約5萬病例死亡?？咕幬锏膽檬乖S多肺部感染得到了控制和改善。概述近十年來肺部感染的病原學已發生了改變，一些新的病原體被發現，一些原來少見的病原體已成為肺部感染的重要原因，同時耐藥菌株也不斷增加。許多新的抗菌藥物已廣泛應用于臨床，特別是

－內酰胺類、大環內酯類及氟喹諾酮類藥物發展更為迅速。概述抗生素：一般是指“由微生物產生的，極微量即具有選擇性地抑制其它微生物或癌細胞的化學物質”，如青霉素G；經化學方法改造已知抗生素而獲得者稱為半合成抗生素，如苯唑西林。抗菌藥物：包括抗生素及以化學方法合成的具有抗菌作用的藥物，如氟喹諾酮類、磺胺藥。抗感染藥物：治療各種病原體所致感染的藥物?？刮⑸锼幬铮翰话谷湎x藥物在內。化療藥物：包括抗微生物藥物和抗腫瘤藥物。概述（二）抗菌藥物的分類1、

－內酰胺類：青霉素類、頭孢菌素類、非典型

－內酰胺類（頭霉素類、氧頭孢類、單環

－內酰胺類、碳青霉烯類、

－內酰胺酶抑制劑)2、氨基糖苷類3、大環內酯類4、喹諾酮類5、其它抗菌藥物：四環素類、氯霉素類、林可霉素類、糖肽類、利福霉素類、磺胺類、甲硝唑等。

－內酰胺類

(Beta-lactamantibiotics)

－內酰胺類是指化學結構式中具有內酰胺環的一大類抗生素,通過干擾細胞壁合成而殺滅細菌;這一作用是通過作用于細胞膜上的青霉素結合蛋白（Penicillin-bindingprotein，PBP）而實現的，主要是PBP1和PBP3。此類藥物具有抗菌活性強、毒性低(因為其作用機制在于抑制細菌細胞壁的合成，而人類細胞無細胞壁)、臨床療效好等優點，廣泛應用于各種細菌感染。

－內酰胺類

-青霉素類（Penicillins）由青霉菌發酵液中提取或進一步半合成制取的以青霉烷為母核的

－內酰胺類抗生素。為繁殖期殺菌劑。在大多數組織中均能達到極好的組織水平,但為達到腦脊液適當濃度則需給予較大劑量。對人類的毒副作用小,主要副作用為過敏反應，注射用藥前應做皮試，全身大劑量應用有可能引起“青霉素腦病”。

－內酰胺類-青霉素類

－內酰胺類-青霉素類

－內酰胺類-青霉素類

－內酰胺類-青霉素類

－內酰胺類

頭孢菌素類（Cephalosporins）由冠頭孢菌的培養液中分離出的頭孢菌素C為，經半合成制得的一類具有頭孢烯（Cephem）母核的

－內酰胺類抗生素.根據其對

－內酰胺酶的穩定性和抗菌作用特點可分為四代?？咕V廣、耐青霉素酶、臨床療效高、毒性低。組織分布較廣，第三代頭孢菌素（頭孢哌酮除外）能透過血腦屏障。本類藥物與青霉素有6%~9%的交叉過敏反應。

－內酰胺類-頭孢菌素類

－內酰胺類-頭孢菌素類

－內酰胺類-頭孢菌素類

－內酰胺類-頭孢菌素類

－內酰胺類-頭孢菌素類

－內酰胺類-頭孢菌素類

－內酰胺類-頭霉素類頭霉素類（Cephamycins）：化學結構與頭孢霉素相仿，但在頭孢烯母核7-

位C上有一個反式甲氧基（頭孢菌素在7位和氫結合），故又稱甲氧頭孢菌素，此可增強抗生素對

－內酰胺酶的穩定性，故對

－內酰胺酶的穩定性較多數頭孢菌素為強。抗菌性能類似頭孢菌素，目前習慣上將其歸為第二代頭孢菌素。

－內酰胺類-頭霉素類

－內酰胺類-氧頭孢烯類氧頭孢烯類（Oxacephems）：系指一類合成的具有氧頭孢烯（Oxacephem）母核的抗生素。主要品種有拉氧頭孢（Moxalactam,Latamoxef，噻嗎啉）和氟氧頭孢（Flomoxef，氟嗎啉），因拉氧頭孢的副作用較大，可影響凝血機制導致出血，現已少用?？咕阅茴愃祁^孢菌素，但對厭氧菌的作用超過一~三代頭孢菌素，氟氧頭孢還對甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）有較強的抗菌作用。通常按頭孢菌素分代將其列入第三代頭孢菌素。

－內酰胺類-單環

－內酰胺類單環

－內酰胺類（Monobactams）：簡稱單酰胺類，系由紫色桿菌的培養液中提取的。主要品種為氨曲南（Aztreonam，君克單），另有卡蘆莫南（Carumonam）等。對

－內酰胺酶非常穩定。只對G-需氧菌有強大抗菌活性，而對G+菌和厭氧菌無作用，對綠膿桿菌作用與頭孢哌酮相仿。與青霉素和頭孢菌素類極少發生交叉過敏反應。對腸道正常菌群(尤其是厭氧菌)影響小，二重感染少見。

－內酰胺類-碳青霉烯類碳青霉烯類（Carbopenem）：為一組具有碳青霉烯母核的新型

－內酰胺抗生素。抗菌譜廣，對

－內酰胺酶非常穩定，對G+菌（包括MRSA）、G-菌（包括綠膿桿菌和不動桿菌）、厭氧菌（如脆弱類桿菌）均有極強的抗菌活性，但對嗜麥芽窄食單孢菌耐藥。在體內易被近端腎小管刷狀緣中的去氫肽酶（DHP-I）代謝滅活，故需與酶抑制劑合用。因可引起頭昏、頭痛及抽搐等神經系統癥狀，故一般不用于治療細菌性腦膜炎。

－內酰胺類-碳青霉烯類泰能（Tienam）：亞胺培南（亞胺硫霉素，Imipenem）與西司他?。–ilastatin）以1：1比例的合劑，0.5~1.0，q6h~q12h（一日不超過4g）。美平（美洛培南，Meropenem），對腎臟脫氫肽酶的穩定性明顯增強，故無需聯用該酶抑制劑，對G-菌作用更強，0.5~1.0，q6h~q12h，中樞神經系統的不良反應降低?？吮秾帲–arbenin）：盤尼培南（Panipenem250mg）與倍他米?。˙etamipron250mg）按1：1配制的合劑，每日1~2g，分兩次靜滴。亞胺培南(imipenem，IMP)，商品名泰能，由亞胺培南-西司他丁(1：1)組方。對敏感菌引起的敗血癥、尿路感染和婦科感染療效在95%以上，對軟組織、骨關節和腹腔內感染的療效超過90%，下呼吸道感染的療效為85%，細菌清除率76%～92%。對孕婦應權衡利弊后慎重用藥。本品不適于腦膜炎的治療，不能與阿昔洛韋聯用。泰能給藥量：成人每6～12h靜滴0.5g或1.0g，兒童每次12.5mg·kg-1。給藥速度不宜過快，當給藥量達500mg或以上時，滴注時間應在30～60min以上。

美洛培南(meropenem，MEP)，商品名美平。美洛培南對敗血癥、包括肺囊性纖維化合并感染在內的肺部感染、腹腔感染、腦膜炎等均獲滿意效果。美洛培南給藥劑量成人為0.5～1g，靜滴每6～8h一次；兒童為每6～8h，10～20mg·kg-1。治療腦膜炎時建議每次2g，每8h一次，以便能在腦脊液中達到足夠的濃度。

主要不良反應

亞胺培南(泰能)主要為惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，皮疹、瘙癢、發熱、靜脈炎等過敏反應，白細胞減少，嗜酸細胞增多，血小板增多或減少，血清轉氨酶升高，中樞神經系統癥狀，對有癲癇誘發因素者可誘發癲癇發作。

美洛培南(美平)主要為皮疹、瘙癢、靜脈炎、過敏反應、頭痛、血小板增多，嗜酸粒細胞增多；血清轉氨酶、AKP、LDH升高等，偶有癲癇發作(0.05%)，但遠低于亞胺培南；腎功能受損，意識障礙、中樞神經系統癥狀等嚴重不良反應發生率較少(一般少于0.1%)。

過敏性休克發生率低，但應引起注意。對青霉素類、頭孢菌素類及其它β-內酰胺類藥物過敏者，可能對碳青霉烯抗生素出現交叉過敏。所以對上述藥物曾發生過嚴重全身性過敏反應者，應禁用本組藥物。

－內酰胺類

-

－內酰胺酶抑制劑

－內酰胺酶抑制劑（

－Lactamaseinhibitors）：能與

－內酰胺酶較緊密結合，使此酶不與

－內酰胺類作用，保持抗生素活性，其作用是不可逆的。目前常用的有克拉維酸（棒酸，Clavulanicacid）、舒巴坦（青霉烷砜，Sulbactam）和他唑巴坦（Tazobactam）等.

－內酰胺類

-

－內酰胺酶抑制劑本身抗菌活性差，單獨應用于感染性疾病往往無效，常與

－內酰胺類抗生素制成復合制劑，可使青霉素和頭孢霉素的最低抑菌濃度（MIC）明顯下降，藥效明顯增強，抗菌譜有一定程度地擴大，并可使產酶菌株對藥物恢復敏感。

－內酰胺類與酶抑制劑組成復合制劑須滿足下列2個原則：配伍后毒性不增加且有良好的協同殺菌作用；兩藥的藥代動力學特征應非常相似，如達峰時間、排泄途徑、臟器中的濃度與分布等。

－內酰胺類

-

－內酰胺酶抑制劑

－內酰胺類

-非典型

－內酰胺類（酶抑制劑）氨基糖苷類

（Aminoglycosides）氨基糖苷類抗生素是由鏈霉菌（如鏈霉素）或小單孢菌（如慶大霉素）獲得或經半合成取得的一類堿性抗生素，其分子結構中都有一個氨基環和多個氨基糖分子，有配糖鍵相連接。作用于細菌體內的核糖體，抑制細菌的蛋白質合成的全過程，并破壞細胞膜的完整性，對細菌靜止期的細胞殺滅作用較強。本類藥物與

－內酰胺類合用有協同作用，為

－內酰胺類使細菌細胞壁受損后本類藥物易于進入細菌體內而作用于靶位所致。氨基糖苷類氨基糖苷類抗菌譜廣，主要作用于G-桿菌（如肺炎桿菌等，對綠膿桿菌也有一定作用），對G+球菌（主要是金葡菌）和結核菌也有較強的抗菌活性，但對G+球菌的作用不如青霉素，對腸球菌的活性較低，對厭氧菌完全無效。氨基糖苷類殺菌作用強而迅速，且具有抗生素后效應（PAE），可達2～8小時，故在腎功能正常者中可每日一次靜脈滴注或肌肉注射，可提高療效，減少毒性（腎皮質及內耳淋巴液中藥物積聚量較少）。氨基糖苷類氨基糖苷類的副作用主要為聽力減退和腎功能減退，前者常呈進展性并有可能為永久性，而后者則大多數情況下屬可逆的，同時應用速尿等藥物可加重這些損害。氨基糖苷類也可阻滯神經肌肉接頭而引起呼吸衰竭（每次靜滴時間不宜少于1小時）、心肌抑制及周圍血管性血壓下降。因對G+球菌除金葡菌外缺乏活性，故對院外獲得性肺部感染的兒童及青壯年多無指征和效果，且有耳、腎毒性，應予避免或不宜單獨應用。氨基糖苷類氨基糖苷類大環內酯類

（Macrolides）大環內酯類是一類具有14～16碳內酯環共用化學結構的抗菌藥物，通過阻斷轉肽作用和mRNA位移而抑制細菌蛋白的合成。主要作用于需氧G+球菌（包括金葡菌）、G-球菌（如卡他莫拉菌、腦膜炎球菌）、某些厭氧菌（脆弱類桿菌和梭桿菌屬除外），以及軍團菌、支原體、衣原體等。與氨基糖苷類、喹諾酮類等相似，有抗生素后續作用（PAE）。大環內酯類大環內酯類新型(第二代)大環內酯類，如羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素等抗陽性球菌的作用與紅霉素相似或稍差，但對對流感嗜血桿菌、軍團菌、支原體、衣原體、淋球菌等比紅霉素的作用增強。組織穿透性增強，血藥濃度與組織濃度（特別是吞噬細胞）明顯提高（如阿奇霉素可超過血清濃度的10～100倍），延長了消除半衰期與組織內半衰期，口服不易被胃酸破壞，生物利用度提高，不良反應也明顯減少。一般認為，大環內酯類為抑菌劑，但目前認為新型大環內酯類對某些細菌也具有殺菌作用。大環內酯類過去認為本類屬速效抑菌劑，不應與屬速效(繁殖期）殺菌劑的

－內酰胺類合用，以免相互拮抗而減低療效。目前認為如

－內酰胺類應用劑量較大，或本類藥物劑量較高而具有殺菌作用時，或在用藥順序上

－內酰胺類先于大環內酯類，則不會發生拮抗作用，而且也無證據表明兩者合用可產生拮抗作用（僅臨床上曾報道青霉素與金霉素聯合治療肺炎鏈球菌腦膜炎病死率71.4%高于單一大劑量青霉素組30.2%，但可比性不詳），相反新近報道聯合應用者療效提高。喹諾酮類

(Quinolones)喹諾酮類為全合成抗菌藥物,由于該類藥物中均具有喹諾酮的基本結構,故由此而命名。該類藥物主要通過拮抗細菌的DNA旋轉酶，從而阻斷細菌DNA的復制而產生快速殺菌作用。自1962年合成第一個喹諾酮類藥物萘啶酸以來，現已有許多新品種用于臨床，目前臨床應用的主要為含氟的第三代喹諾酮類。喹諾酮類此類藥物抗菌譜廣，尤其對G-桿菌（包括綠膿桿菌和嗜軍團菌）有較好的抗菌活性，對G+球菌（包括產酶金葡菌）、支原體、衣原體、結核桿菌也有效。這類藥物中，以環丙沙星作用較強，新合成的司氟沙星對G-桿菌的作用類似與環丙沙星，但對G+球菌及支原體等作用更強，對結核桿菌的作用也明顯增強（約為環丙沙星的3倍，氧氟沙星的10倍）。血清半衰期長，并有抗生素后續作用（PAE）。喹諾酮類喹諾酮類的不良反應主要為消化道癥狀和神經系統不良反應（如失眠、抽搐等，因抑制中樞神經介質-氨基丁酸與受體結合）以及光敏反應（司氟沙星較常見）等，癲癇等患者應慎用。因在幼年動物實驗中大劑量曾導致軟骨損害，故不宜用于孕婦、18歲以下兒童及青少年。部分藥品可引起較重的不良反應，如溶血性尿毒綜合征（替馬沙星，Temafloxacin）、Q-T間期延長（格帕沙星，Grepafloxacin）、急性肝壞死（曲伐沙星，Trovafloxacin）等，已被淘汰。喹諾酮類喹諾酮類喹諾酮類特點G-G+厭氧菌半衰期副作用第一代＋＋＋＋－－－＋＋＋＋第二代＋＋＋＋＋＋/-＋＋＋第三代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋第四代＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋其它抗菌藥物其它抗菌藥物（三）肺部感染病原學確定痰病原體培養：最為常用存在問題：(1)約10%~30%的患者無痰；(2)口咽部寄居大量正常菌群，尤其是住院患者口咽部G-菌明顯增加，痰易被污染而影響結果；(3)約15%~30%患者在痰檢前已用過抗生素，肺炎球菌和流感嗜血桿菌等很難檢出；(4)軍團菌、肺炎支原體、衣原體和病毒等用傳統培養方法不能發現；(5)一些有創性檢查不可能普遍采用。痰病原體培養結果與實際感染病原符合率不高。盡管如此，痰病原學檢查在臨床上仍最為常用。肺部感染病原學的確定痰直接涂片：對肺部感染的初期評價有用，每低倍視野中中性粒細胞數超過25個并且鱗狀細胞數少于10個為痰液合格的標準。下呼吸道標本侵入性診斷技術：（1）經支氣管鏡吸引（TBA）、經氣管針吸(TTA）、保護性標本刷（PSB）、插入性套管（PTC）、經胸壁肺活檢（TLA）及支氣管肺泡灌洗術(BAL)。血液與胸水檢查：常規檢查及培養。血清學試驗：回顧性診斷。針對病原體的抗感染治療（四）經驗性治療由于肺部感染的臨床與X線缺乏特異性，故對肺部感染來說，臨床醫生應努力爭取作病原學檢查，并根據藥敏試驗結果選擇最敏感的藥物抗感染治療。但是，由于肺部感染的病原學檢查需要一定時間，而且即使采用廣泛的診斷技術，仍約有50%病人的病原體無法確定，因此肺部感染的初始治療通常是經驗性的。經驗性治療抗生素的選擇應當根據：是社區獲得性（CAP）還是醫院獲得性（NP）感染；是否存在基礎疾病，如COPD、糖尿??；疾病的嚴重程度等；本地區肺部感染病原體流行病學特點；G染色涂片情況。

CAP的抗菌治療社區獲得性肺炎（Community-acquire