第PAGE核準日期：2012年03月09日修改日期：2020年09月01日艾默坤?2021年03月18日伊班膦酸鈉注射液說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用【藥品名稱】通用名：伊班膦酸鈉注射液英文名：SodiumIbandronateInjection漢語拼音：YibanlinsuannaZhusheye【成份】本品活性成份為伊班膦酸鈉。化學名稱：1-羥基-3-（N-甲基-戊胺基）-亞丙基二膦酸一鈉鹽一水合物化學結(jié)構(gòu)式：分子式：C9H22NO7P2Na·H2O分子量：359.24輔料：氯化鈉、冰醋酸、醋酸鈉、注射用水。【性狀】本品為無色的澄明液體。【適應(yīng)癥】治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥；用于治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛；預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的發(fā)生（包括病理性骨折、需放療或手術(shù)的骨并發(fā)癥）；治療伴有或不伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥。【規(guī)格】按C9H23NO7P2計：（1）1ml：1mg（2）2ml：2mg（3）6ml：6mg【用法用量】本品僅供靜脈使用，應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)由有經(jīng)驗的專業(yè)醫(yī)護人員實施治療。1.用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥：本品的推薦劑量為一次2mg，每3個月一次。取本品2mg稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液250ml中緩慢靜脈滴注，時間不少于2小時。患者必須補充鈣和維生素D（參見【注意事項】部分）。如果錯過了一次滴注，在方便時應(yīng)該盡快補上。此后，從最后一次靜脈滴注之日起，應(yīng)該安排好每3個月靜脈滴注一次。伊班膦酸治療骨質(zhì)疏松的最佳療程尚未確定，接受治療的患者應(yīng)定期評估繼續(xù)治療的必要性。低風險骨折患者在接受治療3~5年后應(yīng)考慮停藥，停止治療的患者應(yīng)定期再次評估骨折風險。2.用于治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛：本品的推薦劑量為4mg，每3~4周一次。取本品4mg稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜脈滴注，時間不少于2小時。國外說明書推薦的用法用量為一次6mg，稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液100ml中靜脈滴注，時間不少于15分鐘。3.用于預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者骨相關(guān)事件的發(fā)生：本品的推薦劑量為6mg，每3-4周一次。稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜脈滴注，時間不少于2小時。4.用于治療伴有或不伴有骨轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤引起的高鈣血癥：在用本品治療前應(yīng)給予0.9%氯化鈉溶液進行充分的水化治療。本品用量應(yīng)根據(jù)高鈣血癥的嚴重程度和腫瘤類型決定。推薦中度高鈣血癥患者（經(jīng)白蛋白糾正后血清鈣濃度<3mmol/l或<12mg/dl）給予單次2mg劑量，重度高鈣血癥患者（經(jīng)白蛋白糾正后血清鈣濃度≥3mmol/l或≥12mg/dl）給予單次4mg劑量。取本品4mg稀釋于不含鈣離子的0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜脈滴注，時間不少于2小時。一般情況下，本品只做一次使用。多數(shù)患者升高的血清鈣濃度可在7天之內(nèi)降至正常范圍。對復(fù)發(fā)或療效不理想的患者可考慮再次給藥治療。臨床研究中最高劑量為6mg，但本劑量并未使療效進一步增加。在給藥2-4mg的患者，病情復(fù)發(fā)（經(jīng)白蛋白糾正后血清鈣濃度再次升高>3mmol/l）的中位時間為18-19天。給藥達6mg的患者，中位復(fù)發(fā)時間為26天。*經(jīng)白蛋白糾正的血清鈣（mmol/l）=血清鈣（mmol）-[0.02x白蛋白（g/l）]+0.8或經(jīng)白蛋白糾正的血清鈣（mg/dl）=血清鈣（mg/dl）+0.8x[4-白蛋白（g/dl）]腎臟功能不全者用藥：國內(nèi)尚缺乏腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，以下為國外臨床用藥劑量推薦（參見【藥代動力學】部分）。骨質(zhì)疏松癥患者：本品國外說明書推薦的用法用量為一次3mg，在15-30秒內(nèi)靜脈注射，每3個月一次。對于輕度或中度腎臟功能不全者（肌酐清除率≥30ml/min）無需調(diào)整劑量，重度腎臟功能不全者（肌酐清除率<30ml/min），因臨床研究資料比較有限，不建議應(yīng)用伊班膦酸鈉注射液。高鈣血癥和惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者：肌酐清除率（CLcr）劑量/輸注時間1輸注體積250≤CLcr<80ml/min6mg/15min100ml30≤CLcr<50ml/min4mg/1h500ml<30ml/min2mg/1h500ml每3-4周一次。2、0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液。肝臟功能損害者用藥：無需調(diào)整劑量（參見【藥代動力學】部分）。【不良反應(yīng)】據(jù)國外文獻報道：臨床試驗中的不良反應(yīng)本節(jié)主要描述了國外臨床試驗中觀察到的與接受伊班膦酸鈉治療相關(guān)的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)頻率分級按從高到低的順序，標準如下：十分常見（≥10%），常見（≥1%和<10%），偶見（≥0.1%和<1%），罕見（≥0.01和<0.1%）和十分罕見（≤0.01%）。腫瘤引起的高鈣血癥的治療：在該適應(yīng)癥中主要進行了五項臨床試驗，包括上市前和上市后臨床試驗（MF4104，MF4223，MF4302，MF4442，MF4490研究），按推薦劑量靜脈注射伊班膦酸鈉，治療后最常見的不良反應(yīng)為體溫升高。個別患者報告了流感樣綜合癥包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、骨痛和/或肌肉痛。大多數(shù)情況下，這些癥狀在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)消失，無需特殊治療。表1列舉了在五項臨床試驗中接受2mg和4mg劑量伊班膦酸鈉的352例患者記錄的不良反應(yīng)（事件記錄時無論因果關(guān)系判定結(jié)果如何）。表1伊班膦酸鈉治療腫瘤引起高鈣血癥的對照臨床試驗中報告不良反應(yīng)的患者數(shù)（百分比）系統(tǒng)器官分類/不良反應(yīng)頻率數(shù)（%）（n=352）代謝和營養(yǎng)障礙常見：低鈣血癥10（2.8）肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病常見：骨痛偶見：肌肉痛6（1.7）1（0.3）全身疾病和給藥部位反應(yīng)：十分常見：發(fā)熱偶見：流感樣疾病寒戰(zhàn)39（11.1）2（0.6）1（0.3）注：MF4104：開放，多中心=1\*ROMANI期臨床研究，評估單次靜脈注射不同劑量伊班膦酸治療高鈣血癥患者的有效性及耐受性。MF4223：開放，隨機，多中心=2\*ROMANII期劑量探索性臨床研究，評估單次靜脈注射伊班膦酸（0.6mg,1.1mg,2.0mg）治療高鈣血癥患者的有效性和安全性。MF4302：雙盲，隨機，多中心劑量探索性臨床研究，評估單次靜脈注射伊班膦酸（2.0mg,4.0mg,6.0mg）治療高鈣血癥患者的有效性和安全性（II期）。 MF4442：開放，多中心臨床研究，描述單劑伊班膦酸（2mg和4mg）治療高鈣血癥患者中的安全性（IV期）。MF4490：多中心，單劑，開放，隨機對照臨床研究，評估伊班膦酸（2mg和4mg）與帕米膦酸二鈉（15,30,60及90mg）在4周內(nèi)治療高鈣血癥患者的有效性和安全性（IV期）。本表格匯總了上述研究中伊班膦酸鈉2mg和4mg劑量的數(shù)據(jù)。事件記錄時無論因果關(guān)系判定結(jié)果如何。腎臟排泄鈣減少通常伴隨血清磷水平的下降，無需采取任何治療措施。血清鈣可能下降到低鈣血癥水平。已報告的頻率較低的其它反應(yīng)如下：免疫系統(tǒng)疾病：十分罕見：超敏反應(yīng)皮膚和皮下組織疾病：十分罕見：血管神經(jīng)性水腫呼吸系統(tǒng)，胸腔和縱隔疾病：十分罕見：支氣管痙攣對乙酰水楊酸過敏的哮喘患者在接受其它雙膦酸鹽治療時，可能誘發(fā)支氣管痙攣。乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件的預(yù)防伊班膦酸鈉在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中按照推薦劑量（6mg）進行了與安慰劑的對照臨床試驗（MF4265），表2中列出了接受伊班膦酸鈉治療組發(fā)生率高于安慰劑治療組的可能與藥物有關(guān)的常見不良反應(yīng)。表26mg伊班膦酸鈉預(yù)防乳腺癌骨轉(zhuǎn)移骨相關(guān)事件臨床試驗中發(fā)生率高于安慰劑的常見不良反應(yīng)不良反應(yīng)安慰劑（n=157）No（%）伊班膦酸鈉6mg（n=152）No（%）不良反應(yīng)安慰劑（n=157）No（%）伊班膦酸鈉6mg（n=152）No（%）感染和侵染感染1（0.6）2（1.3）皮膚和皮下組織異常皮膚病凝斑0（0.0）0（0.0）2（1.3）2（1.3）內(nèi)分泌異常甲狀旁腺功能障礙1（0.6）2（1.3）骨骼肌肉和結(jié)締組織異常肌痛關(guān)節(jié)痛關(guān)節(jié)功能障礙骨關(guān)節(jié)炎6（3.8）1（0.6）0（0.0）0（0.0）8（5.3）2（1.3）2（1.3）2（1.3）神經(jīng)系統(tǒng)異常頭痛頭暈味覺障礙（味覺反常）4（2.5）2（1.3）0（0.0）9（5.9）4（2.6）2（1.3）全身性反應(yīng)衰弱流感樣癥狀外周水腫口渴8（5.1）2（1.3）2（1.3）0（0.0）10（6.6）8（5.3）3（2.0）2（1.3）眼部異常白內(nèi)障1（0.6）2（1.3）檢查γ-轉(zhuǎn)肽酶升高肌酐升高1（0.6）1（0.6）4（2.6）3（2.0）心臟疾病束支傳導(dǎo)阻滯1（0.6）2（1.3）呼吸系統(tǒng)、胸腔和縱隔疾病咽炎0（0.0）3（2.0）胃腸系統(tǒng)疾病腹瀉消化不良嘔吐胃腸道疼痛齒科疾病1（0.6）5（3.2）2（1.3）2（1.3）0（0.0）8（5.3）6（3.9）5（3.3）4（2.6）3（2.0）注：MF4265：雙盲，隨機，安慰劑對照，多中心研究，評估在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中靜脈注射伊班膦酸鈉2mg或6mg，每4周一次，至少60周長期治療的有效性和安全性(=3\*ROMANIII期)。其它較低頻率（<1%）的不良反應(yīng)如下：感染和侵染：膀胱炎、陰道炎、口腔念珠菌感染。良性腫瘤和惡性腫瘤（包括囊腫和息肉）：良性的皮膚贅生物。血液和淋巴系統(tǒng)：貧血、惡液質(zhì)。新陳代謝和營養(yǎng)異常：低磷血癥。精神紊亂：睡眠障礙、焦慮、情緒不穩(wěn)定。神經(jīng)系統(tǒng)異常：腦血管疾病、神經(jīng)根損害、健忘癥、偏頭痛、神經(jīng)痛、過度緊張、感覺過敏、口周感覺異常、嗅覺異常。耳和內(nèi)耳異常：耳聾。心臟疾病：心肌缺血、心血管疾病、心悸。血管疾病：高血壓、淋巴水腫、靜脈曲張。呼吸系統(tǒng)，胸腔和縱隔疾病：肺水腫、喘鳴。胃腸系統(tǒng)疾病：腸胃炎、吞咽困難、胃炎、口腔潰瘍、唇炎。肝膽疾病：膽石癥。皮膚和皮下組織異常：皮疹、脫發(fā)。腎和泌尿系統(tǒng)異常：尿潴留、腎囊腫。生殖系統(tǒng)和乳腺疾病：盆腔疼痛。全身和給藥部位異常：低體溫。檢查：血液堿性磷酸酶升高、體重降低。損傷，中毒及醫(yī)療處置并發(fā)癥：損傷、注射部位疼痛。絕經(jīng)后的婦女骨質(zhì)疏松癥的治療每日一次口服片劑每日一次口服2.5mg的伊班膦酸鈉片的臨床研究持續(xù)了3年，在3577例41~82歲的絕經(jīng)后的骨質(zhì)疏松癥的婦女中進行，安慰劑組1134例，每日口服2.5mg伊班膦酸組1140例。這些臨床試驗納入了原有胃腸道疾病及合并使用非甾體抗炎藥、質(zhì)子泵抑制劑和H2拮抗劑的患者。所有患者接受每日500mg鈣和400國際單位維生素D的治療。每日口服2.5mg伊班膦酸鈉的安全性資料與安慰劑類似，多數(shù)的不良事件是輕到中度，不會導(dǎo)致停藥。安慰劑組的全因死亡率為1%，每日口服2.5mg伊班膦酸鈉組為1.2%。嚴重不良事件的發(fā)生率在安慰劑組為20%，每日口服2.5mg伊班膦酸鈉組為23%，患者因不良事件而退出治療的發(fā)生率，在每日口服2.5mg伊班膦酸鈉組和安慰劑組中均約為17%。總之，按照人體器官系統(tǒng)，每日口服伊班膦酸鈉和安慰劑不存在差異，消化系統(tǒng)不良事件是停止治療的主要原因。表3每日口服2.5mg伊班膦酸鈉片劑治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥研究中出現(xiàn)頻率超過2%的不良事件。人體系統(tǒng)安慰劑%（n=1134）每日2.5mg伊班膦酸鈉%（n=1140）人體系統(tǒng)安慰劑%（n=1134）每日2.5mg伊班膦酸鈉%（n=1140）全身性反應(yīng)背痛肢體疼痛感染衰弱過敏反應(yīng)12.26.43.42.31.913.57.84.33.52.5骨骼肌肉系統(tǒng)肌痛關(guān)節(jié)功能障礙關(guān)節(jié)炎5.13.32.75.73.63.2消化系統(tǒng)消化不良腹瀉牙齒異常嘔吐胃炎9.86.02.32.11.911.96.83.52.72.2神經(jīng)系統(tǒng)頭痛頭暈眩暈神經(jīng)根損傷5.82.62.51.96.53.73.02.2代謝和營養(yǎng)異常高膽固醇血癥4.24.8呼吸系統(tǒng)上呼吸道感染支氣管炎肺炎咽炎33.26.84.31.533.710.05.92.5泌尿生殖系統(tǒng)泌尿道感染4.25.5每3個月一次的靜脈注射的DIVA研究在為期1年的，雙盲，多中心的研究中（BM16550），對絕經(jīng)后婦女使用伊班膦酸鈉注射液，每3個月一次的靜脈給藥3mg和每日口服2.5mg片劑進行比較，兩種給藥方式的安全性和耐受性資料類似，嚴重不良事件的發(fā)生率在每日口服伊班膦酸鈉2.5mg組為8.0%，3個月一次靜脈注射伊班膦酸鈉組為7.5%。患者因為不良事件停止治療的，每日口服2.5mg伊班膦酸鈉組為6.7%，每3個月3mg的靜脈注射組為8.5%。具體見表4（不良事件與用藥物的因果關(guān)系不確定）。表4每3個月一次靜脈注射伊班膦酸鈉3mg或每日口服2.5mg的伊班膦酸鈉發(fā)生率至少2%的不良事件人體系統(tǒng)/不良事件每日口服2.5mg伊班膦酸鈉%（n=465）每3個月靜脈注射伊班膦酸鈉%（n=469）人體系統(tǒng)/不良事件每日口服2.5mg伊班膦酸鈉%（n=465）每3個月靜脈注射伊班膦酸鈉%（n=469）感染和侵染神經(jīng)系統(tǒng)異常流感8.04.7頭暈2.81.9鼻咽炎6.03.4頭痛2.63.6膀胱炎3.41.9循環(huán)系統(tǒng)障礙胃腸炎3.41.5高血壓7.15.3泌尿道感染3.22.6精神紊亂支氣管炎2.82.1失眠2.61.1上呼吸道感染2.81.1抑郁2.21.3胃腸道系統(tǒng)全身和給藥部位異常腹痛·5.65.1流感樣癥狀*1.14.9消化不良4.33.6疲勞1.12.8惡心4.32.1皮膚和皮下組織異常便秘4.13.4紅疹#2.62.3腹瀉2.42.8胃炎2.21.9骨骼肌肉和結(jié)締組織系統(tǒng)異常代謝和營養(yǎng)系統(tǒng)異常關(guān)節(jié)痛8.69.6高膽固醇血癥4.31.5背痛7.57局限性關(guān)節(jié)炎2.41.5肢體疼痛2.22.8肌痛0.92.8注：BM16550：雙盲，隨機，平行，多中心研究，評估兩種靜脈注射伊班膦酸鈉劑量方案（2mg/2月一次或3mg/3月一次）與每日一次口服2.5mg伊班膦酸鈉片劑治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的有效性和安全性(=3\*ROMANIII期)。·包括腹痛和上腹部疼痛。*包括流感樣癥狀和急性期反應(yīng)。#包括紅疹、疹癢、疹斑、皮炎、過敏性皮炎、皮疹、紅斑、丘疹、全身性出疹、藥物皮炎、疹狀紅斑。其它較低頻率（<1%）的不良反應(yīng)如下：免疫系統(tǒng)：哮喘加重、超敏反應(yīng)。血管病變：靜脈炎/血栓性靜脈炎。皮膚和皮下組織異常：血管性水腫、面部腫脹/水腫、蕁麻疹。骨骼肌肉和結(jié)締組織系統(tǒng)異常：骨痛。全身和給藥部位異常：注射部位反應(yīng)、虛弱。上述試驗進行兩年后，每3個月一次的靜脈給藥3mg和每日口服2.5mg片劑進行比較，總體安全性顯示相似。患者每3個月一次的靜脈給藥3mg在一年后和二年后的總體不良反應(yīng)發(fā)生率分別為26.0%和28.6%，每日口服2.5mg片劑為20.4%和22.6%。大多數(shù)藥物不良反應(yīng)強度為輕度至中度。大多數(shù)藥物不良反應(yīng)病例都沒有導(dǎo)致停止治療。類急性期反應(yīng)事件靜脈使用雙膦酸鹽類急性期反應(yīng)癥狀（APR）已經(jīng)報道，患者類急性期反應(yīng)癥狀的發(fā)生率在靜脈治療組較高，4%發(fā)生在每日口服2.5mg伊班膦酸鈉組，10%發(fā)生在每3個月3mg的靜脈注射伊班膦酸鈉組，這些類急性期反應(yīng)癥狀發(fā)生在靜脈給藥3天內(nèi)，持續(xù)7天或更短時間，是按照33種可能的類急性期反應(yīng)癥狀中的任一癥狀的報告來統(tǒng)計，大多數(shù)情況下，無需特殊處理，癥狀會在24-48小時消退。注射部位的反應(yīng)注射部位的局部反應(yīng)，如經(jīng)常可以觀察到發(fā)紅或腫脹，但患者接受每3個月一次的伊班膦酸鈉的發(fā)生率（<2%；8/469）較患者接受安慰劑注射高（<1%；1/465）。在大多數(shù)情況下，反應(yīng)是輕到中度。眼部不良事件雙膦酸鹽可能與眼部的炎癥，如葡萄膜炎和鞏膜炎有關(guān)，在某些情況下，這些不良事件不能解決，只能停止雙膦酸鹽的治療。實驗室檢查口服的伊班膦酸鈉未出現(xiàn)相對于基礎(chǔ)值或更換任何一家實驗室有臨床意義的改變。與使用雙膦酸鹽治療所預(yù)期的那樣，與安慰劑比較，每日口服2.5mg的伊班膦酸鈉可降低堿性磷酸酶的水平。肝或腎功能不全、低鈣血癥和低磷血癥等異常情況，伊班膦酸鈉與安慰劑比較無差異。與口服的2.5mg片劑相比較，沒有證據(jù)表明伊班膦酸鈉每3個月一次靜脈注射可出現(xiàn)有臨床意義的肝或腎臟功能不全的實驗室異常改變。上市后經(jīng)驗?zāi)壳盀橹梗鶕?jù)上市后的經(jīng)驗，本品靜脈給藥，沒有新的安全性信息的報道。肌肉骨骼和結(jié)締組織疾病：頜骨及其他口頜面部骨壞死，包括外耳道骨壞死，在接受伊班膦酸治療的患者中罕有報道（見注意事項）。眼科疾病：雙膦酸鹽類，包括伊班膦酸已被報道眼部炎癥事件，如葡萄膜炎、表層鞏膜炎和鞏膜炎。在某些病例中，不良事件在停用雙膦酸鹽類后才緩解。低鈣血癥：低鈣血癥（見注意事項-警告）。腎毒性：急性腎衰（見注意事項）。肌肉骨骼痛：骨、關(guān)節(jié)或肌肉痛（肌肉骨骼痛），描述為重度或致殘（見注意事項）。血管病變：靜脈炎、血栓性靜脈炎。免疫系統(tǒng)疾病：在接受伊班膦酸治療的患者中，已有速發(fā)過敏性反應(yīng)/休克病例報告，包括致死性事件報告（見注意事項-警告）。已有變態(tài)反應(yīng)，包括血管性水腫、哮喘急性發(fā)作、支氣管痙攣、面部腫脹/水腫、皮疹。已有嚴重皮膚不良反應(yīng)被報告，包括史蒂文斯－約翰遜綜合癥、多形性紅斑、大皰性皮炎。損傷，中毒及手術(shù)并發(fā)癥：使用雙膦酸鹽類藥物治療，包括伊班膦酸鈉，已有非典型性股骨轉(zhuǎn)子下骨折及股骨干骨折的報道，但是，其因果關(guān)系尚未建立。【禁忌】對本品及輔料或其它雙膦酸鹽過敏者禁用。未糾正的低血鈣者禁用。兒童、孕婦及哺乳期婦女禁用。嚴重腎功能不全者禁用。【注意事項】警告低血鈣伊班膦酸鈉注射液與其它雙膦酸鹽一樣，靜脈應(yīng)用時可能引起一過性血鈣降低。伊班膦酸鈉注射液僅供靜脈使用，注意不得動脈內(nèi)使用或注射于靜脈間，否則可能引起組織損傷。除靜脈外，伊班膦酸鈉注射液不能經(jīng)其他途徑使用。伊班膦酸鈉注射液肺靜脈用藥的安全性和療效尚不清楚。過敏反應(yīng)/休克在接受伊班膦酸治療的患者中，已有速發(fā)過敏性反應(yīng)/休克病例報告，包括致死性事件報告。當以靜脈滴注方式給藥時，應(yīng)配備隨時可用的適宜的醫(yī)療支持和監(jiān)測措施。如果出現(xiàn)速發(fā)過敏反應(yīng)或其他超敏反應(yīng)/過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止滴注并且給予相應(yīng)的治療。消化道粘膜刺激癥狀口服雙膦酸鹽可引起上消化道粘膜局部刺激癥狀。由于本品有此類潛在刺激作用并有可能會使?jié)撛诩膊夯虼耍舷阑顒有圆∽儯ㄈ纾捍_診為Barrett氏食管癥，吞咽困難，其它食管疾病，胃炎，十二指腸炎或潰瘍）患者慎用。口服雙膦酸鹽患者中有用藥不良經(jīng)驗的報道，例如食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，部分為重度反應(yīng)且需住院治療，但很少引起出血或食管狹窄或穿孔。未遵守用藥指導(dǎo)的患者和/或發(fā)生食管刺激可能癥狀后繼續(xù)口服雙膦酸鹽的患者中，重度食管不良反應(yīng)發(fā)生風險似乎更高。患者需特別注意并應(yīng)能遵守指導(dǎo)用藥。治療過程中醫(yī)生需注意患者出現(xiàn)的任何食管不良反應(yīng)前驅(qū)癥狀和體征，如果治療過程中患者出現(xiàn)食管刺激可能癥狀，如出現(xiàn)吞咽困難、吞咽痛、胸骨后痛或新的或加重的燒灼感等癥狀，應(yīng)告知患者中止使用本品并及時就醫(yī)。臨床對照研究中未報道會增加胃和十二指腸潰瘍發(fā)生的風險，但上市后已有口服雙膦酸鹽致胃和十二指腸潰瘍的病例報告，部分為出現(xiàn)了并發(fā)癥的嚴重病例。由于非甾體類抗炎藥會引起胃腸道刺激癥狀，在和本品同時口服時應(yīng)特別注意。一般注意事項全身性在使用伊班膦酸鈉前，必須先糾正低血鈣、維生素D缺乏癥和其它骨和礦物質(zhì)代謝失衡的情況。足量攝入維生素D和鈣制劑是非常重要的。對無法從飲食中足量攝取的患者，應(yīng)考慮鈣和/或維生素D治療。可能出現(xiàn)低鈣血癥的患者，血清鈣水平應(yīng)相應(yīng)校正。腎損傷靜脈應(yīng)用雙膦酸鹽的藥物可以引起腎毒性，表現(xiàn)為腎功能減退（例如：血清肌酐升高），極罕見的有腎功能衰竭。臨床研究沒有證據(jù)顯示長期使用伊班膦酸鈉可導(dǎo)致腎功能衰竭的證據(jù)。嚴重的腎毒性僅見于其它靜脈用雙膦酸鹽藥物。然而，患者使用伊班膦酸鈉注射液前，應(yīng)先檢測血清肌酐水平，患者伴有腎臟疾病或其它疾病需要使用對腎臟有潛在毒性的藥物時應(yīng)慎重考慮。治療期間密切監(jiān)測其腎功能，血清鈣，磷和鎂離子濃度。發(fā)現(xiàn)腎功能衰竭時，請停止使用伊班膦酸鈉注射液。伊班膦酸鈉注射液不宜給嚴重腎功能不全的患者使用（例如：患者血清肌酐>200umol/l或肌酐清除率<30ml/min）。下頜骨壞死下頜骨壞死在接受雙膦酸鹽治療的患者中已有報道。多數(shù)病例來自于接受牙科治療的癌癥患者，但部分來自于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥及其他疾病的患者。已知下頜骨壞死的危險因素癌癥伴隨治療（如化療、放療，皮質(zhì)類固醇激素）及伴隨疾病（如貧血，感染，已有齒科疾病）。多數(shù)報道病例來自于靜脈注射雙膦酸鹽的患者，少數(shù)來自于接受口服雙膦酸鹽治療的患者。在治療期間，這些患者應(yīng)盡可能避免進行有創(chuàng)牙科手術(shù)。對于在雙膦酸鹽治療期間發(fā)生下頜骨壞死的患者，牙科手術(shù)可能導(dǎo)致病情惡化。對需要進行牙科手術(shù)的患者，目前尚無資料表明中斷雙膦酸鹽治療是否能降低下頜骨壞死的危險。主治醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者個體的受益/風險評價進行臨床判斷，指導(dǎo)每個患者治療。外耳道骨壞死已經(jīng)報道了雙膦酸鹽治療期間的外耳道骨壞死，主要與長期治療有關(guān)。外耳道骨壞死的可能的危險因素包括使用類固醇和化療和/或局部危險因素，如感染或創(chuàng)傷。出現(xiàn)耳部癥狀，包括慢性耳感染的接受雙膦酸鹽治療的患者中，應(yīng)考慮外耳道骨壞死的可能性。肌肉骨骼痛在已批準用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽藥物上市后獲得的經(jīng)驗中，雙膦酸鹽藥物可引起嚴重的骨關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛，但這種情況并不常見。此類藥物也包括伊班膦酸鈉注射液。多數(shù)見于絕經(jīng)后婦女，癥狀出現(xiàn)的時間從用藥后一天至數(shù)月。停藥后，多數(shù)患者癥狀會消失。再次使用同一種或另外雙膦酸鹽藥物，可使癥狀復(fù)發(fā)。如果出現(xiàn)嚴重癥狀，請停用伊班膦酸。非典型性股骨轉(zhuǎn)子下骨折及股骨干骨折有報道稱雙膦酸鹽治療患者的股骨干發(fā)生非典型、低能或低外傷骨折。這些骨折可發(fā)生在股骨干的任何地方，從小轉(zhuǎn)子的下方到髁上，方向為橫向或短斜向，而無粉碎的證據(jù)。尚未確定因果關(guān)系，因為未使用雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松患者也發(fā)生過這些骨折。受累部位未發(fā)生外傷或輕微外傷，經(jīng)常發(fā)生非典型骨折。他們可能為雙側(cè)，很多患者都報告受累部位前驅(qū)性疼痛，通常表現(xiàn)為大腿鈍性酸痛，在完全骨折之前存在數(shù)周到數(shù)月。一些報道注意到患者在骨折時還接受了糖皮質(zhì)激素（如潑尼松）治療。任何有雙膦酸鹽暴露史的患者，若表現(xiàn)出大腿或腹股溝疼痛，則應(yīng)懷疑非典型骨折，應(yīng)進行檢查排除不完全股骨骨折。表現(xiàn)為非典型骨折的患者，還應(yīng)評估對側(cè)肢體有無骨折癥狀體征。應(yīng)根據(jù)個體原則，進行風險/獲益評估，中斷雙膦酸鹽治療。對駕駛和機械操作能力的影響未研究輸注本品對司機及操作機器者的反應(yīng)能力及警覺性或認知功能的影響。患者須知伊班膦酸鈉注射液，需每3個月使用一次，如果錯過注射的時間，盡快重新安排注射，注射完成后，以此時間起，每3個月使用一次，不要比每3個月更多頻次地注射伊班膦酸鈉，同時患者需補充鈣劑和維生素D。其它雖然缺乏臨床資料，但有嚴重肝臟疾病（肝功能不全）時不應(yīng)按上述推薦劑量給藥。有心衰危險性的患者應(yīng)避免過多的液體補充。本品不得與其它種類雙膦酸類藥物合并使用。【孕婦和哺乳期婦女用藥】生育研究中，靜脈注射伊班膦酸1.2mg/kg/day削弱了雌性大鼠的受孕能力，口服伊班膦酸1.0至16.0mg/kg/day和靜脈注射1.2mg/kg/day時降低著床點的數(shù)量。口服伊班膦酸5.0至20mg/kg/day和靜脈注射0.05至0.5mg/kg/day影響自然分娩（難產(chǎn)）。沒有證據(jù)顯示伊班膦酸對大鼠有任何胚胎毒性或致畸的影響。大鼠口服伊班膦酸10至100mg/kg/day或靜脈注射1mg/kg/day時，內(nèi)臟變異（腎盂輸尿管綜合癥）增加。伊班膦酸應(yīng)用于兔時，當劑量達到口服20mg/kg/day或靜脈注射0.07mg/kg/day時，沒有證據(jù)顯示任何胚胎毒性或致畸的影響。動物實驗研究提示：大鼠給與伊班膦酸鈉顯示有生殖毒性，靜脈給藥后乳汁中存在低濃度的伊班膦酸鈉。尚無孕婦和哺乳期婦女使用伊班膦酸鈉注射液的充分臨床資料，對人類的潛在危險尚不明確，孕期和哺乳期婦女禁用。【兒童用藥】在兒科患者中的安全性和有效性尚未建立，故不推薦18歲以下的患者使用。【老年用藥】國外臨床研究（DIVA）研究顯示：在接受每3個月3mg伊班膦酸鈉靜脈注射為期1年的患者中，51%的患者年齡在65歲以上，沒有觀察到這些患者在療效和安全性上與年齡較低患者之間存在差異，但不排除一些老齡個體會更加敏感。【藥物相互作用】1.在藥物分布方面，未觀察到有臨床意義的藥物相互作用。伊班膦酸鈉不經(jīng)任何生物轉(zhuǎn)化過程，僅經(jīng)由腎臟分泌作用消除，其分泌途徑似乎不包括已知的其它活性物質(zhì)分泌所涉及的酸或堿性轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。此外，伊班膦酸鈉不抑制人類肝臟主要的P450同工酶系統(tǒng)，也不會誘導(dǎo)大鼠肝臟P450同工酶系統(tǒng)。治療濃度的伊班膦酸鈉血漿蛋白結(jié)合率低，因此不可能取代其它活性物質(zhì)。2.本品不應(yīng)與含鈣溶液混合使用。3.雙膦酸鹽給藥治療的同時給予氨基糖苷類藥物需謹慎，因兩者皆可使血清鈣較長時間降低。治療期間也應(yīng)對可能同時存在的低鎂血癥予以重視。4.對多發(fā)性骨髓瘤的患者，同時應(yīng)用美法侖或強的松龍未發(fā)現(xiàn)藥物的相互作用。5.健康絕經(jīng)后婦女的藥代動力學研究表明，與他莫替芬或激素替代療法(雌激素)不存在相互作用。6.與常用利尿劑、抗生素和鎮(zhèn)痛藥物合用，沒有發(fā)現(xiàn)有臨床意義的相互作用。7.僅對成人進行過藥物相互作用的研究。【藥物過量】伊班膦酸鈉注射液上市前研究沒有藥物過量的病例報告。臨床前研究顯示，高劑量伊班膦酸鈉的毒性作用主要表現(xiàn)為肝和腎毒性，因此藥物過量時應(yīng)監(jiān)測肝腎功能。靜脈過量使用可能導(dǎo)致低鈣血癥、低磷血癥和低鎂血癥，可分別靜脈給予葡萄糖酸鈣、磷酸鈉或磷酸鉀、硫酸鎂進行糾正。過量給藥后透析治療應(yīng)在2小時以內(nèi)進行，否則將起不到有利作用。【藥理毒理】藥理作用伊班膦酸對骨的作用基于其與骨骼礦物基質(zhì)中羥基磷灰石的結(jié)合。伊班膦酸可抑制破骨細胞介導(dǎo)的骨重吸收。伊班膦酸抑制破骨細胞的活性，減少骨重吸收和更新。對于絕經(jīng)婦女，伊班膦酸可減低已升高的骨更新率，使得平均骨凈重增加。在絕經(jīng)婦女中的研究顯示，伊班膦酸注射液(0.5mg-3mg)可引起骨重吸收抑制的生化改變，包括骨膠原蛋白降解生化標志物(I型膠原蛋白C端交聯(lián)[CTX])減少。由于骨重吸收和骨形成的偶聯(lián)性質(zhì)，骨形成指標(骨鈣蛋白)的改變晚于骨重吸收指標。動物研究顯示，伊班膦酸是破骨細胞介導(dǎo)的骨重吸收的抑制劑。生長大鼠脛骨干骺端組織學檢測結(jié)果顯示，伊班膦酸抑制骨重吸收，增加骨容量。伊班膦酸皮下注射給藥5mg/kg/天，未見受損礦化證據(jù)。該劑量為該模型最低抗重吸收劑量0.005mg/kg/天的1000倍，是卵巢切除老年大鼠最佳抗重吸收劑量0.001mg/kg/天的5000倍。上述試驗結(jié)果提示，治療劑量的伊班膦酸注射液不太可能引起骨軟化。卵巢切除大鼠、猴長期每天給予或間隔給予伊班膦酸，可見骨更新抑制，骨量增加。通過分別比較體表面積標準化的累積劑量(mg/m2)和曲線下面積(AUC)，當伊班膦酸劑量為人體靜脈注射劑量(每3個月3mg)的4-8倍時，大鼠、猴的脊椎骨密度、骨小梁密度、生物力學強度可見劑量依賴性增加。伊班膦酸可使尺骨和股骨頸的骨量與強度保持正相關(guān)。在伊班膦酸存在時，新生骨組織結(jié)構(gòu)正常，未見礦化障礙。毒理研究遺傳毒性：伊班膦酸Ames試驗、中國倉鼠V79細胞突變試驗、人外周淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠體內(nèi)微核結(jié)果均為陰性。生殖毒性：生育力試驗：雌性大鼠從交配前14天開始并持續(xù)妊娠期靜脈注射給予伊班膦酸1.2mg/kg/天(人體暴露量的117倍)，可見黃體數(shù)、著床數(shù)、生育力下降，胚胎著床前丟失增加。雄性大鼠交配前28天靜脈注射給予伊班膦酸0.3mg/kg/天(人體暴露量的40倍)或以上劑量，可見精子生成減少，精子形態(tài)學改變。人體與大鼠暴露量比較的倍數(shù)是通過根據(jù)人體靜脈給藥推薦劑量每3個月3mg的累積暴露量比較計算獲得。在大鼠生殖毒性試驗中，當伊班膦酸為人體靜脈給藥推薦劑量3mg的2倍或以上暴露量時，可見生育障礙，包括母體圍產(chǎn)期死亡、胎仔丟失和胎仔重量降低。當伊班膦酸為18倍及以上人體暴露量時，可見幼仔牙發(fā)生異常。大鼠妊娠期給藥，當伊班膦酸為47倍及以上人體暴露量時，可見子代腎臟發(fā)育毒性。當?shù)扔诨虼笥谌梭w5倍暴露量時，胎鼠重量下降，幼仔生長減緩。在兔生殖毒性試驗中，當19倍人體推薦劑量時，伊班膦酸可致母體死亡、母體體重增加減緩、因吸收胎增加而使每窩胎仔數(shù)量減少、胎仔重量降低。妊娠大鼠從交配后17天到分娩后20天靜脈給予產(chǎn)生2倍或以上人體暴露量的伊班膦酸，所有劑量組均可見難產(chǎn)、母體死亡、幼仔產(chǎn)后早期死亡。人體4倍及以上暴露量時，可見幼仔出生時體重減少。人體18倍及以上暴露量時，幼仔可見牙發(fā)生異常，以致進食量減少，體重增加減緩。其它雙膦酸鹽亦可見圍產(chǎn)期死亡，可能與骨骼鈣動員而導(dǎo)致的低血鈣癥和難產(chǎn)相關(guān)。妊娠大鼠在器官形成期靜脈注射給予47倍及以上人體暴露量的伊班膦酸，可見幼仔腎盂輸尿管綜合癥發(fā)生率上升。在該項自然分娩試驗中，圍產(chǎn)期補鈣可減少難產(chǎn)。妊娠期大鼠靜脈注射給予伊班膦酸5倍及以上人體暴露量時，胎鼠重量下降，幼鼠生長減緩。妊娠兔在器官形成期靜脈注射給予伊班膦酸19倍及以上人體推薦靜脈注射劑量，可見母體死亡、母體體重增加減緩、因吸收胎增加而使每窩胎仔數(shù)量減少、胎仔重量降低。大鼠試驗的暴露倍數(shù)是根據(jù)人體靜脈給藥推薦劑量每3個月3mg的累積暴露量與大鼠暴露量(AUC)比較的倍數(shù)。兔試驗的暴露倍數(shù)是根據(jù)人體靜脈給藥推薦劑量每3個月3mg累積劑量/(體表面積)與兔累積劑量/（體表面積）比較的倍數(shù)。妊娠大鼠的給藥劑量為0.05、0.1、0.15、0.3、0.5、1mg/kg/天，妊娠兔的給藥劑量為0.03、0.07、0.2mg/kg/天。哺乳大鼠靜脈注射給予伊班膦酸0.08mg/kg，藥后2-24小時，乳汁中伊班膦酸濃度為0.4-8.1ng/mL。乳汁中伊班膦酸平均濃度為血漿濃度的1.5倍。致癌性在大鼠104周致癌性試驗中，Wistar大鼠經(jīng)口給予伊班膦酸3、7或15mg/kg/天（雄鼠、雌鼠全身暴露量分別達人體暴露量的3倍和1倍）。雄鼠和雌鼠均未見明顯的藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)現(xiàn)。在小鼠78周致癌性試驗中，NMRI小鼠經(jīng)口給予伊班膦酸5、20或40mg/kg/天（雄鼠、雌鼠全身暴露量分別達人體暴露量的96倍和14倍），雄鼠和雌鼠均未見明顯的藥物相關(guān)的腫瘤發(fā)現(xiàn)。在小鼠90周致癌性試驗中，NMRI小鼠經(jīng)飲水給予伊班膦酸5、20或80mg/kg/天。雌性小鼠腎上腺包膜下腺瘤/癌發(fā)生率可見劑量相關(guān)性增加，80mg/kg/天（32-51倍人體暴露量）劑量組可見統(tǒng)計學差異。這些發(fā)現(xiàn)與人體相關(guān)性尚不明確。暴露量的倍數(shù)是根據(jù)