第九章生物堿一、概述、分布

一、概述生物堿(alkaloids)是一類十分重要的天然有機化合物，通常為具有顯著生理活性的堿性有機物，有人稱其為“有機堿”、“植物堿”。

它是科學家研究最早的一類天然有機化合物，迄今已經從自然界中分離得到約萬余種，其中有60余種作為藥物使用至今，是天然有機化學的重要研究領域。一、概述、分布

一、概述生物堿的含義:

迄今為止未有嚴格而確切的定義，較早的定義是：生物堿一般指植物中含N的有機化合物，具有堿性和顯著的生物活性。排除了：低分子胺類，如：甲胺，乙胺等。非環甜菜因類、氨基酸、氨基糖、肽類（除肽類生物堿）、蛋白質、核苷酸、維生素、卟啉類。一、概述、分布

一、概述生物堿的含義：生物堿是一類含負氧化態氮原子、存在于生物有機體中的環狀化合物。（1983年）1.負氧化態氮原子包括胺（-3），氮氧化物（-1），酰胺（-3）的化合物。排除了含硝基（+3），亞硝基（+1）的化合物。2.生物有機體是從使用角度考慮將其范圍限于植物、動物和其他生物有機體，排除了簡單定義中所限制的所有的化合物。一、概述、分布

一、概述生物堿的含義：3.環狀化合物

排除了小分子的胺類、非環的多胺和酰胺。生物堿類化合物的特點：1、多具有堿性。2、N原子一般在環上。3、具有顯著的生物活性。4、并非生物體內所有含N原子的化合物都為生物堿。5、結構較復雜。一、概述、分布

二、生物堿的分布（一）生物堿在植物界分布的一般規律：生物堿主要分布于植物界，在動物中發現得很少。1、在系統發育較低級的類群中，生物堿分布較少或無。2、在系統發育較高級的植物類群中，生物堿分布集中。3、生物堿極少與萜類和揮發油共存于同一植物類群中。4、越是特殊類型的生物堿，其分布的植物類群就越窄。5、多種生物堿可以共存于同一植物中。6、生物堿在不同植物含量不同，分布部位也不同。一、概述、分布

（二）生物堿在植物體內的存在形式：除少數極弱堿性生物堿（如：秋水仙堿及吲哚類生物堿）外，大多生物堿，在植物細胞中都是與酸類結合成鹽的形式存在。1、鹽類：6、還有少數生物堿以氮雜縮醛、亞胺、烯胺、季銨堿的形式存在。一、概述、分布

（二）生物堿在植物體內的存在形式：2、游離堿：極少數堿性極弱的生物堿，如：那可丁，那碎因3、酰胺類：如：秋水仙堿，喜樹堿等。4、苷類：如少數單萜吲哚堿、單萜堿、甾體生物堿類生物堿。5、N－氧化物二、結構分類

生物堿的分類主要有三種方法：(1)來源分類根據分離得到生物堿的植物的屬名或種名進行分類根據生物堿具有的化學結構母核分類，如喹啉類生物堿、托品烷類生物堿等；(2)化學分類(3)生源結合化學分類從生源上講，生物堿都來自于有限的幾種氨基酸和萜類二、結構分類

生物堿來源于異戊烯來源于氨基酸來源于鳥氨酸來源于賴氨酸來源于鄰氨基苯甲酸來源于苯丙氨酸/酪氨酸來源于色氨酸來源于萜類來源于甾體1.吡咯類2.吡咯里西丁類3.托品烷類4.哌啶類5.吲哚里西丁類6.喹諾里西丁類9.簡單苯丙氨類10.四氫異喹啉類11.芐基四氫異喹啉類12.苯乙基四氫異喹啉類13.芐基苯乙氨類14.吐根堿類15.簡單吲哚類16.簡單β-卡波林類17.半萜吲哚類18.單萜吲哚類19.單萜生物堿20.倍半萜生物堿21.二萜生物堿22.三萜生物堿23.孕甾烷生物堿24.環孕甾烷生物堿25.膽甾烷生物堿7.喹啉類8.吖叮酮類二、結構分類

(一)、來源于鳥氨酸的生物堿鳥氨酸—R1、吡咯類:結構簡單，生理活性少紅古豆堿或莨菪烷類二、結構分類

(一)、來源于鳥氨酸的生物堿2、托品烷類（莨菪類衍生物）：主要存在于茄科植物中莨菪堿（l-）:解痙，鎮痛，平喘，存在于植物曼陀羅中。阿托品（dl-）：解痙，鎮痛，解磷中毒；二、結構分類

(一)、來源于鳥氨酸的生物堿2、托品烷類（莨菪類衍生物）：主要存在于茄科植物中代表化合物：山莨菪堿——抗膽堿作用；存在于植物山莨菪中。東莨菪堿：能產生麻醉，抗昏藥，精神病的鎮靜藥；存在于植物洋金花中。二、結構分類

(一)、來源于鳥氨酸的生物堿2、托品烷類（莨菪類衍生物）：主要存在于茄科植物中代表化合物：樟柳堿——抗膽堿藥；可解有機磷中毒，存在于植物山莨菪中。古柯堿又稱可卡因:局部麻醉藥，常用于表面麻醉,久用易成癮。二、結構分類

(一)、來源于鳥氨酸的生物堿3、吡咯里西丁類：吡咯里西丁，又稱雙稠吡咯啶，主要分布在菊科千里光屬、豆科野百合屬等植物中，如：野百合堿。野百合堿野百合屬植物農吉利中的抗癌有效成分。(二)、來源于賴氨酸的生物堿二、結構分類

1、哌啶類生物堿：代表化合物：洛貝林O(二)、來源于賴氨酸的生物堿二、結構分類

1、哌啶類生物堿：代表化合物：胡椒堿，存在于植物胡椒中，可鎮靜、抗驚厥。2、吲哚里西丁類生物堿：由四氫吡咯和六氫吡啶駢合所成雜環。(二)、來源于賴氨酸的生物堿二、結構分類

2、吲哚里西丁類生物堿：一葉萩堿代表化合物：(二)、來源于賴氨酸的生物堿二、結構分類

代表化合物：2、吲哚里西丁類生物堿：娃兒藤堿(二)、來源于賴氨酸的生物堿二、結構分類

3、喹諾里西丁類生物堿（吡啶衍生物）：代表化合物：二、結構分類

(三)、來源于鄰氨基苯甲酸的生物堿主要分布于蕓香科植物中。主要包括：喹啉類吖啶酮類蕓香科鮑氏山油柑[AcronychiabaueriSchott]中。其具有顯著抗癌作用，抗瘤譜較廣，現已有人工合成品。二、結構分類

(四)、來源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物堿本類生物堿數量多（約1000多種），分布廣，藥用價值大，結構類型復雜。苯丙氨酸酪氨酸根據生源上關鍵前體物可初步分為六類：二、結構分類

(四)、來源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物堿二、結構分類

(四)、來源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物堿1、苯丙胺類（有機胺類）結構特點：氮原子不結合在環上的一類生物堿。麻黃堿(1R,2S)偽麻黃堿(1S,2S)這類生物堿結構比較簡單，通常氮原子不在環上，但它們同樣具有很強的生理功能，重要的類型有麻黃堿。又稱麻黃素，占總堿60%以上二、結構分類

(四)、來源于苯丙氨酸和酪氨酸的生物堿2.四氫異喹啉類：本類生物堿很少，分布較分散（在此不作介紹）3.芐基四氫異喹啉類：這是一類很重要的生物堿，數量多，結構類型復雜，但其生源關系十分明確。主要分布于木蘭科、防己科、小檗科、罌粟科、毛茛科、蕓香科、大戟科、馬錢科等。1）芐基四氫異喹啉類：罌粟堿——解痙作用；存在于阿片中

那可丁（narcotine）

3.芐基四氫異喹啉類：二、結構分類

3.芐基四氫異喹啉類：二、結構分類

1）芐基四氫異喹啉類：那碎因2）阿樸菲類：是由苯甲基四氫異喹啉衍生物分子內脫去二個氫原子，使苯環與苯環相結合，形成了菲核。具有菲類或二氫菲骨架的生物堿。如：千金藤堿，海罌粟堿千金藤堿COOH二、結構分類

3）雙芐基四氫異喹啉類：由二個芐基四氫異喹啉在酚羥基位置以醚鍵方式相連而成的二聚體生物堿。這類化合物有厚果唐松草堿(thalicarpine)和漢防己甲素(tetrandrine)、防己諾林堿等。3.芐基四氫異喹啉類：

防己諾林堿（漢防己乙素、去甲粉防己堿）

鎮痛、降壓；親脂性強，可溶于冷苯。CH3O二、結構分類

3）雙芐基四氫異喹啉類：3.芐基四氫異喹啉類：二、結構分類

4）嗎啡烷類：3.芐基四氫異喹啉類：5)原小檗堿和小檗堿類:由二個異喹啉環的稠合構成小檗堿（黃蓮素berberine）:黃蓮(Coptischinensis)與三棵針(Berberispoiretii)等植物所含的抗菌成分。小檗堿中7,8,13,14-位的還原構成了原小檗堿。二、結構分類

BACD小檗堿（黃蓮素）原小檗堿3.芐基四氫異喹啉類：二、結構分類

5)原小檗堿和小檗堿類:巴馬汀（掌葉防己堿）抗菌，止痢藥根堿3.芐基四氫異喹啉類：二、結構分類

5)原小檗堿和小檗堿類:3.芐基四氫異喹啉類：延胡索乙素又稱為四氫巴馬汀6)普羅托品類：是由原小檗堿在7，14-位開環并在14位形成羰基而構成的生物堿，如延胡索(Corydalisturtshaninovii)中常見的普羅托品(protopine)。二、結構分類

3.芐基四氫異喹啉類：7)苯菲啶類：白屈菜堿（chelidonine）具有四個駢合環系，兩端二個環為芳香苯環，中間二個為氫化芳環。該化合物具有一定強度的鎮痛作用和抗菌活性，是白屈菜中含有的有效成分之一。

二、結構分類

3.芐基四氫異喹啉類：代表化合物：秋水仙堿4.苯乙基四氫異喹啉類：二、結構分類

5.芐基苯乙胺類：加蘭他敏——膽堿酯酶抑制劑二、結構分類

有催吐、祛痰作用，可作為惡心性去痰藥用；還具有一定的抗癌活性。石蒜堿氧化產物氧化石蒜堿（oxylycorine）具有明顯的抗癌作用，對胃癌、肝癌、頭面部惡性腫瘤有效。

5.芐基苯乙胺類：二、結構分類

6.吐根堿類l-吐根堿——治療阿米巴病，但有嘔吐副作用；茜草科二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：又稱吲哚類生物堿色氨酸是最大最復雜的一類生物堿，約占已知生物堿的1/4。根據生源初步分為四大類：主要包括：簡單吲哚類簡單－β卡波林堿類半萜吲哚類單萜吲哚類二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：1.簡單吲哚類:結構中除吲哚核外，別無雜環。分布十分廣泛：25科植物，主要是禾本科和豆科植物。主要是自然界中廣泛分布的色胺(tryptamine)等。二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：2、簡單－β-卡波林堿類

這類成分是色氨酸衍生而來的一種吲哚生物堿，大部分這類化合物是由1-甲基-

-卡波林在3,4,7-位羥基化或甲氧基化衍生而來。二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：3、半萜吲哚堿類：又稱麥角堿類生物堿（ergonovine,ergometrine）麥角新堿二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：4、單萜吲哚類根據生源結合化學結構分為三類：主要包括：單萜吲哚類生物堿雙吲哚類生物堿與單萜吲哚類堿有關的生物堿1）、單萜吲哚類生物堿（1）柯南因－士的寧堿類：如：柯南因、利血平、士的寧存在于夾竹桃科蛇根草（又稱蘿芙木）中二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：4、單萜吲哚類利血平具有降壓作用二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：4、單萜吲哚類（2）白堅木堿類－是最大的一類吲哚類生物堿。如：長春胺長春胺1）、單萜吲哚類生物堿（3）依波加明堿類：是一類結構復雜的生物堿。依波加明二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：4、單萜吲哚類如：長春堿(vinblastine:（VLB）長春新堿(vincristine:（VCR）2）、雙吲哚類生物堿：由不同單萜吲哚類生物堿經分子間縮合而成。二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：4、單萜吲哚類3）、與單萜吲哚類堿有關的生物堿CH3O二、結構分類

(五)、來源于色氨酸的生物堿：3）、與單萜吲哚類堿有關的生物堿4、單萜吲哚類金雞寧類生物堿(cinchonaalkaloids)金雞寧：R=H(3R,2S)奎寧堿：R＝OMe（3S，2R）抗虐藥；存在于茜草科金雞納屬植物中奎尼丁：R＝OMe（3R，2S）二、結構分類

(六)、來源于萜類的生物堿：

二萜生物堿分為兩類：去甲二萜堿(C19)和二萜堿(C20)。C19類生物堿類大多為劇毒的酯，代表性化合物：烏頭堿(aconitine);C20骨架生物堿類通常沒有多少氧代基團，毒性相對較小，如阿替新(atisine)。二、結構分類

(七)、來源于甾體的生物堿

本類被認為是天然甾體的含氮的簡單衍生物，又與萜類生物堿統稱為偽生物堿。中藥浙貝母[FritillariathunbergiiMiq.]和川貝母[F.royleiHooker]的主要成分貝母堿（peimine,verticine）即：浙貝甲素(verticine)，為甾體生物堿。清熱、潤肺、化痰止咳代表化合物：（一）性狀1、元素組成：大多數生物堿由C、H、N

和O組成，少數含Cl,S等；2、形態：大多為結晶形固體，只有少數是非結晶形的粉末，如：烏頭中的烏頭原堿（aconine）。有確定的熔點，極個別的具有雙熔點，如：防己諾林堿。少數在常溫時為液體，液體生物堿大多都不含氧，僅由C、H、N組成，如果分子中含氧原子，則含O官能團為低極性的醚、酮、醛、酯，也為液體。如：三、理化性質

（一）性狀三、理化性質

液體生物堿在常壓下可以蒸餾或隨水蒸氣蒸餾而不被破壞。固體生物堿有極少數如麻黃堿，有揮發性能隨水蒸氣蒸餾出來。

2、形態：（一）性狀三、理化性質

3、升華性：如：咖啡因。

4、顏色：生物堿一般是無色或白色的化合物，只有少數有色。

顏色與共軛體系有關，共軛體系長則顏色深，共軛體系短則顏色淺。例如：小檗堿呈現黃色，經硫酸和鋅粉的還原反應，生成四氫小檗堿成為無色。（一）性狀三、理化性質

4、顏色：小檗紅堿berberubine

（紅色）堿為紅色，鹽為黃色或橙色（一）性狀三、理化性質

尼泊爾堿neprotine游離堿為紅色，成鹽后為黃色或橙色是淡黃色結晶體，但成鹽后則無色，4、顏色：（一）性狀三、理化性質

5.味覺：生物堿多具苦味。如：奎寧堿最苦，1x10-5克分子濃度即具有明顯的苦味。

6.揮發性：一般無揮發性，少數有揮發性，如：液體生物堿

及麻黃堿。

(二）旋光性大多數生物堿分子有手性碳原子存在，有光學活性，且多數為左旋光性。少數生物堿分子中沒有手性碳原子，故無旋光性。如：小檗堿，罌粟堿。三、理化性質

(二）旋光性1.生物堿的旋光性與其生理活性密切相關：一般左旋體呈顯著的生理活性，而右旋體則無或很弱。如：l-莨菪堿的散瞳作用大于d-莨菪堿（100倍）l-去甲烏藥堿的強心作用大，而d-去甲烏藥堿無作用例外：d-古柯堿的局麻作用大于l-古柯堿（2.6～3倍）2.旋光性受pH值、溶劑等因素的影響,產生變旋現象.3、游離堿與其相應鹽類旋光性質有時不一樣如：煙堿——中性（左旋）；酸性（右旋）麻黃堿——氯仿（左旋：-6.3o

）；水（右旋：+11.2o）三、理化性質(二）旋光性如：氯仿中：吐根堿呈左旋性，但其鹽酸鹽則呈右旋光性。（三）、溶解度生物堿及生物堿鹽的溶解度與其分子中的氮原子的存在形式、極性基團的有無、數目及溶劑等有密切關系。N-氧化物生物堿三、理化性質

（三）、溶解度

1.游離生物堿

絕大多數仲胺、叔胺生物堿均屬于親脂性生物堿，易溶于有機溶劑甲醇、乙醇、丙酮、苯、乙醚以及氯仿、三氯乙烯等。尤其是未全鹵代的烴類（如：CH2Cl2、CHCl3）對其溶解性更好：因為氮原子的未共用電子對易與鹵代烴中的氫形成氫鍵，產生溶劑化效應。但不溶于堿水。1）親脂性生物堿：（三）、溶解度1）親脂性生物堿：

1.游離生物堿

酚性生物堿是分子中具有酚羥基或烯醇基，具有酸堿兩性，可溶于堿或酸溶液中。如：具酚羥基的嗎啡堿，四氫藥根堿,可溶于稀酸和苛性堿液（NaOH堿液）中。小分子麻黃堿同時溶于CHCL3和水中。嗎啡屬酸堿兩性生物堿，但由于其具有的酚羥基酸性很弱，離子化程度小，加以分子比較復雜，故表現既難溶于水，又難溶于常見的親脂性有機溶劑（包括氯仿），只有在醇類如乙醇、戊醇中才能溶解。三、理化性質

（三）、溶解度

1.游離生物堿如果將嗎啡分子中的酚羥基甲基化，轉為只有堿性的可待因，則可增加其在氯仿等親脂性有機溶劑中的溶解度。1）親脂性生物堿：三、理化性質

（三）、溶解度

1.游離生物堿2）親水性生物堿：（1）季銨類生物堿：親水性強，易溶于水，在有機溶劑中溶解度較小。如：小檗堿、巴馬汀、藥根堿、益母草堿等。小檗堿巴馬汀三、理化性質

（三）、溶解度

1.游離生物堿2）親水性生物堿：（2）氮氧化物：親水性強，在有機溶劑中溶解度小,特別是乙醚，但可溶于氯仿和乙酸乙酯。如：氧化苦參堿：分子中的氧原子是通過半極性配位鍵與氮原子共享一對電子，與生物堿鹽類頗相似，極性較大，故在水中的溶解度比苦參堿更大，而在有機溶劑中的溶解度比苦參堿小。

三、理化性質

（三）、溶解度

1.游離生物堿2）親水性生物堿：（3）液體生物堿：如：煙堿。（4）苷類生物堿：溶于水。

（5）酸性生物堿：具有羧基的生物堿,呈酸堿兩性，可形成內鹽而增大水溶性,易溶于稀酸、弱堿及水溶液中。COOH那碎因三、理化性質

（三）、溶解度

1.游離生物堿2）親水性生物堿：（5）酸性生物堿：（6）含內酯的生物堿：遇堿水內酯環開裂成鹽而溶解，加酸又還原。如：喜樹堿、毛果蕓香堿、一葉萩堿等。三、理化性質

（三）、溶解度

2.生物堿鹽一般多溶于水(1)、生物堿鹽類尤其是無機酸鹽和小分子的有機酸鹽多易溶

于水，不溶或難溶于常見的有機溶劑。(2)、不同的酸與不同的生物堿結合生成的鹽，具有不同的溶解度。例如：1）與大分子有機酸所形成的鹽，要比小分子有機酸鹽或無機酸鹽在水中溶解度小。2）生物堿的無機酸鹽雖然易溶于水，但溶解度的大小也不盡相同。三、理化性質

（三）、溶解度

2.生物堿鹽如：小檗堿鹽酸鹽，在水中溶解度小。一般說來，含氧酸鹽的水溶性較大，如硫酸鹽、磷酸鹽等，少數生物堿的鹽酸鹽則較難溶于水。

3)堿性很弱的生物堿只能與強酸結合成鹽，而且這種鹽往往不穩定，還可能表現出似游離生物堿的性質。如：弱堿性的利血平溶解于醋酸水溶液中，生成的鹽很不穩定，如果于這種醋酸水溶液中加氯仿振搖提取，則游離的利血平就能從酸性水溶液轉溶到氯仿層中。

三、理化性質

（三）、溶解度

2.生物堿鹽pKa:6.0～7.5利血平4)奎寧堿含有兩個N原子，可與H2SO4形成兩種鹽。酸性鹽（一元鹽基）：溶于水（1﹕9），難溶于CHCl3中性鹽（二元鹽基）：難溶于水（1﹕810），溶于CHCl3CH3O奎寧堿三、理化性質

三、理化性質

（四）、生物堿檢識生物堿的檢識通常用沉淀反應和顯色反應來進行。

沉淀反應：大多數生物堿在酸性條件下，能和某些酸類、重金屬鹽類以及一些較大分子量的復鹽反應，生成弱酸不溶性復鹽或絡合物沉淀。

這些能與生物堿產生沉淀的試劑稱為生物堿沉淀試劑。(1).沉淀試劑生物堿沉淀試劑的種類很多，大多為重金屬鹽類，分子量較大的復鹽或某些酸類試劑，其中較為常用的有以下幾種：

1.沉淀反應第九章生物堿三、理化性質

（四）、生物堿檢識常用的生物堿沉淀試劑類別試劑名稱試劑主要組成生物堿反應產物

金屬鹽類碘-碘化鉀（Wagner試劑）KI-I2多生成棕褐色沉淀（B

I2

HI）碘化鉍鉀（Dragendoff試劑）BiI3

KI多生成紅棕色沉淀（B

BiI3

HI）碘化汞鉀（Mayer試劑）HgI2

2KI生成類白色沉淀，若加過量試劑，沉淀又被溶解B

HgI2

2HI）酸類硅鎢酸(Bertrand試劑)（Silicotungsticacid）SiO2

12WO3淺黃色或灰白色沉淀（乳白色）（4B

SiO2

12WO3

2H2O）酚酸類苦味酸(Hager試劑)(Picricacid)2,4,6-三硝基苯酚生成黃色晶形沉淀（必須在中性溶液中反應）復鹽雷氏銨鹽(Ammoniumreineckate)硫氰酸鉻銨試劑生成難溶性復鹽，往往有一定晶形、熔點或分解點（紫紅色沉淀）（BH+[Cr（NH3）2（SCN4]）(2).沉淀反應條件：（沉淀反應多為可逆的）第三、理化性質

改良的碘化鉍鉀試劑：用于TLC或PC顯色（四）、生物堿檢識③沉淀試劑不易加入多量，尤其是過量的碘化汞鉀可使產生的沉淀溶解。①通常在酸性水溶液中生物堿成鹽的狀態下進行；（若在堿性條件下則試劑本身將產生沉淀。）②在稀醇或脂溶性溶液中檢查時，則溶液中含水量應在50%以上；（大于50%的醇溶液其醇可使沉淀溶解）三、理化性質

（四）、生物堿檢識(3).結果的判斷：①用于鑒別時每種生物堿需采用三種以上的生物堿沉淀試劑，②若直接采用中草藥的酸浸液來作沉淀反應，則得出的：

陽性結果≠判定Alk的存在；陰性結果可判斷無Alk存在。∵氨基酸、蛋白質、多糖、鞣質等成分+Alk沉淀試劑→生成沉淀這是因為沉淀試劑對各種生物堿的靈敏度不一樣。第九章生物堿三、理化性質

（四）、生物堿檢識有少數生物堿不顯色，如麻黃堿，咖啡因

(3).應用范圍：△檢查某植物中是否有生物堿△檢查生物堿是否被提取完全△用于TLC、PC顯色△用于鑒定生物堿、中藥材、含量測定等。2.顯色反應用于生物堿的顯色試劑很多，它們往往因生物堿的結構不同而顯示不同的顏色。但是，顏色反應僅可作為識別生物堿的參考，因為生物堿純度不同，顯色就有差別。常用的反應見下表。第九章生物堿三、理化性質

（四）、生物堿檢識2.顯色反應生物堿常用的顯色反應名稱試劑生物堿及反應結果Mandelin試劑1%釩酸銨的濃硫酸溶液阿托品顯紅色；奎寧顯淡橙色；嗎啡顯藍紫色；可待因顯藍色；士的寧顯藍紫色到紅色Frhde試劑1%鉬酸鈉或5%鉬酸銨的濃硫酸溶液烏頭堿顯黃棕色；嗎啡顯紫色轉棕色；可待因顯暗綠色至淡黃色Marquis試劑濃硫酸中含有少量甲醛嗎啡顯橙色至紫色；可待因顯洋紅色至黃棕色；古柯堿和咖啡堿不顯色Labat反應5%沒食子酸的醇溶液具有亞甲二氧基結構的生物堿呈翠綠色Vitali反應發煙硝酸和苛性堿醇溶液結構中有芐氫存在則呈陽性反應第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性生物堿分子中氮原子上一對孤電子能接受質子而表現出堿性。1.堿性的來源：2.堿性強弱的表示方法：生物堿的堿性強度一般用pKa表示。

pKa是指堿的共軛酸（即生物堿的鹽）的解離常數的負對數。第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性2.堿性強弱的表示方法：pKa值越小，堿性越弱；pKa值越大，堿性越強。3.影響生物堿堿度的因素(1)氮原子的雜化度(2)誘導效應(3)誘導-場效應(4)共軛效應(5)立體效應(空間效應)(6)分子內氫鍵締合效應第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(1)氮原子的雜化度氮原子的雜化度：生物堿的堿性隨原子雜化度的增加而增大，即pKa10-5-60-1

()()>>()第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性堿性基團的pKa值大小順序一般為：胍基[-NH(C=NH)NH2]

季胺堿

脂肪胺～脂氮雜環

芳胺～芳氮雜環

酰胺基3.影響生物堿堿度的因素(1)氮原子的雜化度第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(1)氮原子的雜化度12(3.27)(8.04)(4.7)(10.34)(0.63)第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性(2)誘導效應3.影響生物堿堿度的因素吸電子誘導效應（-I）：吸電子基團使氮原子上電子云密度降低，從而使堿性降低。（吸電子基團：醚鍵，雙鍵，-COO-，-OH，-COOH，-CO-，苯等）供電子誘導效應（+I）：供電子基團使氮原子上電子云密度增大，從而使堿性增大。（供電子基團：烷基）第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性(2)誘導效應3.影響生物堿堿度的因素

叔胺堿性弱于仲胺，其原因是由于立體影響（即位阻），即叔胺結構中的三個甲基阻礙了氮原子對質子的結合能力而使堿性降低。仲胺>伯胺>叔胺第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性(2)誘導效應3.影響生物堿堿度的因素吸電作用可卡因cocaine托哌可卡因tropococainepka8.31pka9.88第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(3)誘導-場效應在生物堿分子中若同時含有二個氮原子時，即使其處境完全相同，其堿度總是有差異的。當第一個氮原子質子化后，就產生一個強的吸電基團。它對第二個氮原子產生兩種使堿性降低的效應：誘導效應和靜電場效應。前者通過碳鏈傳遞，且隨碳鏈增長而漸降低。后者則是通過空間直接作用的，故又稱為直接效應。二者可統稱為誘導——場效應。含義：第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(3)誘導-場效應第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(4）共軛效應氮原子孤電子對與雙鍵成p-π共軛體系時，使氮原子電子云密度降低，而堿性較弱。苯胺型常見的p-π共軛效應：苯胺型，烯胺型，酰胺型第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(4）共軛效應苯胺型原因：N１處于p-π共軛體系第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(4）共軛效應烯胺型pKa0.4僅為中性比較：N1、N2堿性大小N1〉N2pKa5.25第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(4）共軛效應

當氮原子位于稠環橋頭時，不易發生質子化反應，同時由于雙鍵的吸電作用而使堿性減弱。士的寧pKa8.20新士的寧pKa3.8第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(4）共軛效應酰胺型茶堿(1.08呈兩性)第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(5）立體效應（空間效應）盡管質子H的體積較小，但生物堿氮原子質子化時，仍受到立體效應的影響，使其堿性增強或減弱。麻黃堿甲基麻黃堿如：pKa9.56pKa9.30第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素(5）立體效應（空間效應）pKa:6.0７利血平第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素10-羥基二氫去氧可待因共軛酸分子內形成氫鍵締合反式10-羥基二氫去氧可待因pKa9.41pKa7.71順式10-羥基二氫去氧可待因10H+（6)分子內氫鍵：若能形成穩定的分子內氫鍵，則使堿性增強。第九章生物堿三、理化性質

（五）堿性3.影響生物堿堿度的因素備注：對于具體化合物，上述幾種影響生物堿堿性強度的因素，必須綜和考慮。一般：空間效應與誘導效應共存時，以空間效應為主；誘導效應和共軛效應共存時,以共軛效應為主。

堿性強弱小結：①②誘導供電——堿性↑誘導吸電——堿性↓共軛——堿性↓立體因素——堿性變化視結構而定形成分子內氫鍵——堿性↑

第九章生物堿四、提取分離

生物堿類化合物大多數是與有機酸（如蘋果酸、酒石酸等）結合成鹽存在于中草藥中，有些則與一些特殊的酸結合，如嗎啡與罌粟酸、烏頭堿與烏頭酸相結合。有少數生物堿如小檗堿與鹽酸結合成鹽，存在于黃連中。而延胡索中的某些季銨堿則與鹽酸、硝酸或氫溴酸結合成鹽。個別生物堿由于堿性弱或很弱，不易或不能和酸結合生成鹽，從而可能在中藥中呈游離狀態。也有少數生物堿與糖結合成苷的形式存在。因此，在提取分離生物堿時，首先應考慮到生物堿在中草藥組織中的存在狀態和生物堿的特性，以便選擇合適的溶劑進行提取。

第九章生物堿四、提取分離

(一)總生物堿的提取

提取方法主要有溶劑法，少數用水蒸氣蒸餾法。一、提取1、溶劑法最常用水或酸水-有機溶劑提取法醇-酸水-有機溶劑提取法堿化-有機溶劑提取法其它溶劑法

（1）水或酸水-有機溶劑提取法：原理：生物堿鹽易溶于水，難溶于親脂性有機溶劑；其游離堿易溶于有機溶劑。

以生物堿鹽的形成提出第九章生物堿四、提取分離

一、提取（1）水或酸水-有機溶劑提取法：1、溶劑法離子交換法

原理：將酸水提取液（主要是生物堿的鹽，在水中解離成離子）通過陽離子交換樹脂柱，生物堿能被樹脂吸附，而一些不能離子化的雜質則隨溶液流出，借以分離，然后用堿液處理樹脂，溶劑洗脫，則得到游離的總生物堿。(一)總生物堿的提取B︰+HClB︰H+Cl-R-SO3H+R-SO3B︰H+NH4OHR-SO3NH4++B︰+H2O溶于氯仿生物堿酸生物堿鹽

陽離子交換樹脂+HCl第九章生物堿四、提取分離

總生物堿的提取一、提取（1）水或酸水-有機溶劑提取法：1、溶劑法離子交換法酸水提取液陽離子交換樹脂樹脂柱（含BH＋）NH4OH堿化，CHCl3洗脫（也可以用EtOH）樹脂柱流出液（雜質）CHCl3溶液（游離生物堿）回收CHCl3總生物堿第九章生物堿四、提取分離

一、提取（1）水或酸水-有機溶劑提取法：1、溶劑法離子交換法(一)總生物堿的提取用以交換生物堿的離子交換樹脂，多為磺酸型聚苯乙烯樹脂，交鏈度希望低一些，一般以1%~3%為宜。若采用高交鏈度的大孔交換樹脂，則不利于大分子生物堿的交換。第九章生物堿四、提取分離

一、提取（1）水或酸水-有機溶劑提取法：1、溶劑法(一)總生物堿的提取沉淀法①利用游離生物堿難溶于水而產生沉淀。如：蝙蝠葛根莖的酸水提取液中加Na2CO3堿化，水不溶生物堿或難溶性生物堿即沉淀析出，可與水溶性生物堿及雜質分離。原理：②利用生成難溶于水的生物堿鹽而沉淀。如：加鹽酸于三顆針的1%硫酸水提取溶液中，鹽酸黃連素即沉淀析出。③利用鹽析而沉淀。如工業上由黃藤中提取巴馬汀就是應用鹽析法。第九章生物堿四、提取分離

一、提取（1）水或酸水-有機溶劑提取法：1、溶劑法(一)總生物堿的提取沉淀法原理：④利用生成雷氏復鹽而沉淀。季銨生物堿因極易溶于水中，用堿化或鹽析的方法一般不易得到沉淀，除離子交換樹脂法外，往往難于用一般溶劑法將其提取出來。又由于它在有機溶劑中溶解度不大，亦不便應用溶劑萃取法，而常用雷氏復銨鹽為沉淀試劑，使與生物堿結合為雷氏復鹽，難溶于水而沉淀析出。第九章生物堿四、提取分離

一、提取1、溶劑法(一)總生物堿的提取(2)醇-酸水-有機溶劑提取法以游離生物堿和生物堿鹽的形式提出原理：甲醇和乙醇為親水性溶劑，其分子比較小，容易透入中草藥組織，而中藥中的生物堿（游離或成鹽）可以被溶解。優點：可避免親水性的多糖、蛋白質、無機鹽溶入缺點：使樹脂、葉綠素等脂溶性成分增加第九章生物堿四、提取分離

一、提取1、溶劑法(一)總生物堿的提取(3)堿化-有機溶劑提取法生物堿以游離形式被提出生物堿在植物體內大多數是以成鹽狀態存在，提取時應先將中藥粉末加堿水濕潤（常用石灰乳、10%氨水或碳酸鈉的水溶液），使生物堿的鹽轉成游離狀態，然后加親脂性有機溶劑,按浸漬法或連續回流提取法提盡生物堿。原理：游離生物堿易溶于有機溶劑常用的有機溶劑有：苯、氯仿、二氯乙烷等。常用來提取脂溶性生物堿第九章生物堿四、提取分離

一、提取1、溶劑法(一)總生物堿的提取堿的使用視生物堿堿度而定，但如存在酸性生物堿則不能使用NaOH，KOH等強堿。(3)堿化-有機溶劑提取法無機堿水潤濕藥材的意義：1）有利于細胞漲泡2）生物堿鹽加堿可以游離3）有利于有機溶劑的穿透該法的優點：溶劑選擇作用比醇強，提出的水溶性雜質很少。缺點：溶劑成本高，提取時間較長，不安全，有毒性，易燃。第九章生物堿四、提取分離

一、提取(一)總生物堿的提取(４)其它溶劑法（略）1、溶劑法2、水蒸氣蒸餾法麻黃堿、煙堿等揮發性的生物堿可用此法提取生物堿總堿。３、升華法：如咖啡因（二）生物堿的分離

在一種中草藥中，往往是多種結構相似的生物堿共同存在，故上述方法所提取到的幾乎都是生物堿的混合物，稱為總生物堿。需要加以分離和精制。第九章生物堿四、提取分離

（二）生物堿的分離

系統分離生物堿的程序：

總堿類別或部位單體生物堿類別:按堿性強弱或酚性、非酚性組分的生物堿類別。部位：主要指最初層析中洗脫的極性不同的生物堿。分離程序系統分離：帶有基礎研究的性質特定生物堿的分離：側重于生產實用，具有應用開發價值第九章生物堿四、提取分離

（二）生物堿的分離

各類生物堿的分離方法是按照生物堿的理化性質而設計的，一般有：1.利用Alk堿性強弱的不同進行分離——pH梯度萃取法同一類生物堿結構相似，但堿度仍有差異。利用不同生物堿的堿性差異而達到分離的目的。具體操作方法有二種：2）將總堿溶于CHCl3或乙醚中，用不同pH值（由高到低）的酸性緩沖液抽提（強堿先提出）。1）將總堿溶于酸水中，用堿（由弱到強）調節pH值，每調一次，用CHCl3等有機溶劑萃取一次，使堿性較弱的生物堿先游離，并轉溶于CHCl3而分離。強堿性生物堿

第九章生物堿四、提取分離

（二）生物堿的分離

1.利用Alk堿性強弱的不同進行分離——pH梯度萃取法多緩沖紙色譜法——用于多個化合物之間的分離此法是對總堿中各生物堿的堿度作初步了解.操作如：第九章生物堿四、提取分離

（二）生物堿的分離

1.利用Alk堿性強弱的不同進行分離——pH梯度萃取法例1：利血平的分離（蛇根草中的主要成分）堿性大小：蛇根堿（pKa:10.8)>阿馬林（pKa:8.15)>利血平（pKa:6.06)第九章生物堿四、提取分離

（二）生物堿的分離

1.利用Alk堿性強弱的不同進行分離——pH梯度萃取法第九章生物堿四、提取分離

（二）生物堿的分離

２.根據Alk及其鹽的溶解度不同進行分離——重結晶法（1）生物堿對有機溶媒溶解度的不同而分離例:氧化苦參堿與苦參堿的分離。氧化苦參堿為苦參堿的氮氧化物，極性稍大，因此氧化苦參堿不溶于乙醚，而苦參堿溶于乙醚，利用此性質分離。苦參堿化，CHCl3提取CHCl3提取液濃縮濃縮液加大量Et2O氧化苦參堿苦參堿Et2O液沉淀第九章生物堿四、提取分離

（二）生物堿的分離

２.根據Alk及其