-.z.果糖與高尿酸血癥、代綜合癥及腎臟病的關系——章友康法雷教授發表者：郭兆安(訪問人次：1443)章友康法雷果糖廣泛存在于甘蔗、甜菜、蜂蜜和大多數水果中，谷物中也含有少量果糖。果糖比蔗糖甜，是所有單糖中最甜的一種，故人類食用果糖的歷史源遠流長。上世紀70年代，美國突破了生產果糖的技術瓶頸，開場了工業化化的果糖生產，并廣泛應用于食品工業，如制造糖果、糕點和飲料等[1-2]。此后，隨著果糖的產量以每年遞增的速度迅猛開展和高果糖谷物糖漿〔hingfructosecornsyrup,HFCS〕廣泛應用，果糖攝入量也隨之增加，特別在興旺國家，甜飲料、快餐等開展大幅度增加了果糖攝入。故不少作者認為，以美國為代表的興旺國家近35年肥胖、代綜合征等代性疾病發病率大幅度增加與果糖攝入過量時間呈平行關系[3-5]。研究說明，果糖具有潛在地誘發血尿酸、血壓、血糖、血脂水平升高等作用，也有少數臨床研究提示果糖與腎臟病有相關性。因此，果糖的不良作用，已引起腎臟病學者關注。一、果糖的體代特點果糖含6個碳原子，是一種單糖，與葡萄糖是同分異構體。果糖的體代主要特點：〔1〕當果糖與腸粘膜上皮細胞葡萄糖轉運蛋白〔GLUT〕5結合后，能順利地被吸收〔盡管慢于葡萄糖的吸收〕，并通過GLUT2、GLUT5和〔或〕其他轉運蛋白進入細胞。在腎臟，GLUT2和GLUT52種轉運蛋白絕大局部表達于近端曲管上皮細胞?！?〕果糖在肝、腎和小腸被特異性果糖激酶作用下，生成1-磷酸果糖。1-磷酸果糖在特異性的1-磷酸果糖醛縮酶〔醛縮酶B〕的催化下生成磷酸二羥丙酮和甘油醛。〔3〕果糖代途徑中關鍵酶果糖激酶〔fructokinase〕與糖酵解的己糖激酶〔he*okinase〕不同，無負性反響的抑制，所有進入細胞的果糖迅速被磷酸化，從而可導致細胞磷酸化減弱和ATP耗竭，導致短暫蛋白質合成障礙和形成多量AMP。〔4〕ATP耗竭活化嘌呤代酶的活性，AMP經脫氨酶形成次黃嘌呤核苷酸〔IMP〕，后經黃嘌呤氧化酶作用由次黃嘌呤、黃嘌呤最終分解為尿酸，從而伴隨細胞尿酸升高和高尿酸血癥的產生.〔5〕甘油醛通過甘油醛激酶的磷酸化而生成3-磷酸甘油醛。該產物與磷酸二羥丙酮經糖酵解途徑氧化分解或逆行經糖異生而合成糖原?！?〕醛縮酶催化的反響產物，如磷酸二羥丙酮在肝臟經磷酸甘油脫氫酶作用下可產生3-磷酸甘油，最終可生成三酰甘油[2,6]。從果糖代和生化反響中可看到，過量的果糖可導致高尿酸血癥、細胞尿酸升高和高三酰甘油等，并可能對人體產生危害，人們開場認識到果糖“不甜〞的另一面[1]。二、果糖與相關疾病的流行病調查及臨床與實驗研究1.果糖與高尿酸血癥：多數流行病及實驗研究顯示，高果糖消耗與血尿酸升高、高血壓、白蛋白尿、代綜合征、胰島素抵抗和糖尿病的產生相關。許多臨床和動物實驗研究還顯示，無論一次性攝入大量果糖或長期較多量消耗均可導致血尿酸升高，血尿酸的升高是果糖相關的高血壓、代綜合征和腎損害等疾病的重要因素，甚至是因果關系或重要誘因[7-10]。最近大樣本病例長期追蹤的研究還顯示，高果糖攝入與腎結石、痛風等危險性增加相關。2.果糖與高血壓：近年的研究顯示，果糖可能是高血壓的介質，其機制與果糖誘發尿酸升高等因素相關。2009年Nguyen等[7]對1999—2004年美國國家安康和營養檢查調查〔NationalHealthandNutritionE*aminationSurvey,NHANES〕中4867例12~18歲青少年的研究首次顯示，青少年糖類甜飲料攝入量與高尿酸血癥及高血壓密切相關。2010年Jalal等[8]對2003—2006年NHANES進展橫斷面分析，該研究包括4528例既往無高血壓史的成年人，平均果糖攝入為74g/d〔40~133g/d，相當于2.5杯甜飲料〕，經對人口統計學、符合發病率〔co-morbidities〕、體活力、總熱量攝入和飲食中混合變量〔如碳水化合物、乙醇、維生素C〕調整后，結果顯示增加果糖攝入≧74g/d是血壓升高的獨立相關因素，它分別占血壓≧135/85、≧140/90和≧160/100mmHg人群中的26%、30%和77%，再次說明無高血壓史的美國成年人攝入高果糖與高血壓獨立相關。研究顯示，一次性攝入60g果糖〔相當兩杯12盎司的軟飲料〕，但不是葡萄糖，可增加安康青年的血壓。也有報道，安康成年人每天應用200g果糖共2周，他們在診所測血壓和24h動態血壓均升高，并與空腹血尿酸水平顯著升高相關；有趣的是，其中血壓和血尿酸升高的半數患者隨機應用別嘌呤醇后，其血壓和血尿酸升高均得到控制[9]。2010年Chen等[10]報道，由810名成年人參加的飲食干預的研究結果顯示，每天減少1杯甜飲料，在18個月收縮壓和舒壓分別下降1.8和1.1mmHg。動物實驗結果提示，果糖能夠引起血壓升高的機制可能涉及以下諸方面：〔1〕刺激尿酸生成；〔2〕抑制皮細胞一氧化氮〔NO〕的合成，NO的前體是精氨酸；〔3〕刺激交感神經活性；〔4〕直接增加腸道鈉的吸收[8,11]。當然，關于果糖與高血壓的關系，目前還有不同看法，如Forman等[12]研究結果未證實果糖攝入量與高血壓相關。但有作者指出，該研究中攝入的大量果糖來源自然的水果，因水果中富含抗氧化物，有阻斷果糖引起高血壓作用的黃烷醇〔flavenols〕和富含可降低尿酸的維生素C，從而影響了研究的可信性。結論有待于進一步深入研究明確。3.果糖與代綜合征：流行病學已顯示，過量攝入果糖與肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪肝相關；更重要的是，高果糖攝入可誘發代綜合征的幾乎所有特征。Stanhope等[13]報道，對超重的成人應用含25%果糖的飲食〔17例〕，對照組應用含25%葡萄糖的飲食〔15例〕共10周，高果糖飲食組成員產生胰島素抵抗、中心型肥胖和餐后的血脂異常，而對照組并無發生。Perez-Pozo等[9]對74例安康成年男性進展了臨床研究，所有成員每天承受200g果糖共2周，約25%的男性誘發了代綜合征，伴空腹三酰甘油顯著升高、高密度脂蛋白膽固醇下降，引起血壓升高和胰島素抵抗評價指標〔HOMA〕進一步惡化。動物實驗也證實，喂養高劑量果糖時可誘發代綜合征的重要特征。此外，研究顯示，果糖誘發代綜合征是不依賴于能量攝入，即使在能量受限的情況下，喂養40%蔗糖〔含20%果糖〕共4個月，約90%的大鼠成功誘發高三酰甘油、胰島素抵抗、脂肪肝和β胰島功能紊亂伴糖尿病的實驗模型；相反，喂養淀粉的大鼠很少出現代異常。果糖誘發代綜合征機制可能與游離脂肪酸的流入和脂類在非脂肪細胞組織〔如肝臟〕的聚集有關。果糖可誘發氧化應激反響和線粒體功能異常，其結果引起過氧化物酶的增值活化受體復合沖動物1-α〔pero*isomeproliferator-activatedreceptorcoactivator1-α〕的活化，導致胰島素抵抗。此外，如細胞尿酸的升高可能介導胰島素抵抗，其可能是通過對脂肪細胞的直接作用；或通過損傷皮細胞減少胰島素反響中NO的釋放，從而阻礙了血流和葡萄糖向周圍組織如骨骼肌的轉運所致[6]。三、果糖與腎臟疾病由于果糖對誘發高血壓、代綜合征的潛在危害作用，已有少數臨床研究顯示果糖與腎臟病的相關性，引起腎臟病學者更加注重果糖對CKD的作用。2004年Chen等[14]的研究顯示代綜合征是CKD的危險因素。同時該研究也極引起了人們對果糖是CKD的致病因素的思考。2008年Shoham等[15]對1999—2004年NHANES進展分析，其中包括≧20歲的無糖尿病史、資料完整的9358人，以尿白蛋白/肌酐＞17mg/g〔男性〕、25mg/g〔女性〕為白蛋白尿的標準。每天攝入2杯或更多含糖甜飲料群體的白蛋白尿發生率為17%，顯示攝入過量果糖可能有導致腎臟損傷的潛在危險。大量實驗研究支持果糖攝入是腎臟損害的機制之一。Cirillo等[16]采用類似于餐后外周血的果糖濃度誘發人類腎小管上皮細胞〔HK-2〕單核細胞趨化蛋白1〔MCP-1〕和活性氧的產生，進而應用穩定的小發夾RNA轉染敲除果糖激酶基因的方法證實，這一反響是果糖激酶依賴性的，顯示果糖對HK-2細胞的直接損傷作用。該研究還顯示，果糖可增加HK-2細胞的尿酸，而尿酸則可誘導MCP-1的產生。此外，體外研究還證實，果糖也可直接刺激皮細胞上調前炎性介質細胞間黏附分子1〔ICAM-1〕表達，促進炎性反響[17]。動物實驗研究說明，應用高果糖飲食〔60%〕喂養正常大鼠，可誘發腎臟肥大、腎小管細胞增生和輕度的腎小管間質損傷[18]。應用高果糖飲食〔60%〕喂養單側腎切除實驗動物，可誘發腎小管間質的炎性反響伴單核-巨噬細胞浸潤和腎皮質MCP-1的高表達，使蛋白尿加重、腎小球硬化加速和腎功能惡化。更為重要的是，這些異常并沒有在喂養葡萄糖飲食的一樣實驗動物組發現[16]。與上述實驗相似，同樣用高果糖飲食〔60%〕喂養5/6腎切除動物大鼠腎衰竭模型，顯示抑制腸道鈣的吸收、顯著降低25-(OH)D3和1，25-(OH)2D3水平，加重其他經典的慢性腎衰竭的病癥；而在用60%葡萄糖喂養的對照組大鼠則無上述表現[19]。整體動物實驗模型研究也強烈提示，過量的果糖飲食，可誘發、加重正常大鼠和CKD大鼠的腎臟病理損傷，并加速其惡化。應用微穿刺方法證實，高果糖飲食可致實驗動物腎小球率過壓增高和腎臟血流量減少，并發現這些變化與高尿酸癥的大鼠模型的表現相似，如應用降低血尿酸方法可阻斷上述血流動力學的改變[20]。綜上述，已有越來越多的證據顯示，過量地攝入果糖可能對人類安康產生多方面的不利作用，包括誘發高尿酸血癥、高血壓、代