氧氟沙星的熱穩定性研究

氧氟沙星（olx）也被稱為氟磺酸，是第三代氨基丙烯酸的抗凝劑。經過多年的臨床研究證明氧氟沙星對全身性的、局部皮膚粘膜等多種類型以及由各種細菌引起的感染顯示了優良的效果,因其療效好、副作用小而在臨床上得到廣泛的應用。國內外對其藥理、溶解性、溶出度等性質均有大量研究,但對其熱分解反應機理等的研究還不多,因此研究氧氟沙星的熱穩定性和降解歷程對藥品穩定性和存放期的評價。本文應用TG-DTG-DSC技術研究氧氟沙星的熱分解行為,并結合鍵長、原子靜電荷參數研究了熱分解機理,并由曲線所得數據,確定了氧氟沙星的動力學參數E、n、A,并推斷了熱分解機理及藥品貯存期。1實驗1.1我國企業簡介公司專業氧氟沙星半水合物藥品(河南龍泉藥業有限公司),其純度符合中國藥典2000年版(Ⅱ)標準。德國NetzschSTA449C熱分析儀。1.2樣品池和panpt-rhTG曲線:以Al2O3為參比物,實驗在N2氣氛中進行,N2氣流速度為30mL/min,樣品池為panPt-Rh。DSC曲線:N2氣流速度為30mL/min,控制升溫速率為10K/min,樣品池為panPt-Rh。2結果與討論2.1熱分解分析2.1.1吸熱峰的測定氧氟沙星樣品的DSC曲線(如圖1),DSC曲線在33～140℃范圍內有較小吸熱峰,其峰值為87℃。在260～380℃范圍內,有一較大銳峰形吸熱峰,其峰值為276.9℃。在380～700℃有一個較寬的雙頭形放熱峰,其峰值為607.1℃。2.1.2溫度范圍內失重率的變化以10K/min的升溫速率,測得氧氟沙星的失重曲線(如圖1)。由圖可知,氧氟沙星半水合物在33～700℃的溫度范圍內,總失重率為99.82%,共分為三個階段。在80℃開始失重,其峰值為87℃,失重率為2.22%;260℃左右開始進行第二階段失重,吸熱峰值為276.9℃,失重率為56.68%;500℃左右開始進行第三階段失重,放熱峰值為607.1℃,失重率為40.92%。2.1.3氧氟沙星分子的熱分解從TG-DTG-DSC曲線可推斷熱分解機理為:先失去半水合物,失重率為2.22%(理論值為2.19%);第二階段失重,隨著溫度升高,氧氟沙星的熔點為260～270℃(理論值),由DSC曲線上表明較大吸熱峰值276.9℃,而DTG曲線表明失重峰值溫度為309.1℃,因此可以推斷為熔化吸收峰,作圖測得熔點Tm=273℃。并說明氧氟沙星分子先發生熱崩解,失去側鏈哌嗪環、羧基等,然后分子母體氟代喹諾酮分子結構先行熱分解,失重率為56.68%(理論值為56.70%);最后剩余的部分熱分解失重率為40.92%(理論值為39.42%)。其熱分解機理可表示如下:其熱分解機理與文獻相似,但由于熱解氣氛不同,其熱分解失重也不同。為了了解氧氟沙星的熱分解,我們試圖從有機量子化學計算的角度進行理論上探討,并著重討論第二階段的熱解過程。使用Ganussian98W程序優化得到,計算出分子的鍵長、原子凈電荷(見表1、表2)。由表1、2可知,在氧氟沙星水合物分子中,受熱首先熱分解是水合物。在分子中原子電荷值較高,反應較活潑。鍵長值較大,鍵能就較弱,容易熱解斷裂。這樣側鏈基團哌嗪環、羧基等先裂解的可能就大。符合失重率結果一致。2.2氟氟沙星熱分解動力學參數的計算2.2.1ln1-ln-1-a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/a/dddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddddd本文采用的是熱分析動力學中的單一升溫速率法。設某一化合物在加熱過程中發生變化,其速率方程可用以下通式表示:dα/dt=A?exp(?E/RT)?(1?α)n(1)dα/dt=A?exp(-E/RΤ)?(1-α)n(1)令程序升溫速率為β,則β=dT/dt(2)β=dΤ/dt(2)將(2)代入(1)得:dα/dT=A/β?exp(?E/RT)?(1?α)n(3)dα/dΤ=A/β?exp(-E/RΤ)?(1-α)n(3)采用Coats-Redfern積分法得:當n=1時,ln[-ln(1-α)/T2]=ln(AR/βE)-E/RT(4)當n≠1時,ln{[1-(1-α)1-n]/[(1-n)T2]}=ln(AR/Eβ)-E/RT(5)式中:α-變化率(失重率),E-表觀活化能,A-指前因子,T-絕對溫度,R-氣體常數,β-升溫速率,n-反應級數。以嘗試法代入不同的n值,以ln[-ln(1-α)/T2]或ln{[1-(1-α)1-n]/[(1-n)T2]}對1/T作圖,經最小二乘法線性擬合,相關系數γ最大時的值即為所要求的表觀反應級數,由相應直線可求得回歸方程、表觀活化能E和指前因子A。2.2.2氧氟沙星熱解的數據處理從TG熱重曲線得到不同溫度下氧氟沙星熱分解的變化率α,數據列于表3。本文主要討論氧氟沙星熱分解的第二階段(260～500℃),采用上述方法進行數據處理,結果列于表4。由表2的數據,根據公式k=Aexp(-E/RT)計算出在特定溫度t=25℃,30℃,50℃,100℃的反應速率常數,見表5。3氧氟沙星在特定溫度下5下貯存3.1初步研究了藥物氧氟沙星的熱分解過程,計算了氧氟沙星熱分解第二階段的動力學參數E、n、A、γ,并推斷了熱分解機理。3.2計算了四個特定溫度下的反應速率常數,可見氧氟沙星隨溫度升高,分解速率加快,穩定性降低。建議氧氟沙星在常溫(25℃)以