第36章抗菌藥物概論

徐凌云制藥工程教研室doctorxly9898@163.com主要內容1化學治療中的常用術語2抗菌藥物的作用機制3細菌耐藥性及其產生機制一、化學治療中的常用術語GeneralConceptsofChemotherapy1.化學治療（chemotherapy，化療）（1）定義：細菌或其他微生物、寄生蟲及癌細胞所致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥（antimicrobialdrugs）抗寄生蟲藥（antiparasiticdrugs）抗癌藥（anticancerdrugs）（2）目的Drug-bodyInteraction藥物效應動力學Pharmacodynamics,PD藥物代謝動力學Pharmacokinetics,PK作用、作用機制、不良反應、臨床應用DrugActionandMechanism吸收、分布、代謝、排泄Absorption,Distribution,Metabolism,Excretion機體

體內過程

防治作用致病抗病能力

不良反應

抗菌作用

耐藥性抗菌藥物病原菌化療過程中應注意宿主、病原體和藥物之間的關系。（3）評價指標

化療指數（chemotherapeuticindex，CI）LD50/ED50或LD5/ED952.抗菌藥物（antimicrobialdrugs

）（1）定義：具有抑制或殺滅病原菌能力的化學物質?？股兀╝ntibiotics）:來自真菌或細菌的具有干擾細菌生長繁殖過程中必需的某些重要的結構與生化過程的抗菌藥物，而對感染細菌的真核細胞無明顯的毒性作用。天然抗生素或在天然抗生素結構基礎上改造得到的化合物均屬于此范疇。

（2）評價指標a抗菌譜（antibacterialspectrum）定義：抗菌藥物的抗菌作用范圍。

窄譜抗菌藥：僅對單一菌種或一屬細菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄。異煙肼——結核桿菌多黏菌素類——G-菌廣譜抗菌藥：對多種不同病原菌具有抗菌作用，抗菌范圍廣。如：喹諾酮類、四環素類b抗菌活性（antibacterialactivity）殺菌藥和抑菌藥殺菌藥（bactericidaldrugs）：既能抑制病原菌生長繁殖，又可殺滅病原菌。如：青霉素類，頭孢菌素類，氨基苷類。抑菌藥（bacteriostaticdrugs）：某種或某一類抗菌藥物僅抑制病原菌生長繁殖，而無殺滅作用。如：四環素類，磺胺類等。體外活性表達方式體外實驗法

最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）

抑制培養基內病原菌生長的最低藥物濃度。

最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration，MBC）

能夠殺滅培養基內細菌的最低藥物濃度?？股?抗菌后效應（postantibioticeffect,PAE)

將細菌暴露于高于MIC的某種抗菌藥物后，再去除抗菌藥物后的一定時間內，細菌繁殖不能恢復正常的現象。可能與靶位恢復正常功能、細菌恢復生長時間延長有關。

首次接觸效應（firstexposeeffect）

抗菌藥物在首次接觸細菌時有強大的抗菌作用，再度接觸或連續與細菌接觸，并不明顯增加或再次出現這種明顯的效應，需要間隔相當長時間（數小時）以后才會再起作用。二、抗菌藥物的作用機制MechanismofAntibacterialDrugs1抑制細菌細胞壁合成2增加胞漿膜的通透性3影響胞漿內生命物質的合成——影響葉酸代謝——抑制核酸合成——抑制蛋白質合成

糖類

細菌細胞壁的主要成分蛋白質類脂質G+菌：壁質（黏肽、多糖肽）50%-60%耐胞內20-30個大氣壓的滲透壓G-菌：黏肽層較薄，胞漿滲透壓低外膜由脂多糖、磷脂、膜蛋白和Porin蛋白形成1.干擾細菌細胞壁合成細胞壁黏肽的主要組成：

N-乙酰葡萄糖胺

N-乙酰胞壁酸細胞壁黏肽合成的三個階段：細胞漿內細胞膜細胞膜外作用于胞漿內黏肽合成階段的藥物磷霉素：抑制有關酶系，阻止N-乙酰胞壁酸的形成。環絲氨酸：抑制D-丙氨酸消旋酶和合成酶活性，阻礙N-乙酰胞壁酸五肽形成。作用于細胞膜黏肽合成階段的藥物萬古霉素：阻抑十肽聚合物形成阻止十肽聚合物轉運至細胞膜外與相應受體結合桿菌肽：抑制焦磷酸酶活性阻礙十肽聚合物脫磷酸反應阻斷磷脂循環

作用于胞膜外黏肽合成階段的藥物β-內酰胺類與PBPs結合，阻止N-乙酰葡萄糖胺和N-乙酰胞壁酸十肽聚合物交叉聯結，阻礙黏肽最終合成，導致細菌細胞壁缺損。對G+菌敏感對G-菌不敏感：外膜保護黏肽層2.損傷細菌細胞膜及其功能抗真菌的多烯類抗生素（兩性霉素B）與細胞膜上固醇類物質結合抗G-菌多肽類抗生素（多黏菌素）咪唑類抗真菌藥（酮康唑）與細胞膜內磷脂結合抑制固醇類物質合成細胞膜通透性增加細菌體內重要成分外漏細菌死亡3.影響細菌體內生命物質合成（1）影響細菌葉酸代謝

磺胺類，對氨基水楊酸二氫葉酸合成酶

甲氧芐啶二氫葉酸還原酶干擾葉酸代謝氨基酸、核酸合成受阻影響核酸、核蛋白合成細菌繁殖受阻影響細菌體內生命物質合成（2）抑制核酸合成喹諾酮類：抑制DNA螺旋酶DNA降解細菌死亡利福霉素類：抑制RNA聚合酶抑制mRNA的形成氟胞嘧啶：抑制腺苷酸合成酶干擾DNA合成(3)抑制細菌蛋白質的合成氨基苷類：與30S亞基結合，影響蛋白質合成全過程——殺菌四環素類：與30S亞基結合，阻礙肽鏈形成

——抑菌氯霉素、林可霉素和紅霉素：與50S亞基結合，阻止肽鏈形成和延長——抑菌影響細菌體內生命物質合成三、細菌耐藥性及其產生機制MechanismofBacterialResista