第五章中試放大與生產(chǎn)工藝規(guī)程

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中試放大物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents第一節(jié)中試放大一、中試放大的目的驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車(chē)間布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)，以及物質(zhì)量和消耗等。當(dāng)化學(xué)制藥工藝研究的實(shí)驗(yàn)室工藝完成后，一般都需要經(jīng)過(guò)一個(gè)比小型試驗(yàn)規(guī)模放大50-100倍的中試放大，以便進(jìn)一步研究在一定規(guī)模裝置中各部反應(yīng)條件變化規(guī)律，并解決實(shí)驗(yàn)室階段未能解決或尚未發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。二、中試放大的重要性新藥開(kāi)發(fā)中也需要一定數(shù)量的樣品，以供應(yīng)臨床試驗(yàn)和作為藥品檢驗(yàn)及留樣觀(guān)察之用。根據(jù)該藥品劑量大小，療程長(zhǎng)短，通常需要2-10kg數(shù)量，這是一般實(shí)驗(yàn)室條件所難以完成的。二、中試放大的重要性確定工藝路線(xiàn)后，每步化學(xué)合成反應(yīng)或生物合成反應(yīng)不會(huì)因?yàn)樾≡嚒⒅性嚪糯蠛痛笮蜕a(chǎn)條件不同而又明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條件的不同而有可能需要調(diào)整。原封不動(dòng)放大：收率低于小規(guī)模實(shí)驗(yàn)收率，甚至得不到產(chǎn)品；產(chǎn)品質(zhì)量不合格；發(fā)生溢料或爆炸等安全事故以及其它不良后果。

三、中試放大的方法數(shù)學(xué)模擬放大法—應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)的放大法，它是今后發(fā)展的主要方向。（數(shù)字工廠(chǎng)）

相似放大法—主要應(yīng)用相似理論進(jìn)行放大。使用于物理過(guò)程，有一定局限性。（非線(xiàn)性）經(jīng)驗(yàn)放大法—主要憑借經(jīng)驗(yàn)通過(guò)逐級(jí)放大（試驗(yàn)裝置、中間裝置、中型裝置、大型裝置）來(lái)摸索反應(yīng)器的特征。在合成藥物的工藝研究中，中試放大主要采用經(jīng)驗(yàn)放大法，也是化工研究中的主要方法。三、中試放大的研究?jī)?nèi)容當(dāng)選定的工藝路線(xiàn)和工藝過(guò)程，在中試放大時(shí)暴露出難以克服的重大問(wèn)題時(shí)，就需要復(fù)審實(shí)驗(yàn)室工藝路線(xiàn)，修正其工藝過(guò)程。

1、生產(chǎn)工藝路線(xiàn)的復(fù)審目的：①降低產(chǎn)品成本成本；②實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的最優(yōu)化；③保證質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)有效化的過(guò)程控制；④安全生產(chǎn)，包括勞動(dòng)保護(hù)和廢棄物處理各環(huán)節(jié)的安全，保持環(huán)境的可持續(xù)發(fā)展。無(wú)水乙醇溶解，再加入非極性溶劑二氯甲烷，使雜質(zhì)結(jié)晶析出。硝基苯電解還原生產(chǎn)對(duì)氨基苯酚，中試放大時(shí)存在鉛陽(yáng)極的腐蝕問(wèn)題，電解槽的定期拆洗等。2、設(shè)備材質(zhì)與形式的選擇開(kāi)始中試放大時(shí)應(yīng)考慮所需各種設(shè)備的材質(zhì)和型式，并考查是否合適，尤其應(yīng)注意接觸腐蝕性物料的設(shè)備材質(zhì)的選擇。如：含水1％以下的二甲基亞砜對(duì)鋼板腐蝕性很小，含水量達(dá)到5％以上時(shí)，對(duì)鋼板有強(qiáng)腐蝕作用。可以用鋁板作反應(yīng)容器。3、攪拌器型式與攪拌速度的考查藥物合成反應(yīng)中的反應(yīng)大多是非均相反應(yīng)，其反應(yīng)熱效應(yīng)較大。中試放大時(shí)必須根據(jù)物料性質(zhì)和反應(yīng)特點(diǎn)注意研究攪拌器的型式，考察攪拌速度對(duì)反應(yīng)規(guī)律的影響，特別是在固－液非均相反應(yīng)時(shí)，要選擇合乎反應(yīng)要求的攪拌器型式和適宜的攪拌速度。

實(shí)驗(yàn)室階段獲得的最佳反應(yīng)條件不一定能符合中試放大要求。應(yīng)該就其中的主要的影響因素，如放熱反應(yīng)中的加料速度，反應(yīng)罐的傳熱面積與傳熱系數(shù)，以及制冷劑等因素進(jìn)行深入的試驗(yàn)研究，掌握它們?cè)谥性囇b置中的變化規(guī)律，以得到更合適的反應(yīng)條件。4.反應(yīng)條件的進(jìn)一步研究氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，10×105Pa氯乙醛縮二甲醇＋20％甲醇鈉，140℃，常壓分餾塔實(shí)驗(yàn)室條件：中試放大條件：鹽酸用量多，加快反應(yīng)速度，但產(chǎn)品質(zhì)量和收率嚴(yán)重下降。鹽酸較少，產(chǎn)量和質(zhì)量較好，但反應(yīng)溫度或時(shí)間不相應(yīng)改變，也會(huì)影響收率。小試：蘆丁：環(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：100：3.6中試：蘆丁：環(huán)氧乙烷：氫氧化鈉=80：50：2.2oo

在中試放大階段由于處理物料增加，因而有必要考慮使反應(yīng)與后處理的操作方法如何適應(yīng)工業(yè)生產(chǎn)的要求，特別要注意縮短工序、簡(jiǎn)化操作。中試放大：PTC反應(yīng)5.工藝流程與操作方法的確定趁熱分出母液，反應(yīng)罐內(nèi)Schiff堿不經(jīng)提純直接用于下一步。中試生產(chǎn)，冷卻較慢，Schiff堿分解慢，結(jié)晶析出困難。

1)原輔材料、中間體的物理性質(zhì)和化工參數(shù)的測(cè)定。如：DMF與強(qiáng)氧化劑以一定比例混合時(shí)易引起爆炸。

2)原輔材料、中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定。如：磺胺異嘧啶中間體4-氨基-2,6-二甲基嘧啶：6.原輔材料和中間體的質(zhì)量控制231中試放大

物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents第二節(jié)物料平衡物料平衡是指產(chǎn)品理論產(chǎn)量與實(shí)際產(chǎn)量或物料的理論用量與實(shí)際用量之間的比較。通過(guò)物料平衡計(jì)算，得到進(jìn)入與離開(kāi)某一過(guò)程或設(shè)備的各種物料的數(shù)量、組分以及組分的含量，包括產(chǎn)品的質(zhì)量、原輔材料消耗量、副產(chǎn)物量、“三廢”排放量，水、電、蒸汽消耗量等。物料平衡是化工計(jì)算中最基本，也是最重要的內(nèi)容之一。通過(guò)物料平衡，可深入分析生產(chǎn)過(guò)程，定量了解生產(chǎn)過(guò)程。第二節(jié)物料平衡一、物料平衡的理論基礎(chǔ)物料衡算—是研究某一個(gè)體系內(nèi)進(jìn)、出物料及組成的變化，即物料平衡。所謂體系就是物料衡算的范圍，可以是一個(gè)設(shè)備或多個(gè)設(shè)備，可以是一個(gè)單元操作或整個(gè)化工過(guò)程。物料衡算的理論基礎(chǔ)為質(zhì)量守恒定律：進(jìn)入反應(yīng)器的物料量－流出反應(yīng)器的物料量－反應(yīng)器中的轉(zhuǎn)化量＝反應(yīng)器中的積累量二、確定物料衡算的計(jì)算基準(zhǔn)及每年設(shè)備操作時(shí)間1、通常采用的物料衡算的基準(zhǔn)有：①以每批操作為基準(zhǔn)，適用于間歇操作設(shè)備、標(biāo)準(zhǔn)或定型設(shè)備的物料衡算，化學(xué)制藥產(chǎn)品的生產(chǎn)間歇操作居多。②以單位時(shí)間為基準(zhǔn)，適用于連續(xù)操作設(shè)備的物料衡算。③以每公斤產(chǎn)品為基準(zhǔn)，以確定原輔材料的消耗定額。連續(xù)操作設(shè)備按每年8000～7000h為設(shè)計(jì)計(jì)算的基礎(chǔ)。

2、每年設(shè)備操作時(shí)間車(chē)間每年設(shè)備正常開(kāi)工生產(chǎn)的天數(shù)一般以330天計(jì)算，其中余下36天作為車(chē)間檢修時(shí)間。

工藝技術(shù)尚未成熟或腐蝕性大的車(chē)間一般采用300天或更少一些時(shí)間計(jì)算。設(shè)備腐蝕嚴(yán)重或催化反應(yīng)催化劑活化時(shí)間比較長(zhǎng)，壽命較短，停工時(shí)間較多的，根據(jù)具體情況決定設(shè)備的年工作時(shí)間。三、收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)反應(yīng)物的配料比，原輔材料、半成品、成品及副產(chǎn)品等的名稱(chēng)、濃度、純度或組成，轉(zhuǎn)化率，階段產(chǎn)率，車(chē)間總產(chǎn)率等。

1.收集有關(guān)計(jì)算數(shù)據(jù)2.

轉(zhuǎn)化率對(duì)某一組分來(lái)說(shuō)，反應(yīng)物所消耗的物料量與投入反應(yīng)物料量之比簡(jiǎn)稱(chēng)該組分的轉(zhuǎn)化率。一般以百分率表示。某重要產(chǎn)物實(shí)際收的量與投入原料計(jì)算的理論產(chǎn)量之比值，也以百分率表示。收率一般要說(shuō)明是按哪一種主要原料計(jì)算得到的。3.收率（產(chǎn)率）4.選擇性各種主、副產(chǎn)物中，主產(chǎn)物所占比率或百分率可用符號(hào)φ表示，則得：原料轉(zhuǎn)化率（X）、產(chǎn)物收率（Y）與選擇性（φ）之間的關(guān)系可表示為：例：甲氧芐氨嘧啶生產(chǎn)中，由沒(méi)食子酸經(jīng)甲基化反應(yīng)制備三甲氧苯甲酸工序，測(cè)得投料沒(méi)食子酸25.0kg，未反應(yīng)的沒(méi)食子酸2.0kg，生成三甲氧苯甲酸24.0kg，求轉(zhuǎn)化率、選擇性和收率。5.車(chē)間總收率一個(gè)化學(xué)合成藥物的生產(chǎn)過(guò)程由若干物理及化學(xué)反應(yīng)工序組成。各種工序都有一定的收率，車(chē)間總收率與各工序收率的關(guān)系為：Y1=83.1%Y2=91.0%Y3=86.0%Y4=76.5%Y5=78.0%Y6=78.0%精致Y7=91.0%①收集和計(jì)算所必需的基本數(shù)據(jù)。②列出化學(xué)反應(yīng)方程式，包括主反應(yīng)和副反應(yīng)；根據(jù)給定條件畫(huà)出流程簡(jiǎn)圖。③選擇物料計(jì)算的基準(zhǔn)。④進(jìn)行物料衡算⑤列出物料平衡表

輸入與輸出的物料平衡表

三廢排量表

計(jì)算原輔材料消耗定額（kg）四、物料計(jì)算的步驟例：乙苯用混酸硝化，原料（工業(yè)用）乙苯的純度為95%，混酸中（HNO332%，H2SO456%，H2O12%），HNO3過(guò)剩率（HNO3過(guò)剩量與理論消耗量之比）為0.052，轉(zhuǎn)化對(duì)、鄰、間位分別為52%、43%和4%，若年產(chǎn)300噸對(duì)硝基乙苯，年工作日300天，試以一天為基準(zhǔn)作硝化反應(yīng)的物料衡算。（1）每天應(yīng)生產(chǎn)的對(duì)硝基乙苯的量為：300×1000/300=1000kg（2）每天需投料乙苯：

（純乙苯）x=1351/0.95=1422kg（工業(yè)品）（3）每天副產(chǎn)鄰、間位硝基乙苯：1351（4）每天需投料的混酸：（5）反應(yīng)消耗HNO3：（6）反應(yīng)生成的H2O：最后將物料衡算列成表格：231中試放大物料平衡33

生產(chǎn)工藝規(guī)程學(xué)習(xí)內(nèi)容

LearningContents第三節(jié)生產(chǎn)工藝規(guī)程《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》是使藥品生產(chǎn)從原始生產(chǎn)走向現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的管理規(guī)范。制藥裝備、材料來(lái)源和服務(wù)環(huán)境保護(hù)等要通過(guò)ISO9000國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)體系的認(rèn)證。ISO9000體系是國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織發(fā)布的質(zhì)量與質(zhì)量保證國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)9000系列。GMP質(zhì)量體系和ISO9000體系要有機(jī)結(jié)合起來(lái)。制藥過(guò)程有效化是按照GMP原則，系統(tǒng)地論證藥品生產(chǎn)步驟、過(guò)程、設(shè)備、原料和人員等因素，建立過(guò)程信息匯集和評(píng)估的文件。從工藝流程處于開(kāi)發(fā)階段開(kāi)始，貫穿于整個(gè)生產(chǎn)階段，從而保證整個(gè)生產(chǎn)工藝流程能夠達(dá)到預(yù)定的結(jié)果，并保持一致性和連續(xù)性。制藥過(guò)程有效化的意義在于①降低成本；②過(guò)程最優(yōu)化；③質(zhì)量保證；④安全生產(chǎn)。制藥過(guò)程有效化根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《新藥評(píng)審辦法》的規(guī)定，原料藥制備工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料是申報(bào)新藥時(shí)提交的第5號(hào)資料，對(duì)于原料藥，應(yīng)包括試制路線(xiàn)、反應(yīng)條件、工藝流程圖、化學(xué)原料的來(lái)源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、中間體、產(chǎn)品的精制及質(zhì)量控制方法等，這些均是生產(chǎn)單位制訂生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程的依據(jù)。GMP(1998年修訂)第8章文件的第62條規(guī)定，產(chǎn)品生產(chǎn)管理文件包括生產(chǎn)工藝規(guī)程、崗位操作法或標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。中試放大階段的研究任務(wù)完成后，便可依據(jù)生產(chǎn)任務(wù)進(jìn)行基建設(shè)計(jì)，遴選和確定定型設(shè)備，設(shè)計(jì)和制作非定型設(shè)備。

按照施工圖進(jìn)行生產(chǎn)車(chē)間或工廠(chǎng)的廠(chǎng)房建設(shè)、設(shè)備安裝和輔助設(shè)備安裝等。

試車(chē)合格和短期試生產(chǎn)達(dá)到穩(wěn)定后，即可著手制定生產(chǎn)工藝規(guī)程。

生產(chǎn)工藝規(guī)程為生產(chǎn)一定數(shù)量成品所需起始原料和包裝材料的數(shù)量，以及工藝、加工說(shuō)明、注意事項(xiàng)和生產(chǎn)過(guò)程控制的一個(gè)或一套文件。一、生產(chǎn)工藝規(guī)程的主要作用生產(chǎn)工藝規(guī)程是依據(jù)科學(xué)理論和必要的生產(chǎn)工藝試驗(yàn)，在技術(shù)人員和生產(chǎn)工人在總結(jié)生產(chǎn)實(shí)踐基礎(chǔ)上制定的。