-PAGE2-緒論·了解醫學遺傳學的發展簡史·掌握遺傳病的概念、特征以及分類1.遺傳學：研究遺傳和變異的科學。是揭示生命本質和遺傳規律的科學遺傳：是指生物親代繁殖與其相似的后代的現象。變異：是指同種個體之間的差異。（遺傳和變異的表現與環境不可分割）遺傳學的研究范圍包括遺傳物質的本質、遺傳物質的傳遞和遺傳信息的實現三個方面。2.醫學遺傳學：應用遺傳學的理論和方法研究人類遺傳性疾病和人類疾病發生的遺傳學問題的一門綜合性學科。主要任務：研究遺傳病的發生機制、傳遞方式、診斷、治療、預后。（尤其是預防方法）3.遺傳病：遺傳物質發生改變（基因突變或染色體畸變）所引起的疾病。（1）遺傳病特征：①垂直傳遞②基因突變或染色體畸變是其發病原因③生殖細胞或受精卵發生的遺傳物質改變才能遺傳，體細胞中遺傳物的改變不能向后代傳遞④常有家族性聚集現象⑤常有先天性相關概念區分：遺傳病：遺傳物質改變所引起的疾病先天性疾病：嬰兒出生時即顯示癥狀的疾病家族性疾病：是指某些表現出家族性聚集現象的疾病（大多數遺傳病，特別是顯性遺傳病，常看到連續傳遞的家族性聚集。但也有不少遺傳病，特別是隱性遺傳病，常常散發，無家族發病史。一些傳染病（如肝炎、結核病）和某些維生素缺乏癥（如夜盲）可有家族性聚集現象，但這類疾病并不是遺傳病。）（2）遺傳病的類型：①單基因病：染色體上某一等位基因發生突變所導致的疾病常染色體顯性遺傳病：軟骨發育不全等常染色體隱形遺傳病：白化癥、苯丙酮尿癥等X連鎖顯性遺傳病：抗維生素D佝僂病X連鎖隱形遺傳病：紅綠色盲Y連鎖遺傳病：人類外耳道多毛癥、SRY（Y染色體上的性別決定基因）線粒體遺傳病：mtDNA，線粒體心肌病②多基因病：兩對以上等位基因和環境因素共同作用所致的疾病原發性高血壓、冠心病等③染色體病：染色體數目或結構的改變所致的疾病Down綜合征等④體細胞遺傳病：體細胞中遺傳物質改變所致的疾病一般不向后代遺傳，各種腫瘤的發病中都涉及特定組織中的染色質和癌基因或抑癌基因的變化，是體細胞遺傳病；一些先天畸形和免疫缺陷屬于體細胞遺傳病。基因·熟悉DNA的雙螺旋結構·掌握DNA的功能及存在形式·掌握基因突變的種類1.基因:是一段制造功能產物（蛋白質或RNA）的完整的DNA片段。斷裂基因：真核生物結構基因，由若干個編碼區和非編碼區互相間隔開但又連續鑲嵌而成，去除非編碼區再連接后，可翻譯出由連續氨基酸組成的完整蛋白質，這些基因稱為斷裂基因2.DNA的雙螺旋結構：（1）DNA分子是由兩條相互平行方向相反的多核苷酸鏈圍繞著同一中心軸形成的雙螺旋結構（2）兩條長鏈的堿基在雙螺旋內側按堿基配對原則（A=T，G三C）以氫鍵相連（3）相鄰堿基對旋轉36°，間距0.34nm，一個螺旋包含10個堿基旋轉360°，螺距為3.4nm3.染色質四級結構：核小體-螺線管-超螺線管-染色單體4.DNA的存在形式：高度重復順序：10%，幾百萬次以上中度重復順序：30%，幾百-50次單一順序：60-65%，一次或幾次5.DNA的功能：儲存，復制和傳遞遺傳信息6.突變：遺傳物質發生的可遺傳的變異。包括：基因突變（核苷酸順序和數目）和染色體畸變（數目和結構）7.基因突變的種類：（1）堿基替換：是指DNA分子中一個堿基對被另一個不同的堿基對替代而造成的突變1)替換的方式：轉換-同類堿基（如A-G、C-T）顛換-異類堿基（如A-T、A-C、G-T、G-C）2)根據堿基置換后的效應：導致蛋白質的一級結構氨基酸組成的改變而影響蛋白質或酶的生物功能，可分為:①同義突變：是指堿基替換后，一個密碼子變成另一個密碼子，但是所編碼的氨基酸沒有改變，未產生遺傳效應。這是由于遺傳密碼的兼并性。同義突變通常發生在密碼子的第三堿基②錯義突變：是指堿基替換后使mRNA的密碼子變成編碼另一個氨基酸的密碼子，改變了氨基酸的序列，影響蛋白質的功能。③無義突變：是指堿基替換后，使一個編碼氨基酸的密碼子變為不編碼任何氨基酸的一個終止密碼子（UAG、UAA、UGA），致使多肽鏈的合成的提前終止，肽鏈縮短，成為沒有活性的多肽片段。（2）移碼突變：是指在DNA編碼序列中插入或缺失一個或幾個堿基對，使在插入或缺失點下游的DNA編碼全部發生改變，這種基因突變稱為移碼突變（3）動態突變：是DNA分子中的核苷酸重復序列拷貝數發生不同程度的擴增（尤其是基因編碼序列或側翼序列的三核苷酸重復，在一代代傳遞過程中重復次數明顯增加，從而導致某些遺傳病的發生），稱為動態突變。單基因病·系譜分析法·四種單基因遺傳病（AD,AR,XD,XR)系譜特征、典型病例及其后代發病風險的估計·影響單基因遺傳病分析的因素及其概念1.單基因遺傳病：是指某種疾病的發生主要受一對等位基因控制，它們的傳遞方式遵循孟德爾分離律基因座位:基因在染色體上的位置；等位基因:位于同源染色體上相同基因座位的一對基因2.系譜分析法：是判斷某種遺傳病遺傳方式最常用的方法系譜：從先證者入手，追溯調查其所有家庭成員（直系和旁系親屬）的數目、親屬關系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將這些資料繪制成的一個圖解先證者：是指某個家族中第一個被醫生或遺傳研究者發現的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。常用符號：P613.基本概念：（1）雜合子：同源染色體上控制某一性狀形成的一對基因彼此不同，稱該個體為這一性狀的雜合子純合子：如彼此相同，則稱為純合子（顯性純合子/隱性純合子）（2）性狀：是指生物所具有的形態、機能或生化特點。相對性狀：同一性狀中的不同狀態，相對性狀是相互排斥的性狀，一個個體非此即彼，不能同時兼有兩種性狀。如豌豆的顏色，人的血型等（3）基因的顯隱性：在雜合子中，表現出性狀的基因稱為顯性基因，用大寫字母表示，如A；未表現性狀的基因稱為隱性基因，用小寫字母表示，如a。顯性基因控制的性狀稱為顯性性狀；隱性基因控制的性狀稱隱性性狀（4）基因型：控制性狀形成的一對基因組成，如AA表現型或表型：基因型表現出來的性狀，如紅色4.常染色體顯性遺傳病：AD（autosomaldominant）家族性高膽固醇血癥、血色素沉著癥、軟骨發育不全等（1）完全顯性遺傳：雜合子Aa與顯性純合子AA的表型完全相同1）典型病例：短指癥、并指癥、家族性結腸息肉2）婚配類型和子代發病率風險估計：在完全顯性的情況下，基因型為AA和Aa的患者在表型上完全不能區分，但實際上大多數患者的基因型為Aa。故婚配類型只有兩種：雜合子患者和正常人婚配、雜合子患者相互婚配3）常染色體完全顯性遺傳的遺傳特征★★★a.由于致病基因位于常染色體上，所以致病基因的遺傳與性別無關，即男女患病的機會均等b.患者的雙親必有一個為患者，絕大多數為雜合子，患者同胞中約有1/2可能性也為患者c.系譜中，可見本病的連續傳遞，即通常連續幾代都可以看到患者d.雙親無病時，子女一般不會患病（除非發生新的基因突變）（2）不完全顯性遺傳：是指雜合子Aa的表現介于顯性純合子AA和隱性純合子aa的表現型之間，如：PTC嘗味能力（3）不規則顯性遺傳：雜合子(Aa)在不同的條件下，有的表現顯性性狀，也有的表現隱性性狀，或雖均表現顯性性狀，但表現程度不同，使顯性性狀的傳遞不規則。如：多指癥、Marfan綜合征、成骨不全癥。為什么出現不規則顯性？性狀=主基因+遺傳背景+環境因素·外顯率：一定基因型的個體在特定的環境中形成相應的表型的比例。外顯率等于100%時為完全外顯，低于100%時則為外顯不全或不完全外顯。·表現度：一定基因型的個體形成相應表型的明顯程度（4）共顯性遺傳：是指一對等位基因之間，沒有顯性和隱性的區別，在雜合體時，兩種基因的作用都完全表現出來。如：ABO血型、MN血型等（5）延遲顯性遺傳：帶有致病基因的雜合子個體在出生時未表現出疾病狀態，待到一定年齡階段才發病，稱延遲顯性。不利于遺傳病的控制。如遺傳性脊髓小腦共濟失調、Huntington舞蹈癥等。（6）從性顯性遺傳：在AD遺傳中，有時可見性別對表型的影響，即雜合子（Aa）顯示出男女性分布比例上的差異或基因表達程度上的差異。如：人類的禿頂。5.常染色體隱形遺傳病：AR（autosomalrecessive）白化病、先天性聾啞、先天性肌弛緩、先天性高度近視、苯丙酮尿癥等（1）常染色體隱性遺傳的遺傳特征★★★1）致病基因位于常染色體上，所以致病基因的遺傳與性別無關，即男女患病的機會均等2）系譜中患者的分布往往是散在的，通常看不到連續傳遞現象，有時在整個系譜中甚至只有先證者一個患者3）患者的雙親表型往往正常，但都是致病基因的攜帶者，此時出生患兒的可能性約占1/4，患兒的正常同胞中有2/3的可能性為攜帶者4）近親婚配時，子女中隱性遺傳病的發病率要比非近親婚配者高得多，這是由于他們來自共同的祖先，往往具有某種共同的基因（2）親緣系數：是有共同祖先的兩個人在某一位點上具有同一基因的概率。近親婚配：指兩個配偶在幾代之內曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3~4代，即在曾（或外曾）祖父母以下有共同祖先均視為近親婚配。其后果是使子女同一基因純合概率增加，從而導致隱性遺傳病發病率增高。與先證者的親緣關系親緣系數一卵雙生1一級親（父母、同胞、子女）1/2二級親（祖父母/外祖父母、叔姑/舅姨、半同胞、侄/甥、孫子女/外孫子女）1/4三級親（曾祖父母/外曾祖父母、曾孫子女/外曾孫子女、一級表親）1/86.性連鎖遺傳：★交叉遺傳：男性的致病基因只能從母親傳來，將來也只能傳給女兒，不存在男性到男性的傳遞，X染色體在兩性之間的這種傳遞叫做交叉遺傳。（1）X連鎖顯性遺傳病：XD（X-linkeddominant）1）常見XD遺傳病：抗維生素D佝僂病2）X連鎖顯性遺傳的遺傳特征★★★a．人群中女性患者比男性約多一倍,前者病情常較輕b．患者的雙親中必有一名是該病患者c．男性患者的女兒全部都為患者，兒子全部正常d．女性患者（雜合子）的子女中各有50%的可能性是該病的患者e．系譜中常可看到連續傳遞現象，這點與AD遺傳一致（2）X連鎖隱形遺傳病：XR（X-linkedrecessive）1）常見XR遺傳病：紅綠色盲、血友病A、Duchenne型肌營養不良癥2）X連鎖隱性遺傳的遺傳特征★★★a．人群中男性患者遠較女性患者多，系譜中往往只有男性患者b．雙親無病時，兒子可能發病，女兒則不會發病；兒子如果發病，母親肯定是一個攜帶者，女兒也有1/2可能為攜帶者c．男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孫等有可能是患者d．如果女性是一患者，其父親一定也是患者，母親也一定是攜帶者（3）Y連鎖遺傳病：1）常見Y連鎖遺傳病：外耳道多毛癥2）特征：只有男性才出現癥狀，父傳子，子傳孫，又稱全男性遺傳。7.影響單基因遺傳病分析的幾個問題：（掌握概念）（1）基因的多效性：是指一個基因可以決定或影響多個性狀（2）遺傳異質性：是指一種性狀可以由多個不同的基因控制擬表型：由于環境因素的作用使個體的表型恰好與某一特定基因所產生的表型相同或相似，這種由環境因素引起的表型稱為擬表型（3）遺傳早現：有些遺傳病在世代傳遞過程中，發病年齡提前且病情嚴重程度增加的現象（4）限性遺傳：常染色體上的基因，由于基因表達的性別限制，只在一種性別表現，而在另一種性別完全不能表現．這主要兩性解剖學結構上差異造成的。如：女性的子宮陰道積水、男性的前列腺癌。（5）表觀遺傳學：又稱“擬遺傳學”、“表遺傳學”，是研究生物體或細胞表觀遺傳學的遺傳學分支學科。表觀遺傳變異：指在基因的DNA序列沒有發生改變的情況下，基因功能發生了可逆的、可遺傳的改變，并最終導致了表型的變化1）DNA甲基化2）組蛋白修飾3）基因組印記：由于源自某一親本的等位基因或它所在染色體發生了表觀遺傳修飾，導致不同親本來源的兩個等位基因在子代細胞中表達不同4）RNA調控習題：1.一個白化病患者與一個表型正常的攜帶者婚配，后代患者的概率是1/2，后代是攜帶者的概率1/2。2.一個紅綠色盲女性患者與一個正常男性婚配，其后代中女兒為紅綠色盲的幾率為0。3.父母都是A血型，生育了一個O血型的孩子，這對夫婦再生育孩子的血型可能是A、O。4.視網膜母細胞瘤屬常染色體顯性遺傳病，若外顯率為90％，一個雜合型患者與正常人結婚，生下患者的概率為45%。5.兩個先天聾啞的人結婚，所生的子女都不聾啞，這種情況可能屬于遺傳異質性線粒體遺傳病·掌握線粒體DNA的結構與遺傳特點。·掌握線粒體DNA突變的主要類型。·掌握線粒體遺傳、線粒體疾病、異質性、閾值效應等基本概念。·熟悉線粒體基因組與核基因組的關系。·了解線粒體DNA的復制、轉錄特點。·了解核DNA與線粒體疾病的關系。1.mtDNA結構特點：是雙鏈環狀的DNA分子、裸露不與組蛋白結合,分散在線粒體基質中，長約5um、分子量小,含16569個堿基對2.mtDNA遺傳特點：（1）mtDNA具有半自主性：有獨立遺傳系統、但線粒體遺傳系統也受控于細胞核遺傳系統（2）線粒體基因組所用的遺傳密碼和通用密碼不同（3）mtDNA為母系遺傳：人類受精卵中的線粒體來自卵細胞，也就是說來自母系。這種遺傳方式稱為母系遺傳（4）mtDNA在有絲分裂和減數分裂期間都要經過復制分離遺傳瓶頸：是指卵母細胞中線粒體數目（105）到卵母細胞成熟時銳減到100個的過程（5）mtDNA具有閾值效應的特性：同質性：是用來描述一個細胞或組織中所有的線粒體具有相同的基因組，或者是野生型序列，或者都是攜帶一個基因突變的序列異質性：表示一個細胞或組織既含有突變型，又含有野生型線粒體基因組閾值：能引起特定組織器官功能障礙的突變mtDNA的最少數量（6）mtDNA的突變率極高3.mtDNA突變的主要類型：（1）堿基突變：錯義突變：Leber遺傳性視神經病蛋白質生物合成基因突變：tRNA基因突變，癲癇伴碎紅纖維病（2）缺失、插入突變：眼肌病（3）mtDNA拷貝數目突變：少見，致死性嬰兒呼吸障礙、乳酸中毒或肌肉肝、腎衰竭4.人類線粒體遺傳病：以線粒體結構或功能異常為主要病因的一大類疾病特點：（1）MD多數由于線粒體DNA改變而引起。（2）MD具有母系遺傳的特點。（3）MD多為神經、肌肉系統疾病。·Leber遺傳性視神經病(LHON)：NADH脫氫酶活性降低，線粒體產能效率下降，視神經細胞提供能量不能長期維持視神經完整結構，導致神經細胞退行性變、死亡。·MERRF綜合征:大量團塊狀線粒體聚集于肌細胞中（可被特異性染料染成紅色，—破碎紅纖維）。大腦卵圓核與齒狀核有神經元的缺失。又稱為肌陣攣性癲癇和破碎紅纖維病5.DNA的復制、轉錄特點·mtDNA排列緊湊、高效利用、可自我復制·雙啟動子轉錄·不含內含子，少有非編碼區·mtDNA編碼的蛋白質是在線粒體的核糖體上合成·mtDNA不含組蛋白，半保留復制，復制時期不僅局限在間期。多基因遺傳病·質量性狀和數量性狀·多基因遺傳的特征·閾值學說·遺傳率的概念·多基因病的特點·多基因病發病風險的估計1.人類的一些性狀或遺傳病不是決定于一對主基因，而是有多對基因協同決定，這些基因對表型的影響小，故稱微效基因。多對微效基因累加起來可以形成明顯的表型效應，稱為加性效應。2.多基因遺傳：生物和人類的性狀或疾病除了受微效等位基因即遺傳基礎的影響外，也受環境因素的作用。這類遺傳性狀或遺傳病的遺傳方式稱為多基因遺傳3.質量性狀：單基因遺傳的性狀，決定于單個的主基因，變異在群體中的分布是不連續的。如：并指、色盲等。4.數量性狀：多基因遺傳的性狀，即在正數量基礎上的增加和減少，其變異在群體中的分布是連續的。如：身高、體重、血壓等5.多基因假說：（1）遺傳性狀或遺傳病的遺傳基礎是兩對或兩對以上的多對等位基因（2）每對基因之間無顯性和隱性的區別，而是共顯性（3）每對基因對其遺傳性狀形成的作用是微小的，又稱為微效基因；若干對微效基因的作用可以積累起來，對表型產生有明顯的加性效應（4）多基因遺傳性狀或遺傳病不僅受微效基因的作用而且受環境因素的影響6.多基因遺傳的特征：★（1）兩個極端變異（純種）個體雜交后，子一代大部分為中間型，具有一定變異范圍，是環境影響。（2）兩個中間型子1代雜交后，子2代大部分為中間型，但其變異范圍要比子1代廣泛，也可出現極端的個體。這除環境因素外，基因的分離組合也有作用。（3）在隨機雜交的群體中，變異范圍很廣，然而大多數個體接近中間型，極端個體很少，環境與遺傳因素都起作用。7.易患性：由遺傳因素和環境因素共同作用并決定一個個體是否易于患某種遺傳病的可能性。易患性的變異與多基因遺傳性狀一樣，在群體中呈正態分布。8.閾值：當一個個體的易患性高達或超過一定水平，即達到一定限度時就可能患病，這種由易患性決定的多基因病的發病的最低限度稱為閾值。在一定條件下，閾值代表發病所必需的，最少的有關基因的數量。·群體的易患性平均值與閾值相距越近，則發病率越高；·群體的易患性平均值與閾值相距越遠，則發病率越低。9.遺傳率：指多基因遺傳病的發生中，多基因累加效應即遺傳基礎所起的作用大小（%),用以衡量多基因遺傳中遺傳因素與環境因素兩者相對作用的大小。用h2或H表示在臨床實踐上的意義：遺傳率高（70%~80%），控制環境因子比較難以控制發病遺傳率低（30~40%），控制環境因子比較容易控制發病10.多基因病的遺傳特點：（1）包括一些常見病和常見的先天畸形，發病率大多超過1/1000。如高血壓／先天性心臟病；（2）發病家族傾向。但患者同胞的發病率不遵循1/2或1/4的規律，大約僅1%~10%，表明這些疾病有多基因遺傳基礎。（3）發病率有種族（或民族）差異。（4）近親婚配，子女發病風險高，但不如ＡＲ顯著。（5）患者雙親，同胞，子女親緣系數相同，發病風險相同。（6）隨著親屬級別降低，發病風險迅速降低。11.多基因遺傳病再發風險的估計：（1）再發風險與遺傳率及一般群體發病率有關：Edward公式：qr：患者一級親屬發病率qg：群體發病率Condition：qg＝0.001～0.01Heritability:70-80%·如果群體發病率過高或過低，則Edward公式不適用，用查表法（2）再發風險與親屬級別有關：有家族聚集傾向,但隨著親屬級別降低，患者親屬發病風險迅速下降。（3）再發風險與親屬中患病人數有關：家屬中多基因病患者的成員越多，親屬患病危險率也越高（4）再發風險與病情嚴重程度有關（5）再發風險與發病率的性別差異有關·群體發病率高（閾值低）的性別患者后代發病風險低·群體發病率低（閾值高）的性別患者后代發病風險高染色體和染色體病·掌握性染色質（X染色質、Y染色質）概念和計算。·掌握Lyon假說內容以及弊端。·掌握核型以及核型分析的概念，人體細胞的正常核型分類以及主要特征。·掌握顯帶核型的命名和書寫。·掌握染色體畸變的類型和產生機制。（包括數目和結構畸變）·掌握核型的描述。·掌握常見的常染色體病以及性染色體病的臨床癥狀以及典型核型。·掌握脆性X染色體綜合征概念及臨床表現。1.異染色質：間期細胞核內纖維折疊盤曲緊密，呈凝集狀態，染色較深且沒有轉錄活性的染色質。常染色質：間期細胞核內纖維折疊盤曲程度小，分散度大，染色較淺且具有轉錄活性的染色質。2.X染色質：在正常女性的間期細胞中的緊貼核膜內緣的染色極深，直徑在1μm左右的橢圓形小體，此為失活的X染色體在間期呈高度固縮而成，稱為X染色質。☆X染色質的數目=染色體數目－1；如XO為0，XXY為1，XXX為23.Lyon假說：（1）X染色體失活與劑量補償效應：雌性哺乳動物細胞只有一條X染色體具有活性，另一條是失活的，在間期細胞核中螺旋化而呈異固縮為X染色質由于雌性細胞中的兩個X中的一個發生異固縮，失去轉錄活性，這樣保證了雌雄兩性細胞中都只有一條X染色體保持轉錄活性，使兩性X連鎖基因產物的量保持在相同水平上。這種效應稱為X染色體的劑量補償（2）失活隨機性：異固縮的X染色體既可來自父親也可來自母親（3）失活早期性：失活發生在胚胎發育的早期，大約在胚胎第16天（4）失活永久性：某一細胞的一條X染色體一旦失活，那么，由這一祖細胞分裂產生的所有后代細胞都是該條染色體失活。4.Y染色質：在男性間期細胞核中，用熒光染料染色，可在核中見到熒光發亮小點，直徑約0.3μm，代表Y染色體長臂的一部分，稱Y染色質，又稱Y小體或F小體☆Y染色質數目=Y染色體數目5.核型：是指一個體細胞中的全部染色體，按其大小、形態特征順序排列所構成的圖像核型描述包括：染色體總數和性染色體的組成6.核型分析：將待測細胞的核型進行染色體數目、形態特征的分析，確定其是否與正常核型完全一致，稱為核型分析7.非顯帶核型：（3283322）8.顯帶核型：9.顯帶染色體的命名和書寫：界標：確認每一條染色體上具有的穩定和有顯著形態學特征的指標，包括染色體兩臂末端、著絲粒和明顯的帶。區：位于相鄰兩界標之間的染色體區域。帶：指顯帶處理后染色體呈現深淺或明暗的部分，是連續的,沒有無帶區。描述某一特定帶時，需包含連續書寫的4項內容：染色體號、臂號、區號、帶號。如：1p36：1號染色體短臂3區6帶10.高分辨染色體的命名：染色體號、臂號、區號、帶號.亞帶、次亞帶（如：1p31.31）11.染色體畸變：數目畸變+結構畸變（1）染色體的數目異常類型：1）整倍體：體細胞在二倍體基礎上整組增加或減少；包括：單倍體、三倍體、多倍體a．三倍體：由三個染色體組組成的體細胞，有69條染色體在人類，全身三倍性是致死的因而極為罕見，但三倍性在流產胎兒中較常見，是流產的重要原因之一——胚胎細胞有絲分裂時形成三極紡綞體☆核型：69，XXX、69，XYY和69，XXYb．四倍體：是指患者體細胞中含有四個染色體組，有92條染色體在人類，全身四倍性更為罕見。這種胎兒多數流產，即使出生，往往夭折2）非整倍體：細胞在二倍體基礎上增加或減少1條（2n+1或2n-1）或數條染色體，而使細胞中染色體不是整倍數，這樣的細胞稱為非整倍體。這是臨床上最常見的染色體異常a．亞二倍體：比二倍體數目少1條或幾條，如Turner綜合征患者即少一條X染色體。缺少某序號的1條染色體，稱該號的單體型b．超二倍體：比二倍體數目多1條或幾條，可以是常染色體，也可以是性染色體，如先天愚型患兒即多一條21號染色體增加某序號的1條染色體，稱該號的三體型除21、13、18和22三體型外，其它三體型多導致流產。性染色體三體型更常見一些，主要有XXX、XXY和XYY三種情況3）嵌合體：（2）染色體的數目異常產生機制：1）整倍體異常發生的機制：a．雙雄受精：兩個精子同時進入一個卵子受精，形成三倍體合子。69，XYY/XXY/XXXb．雙雌受精：卵子在第二次減數分裂時，次級卵母細胞未將第二極體的那一組染色體排出卵外，而形成了含有兩組染色體的二倍體卵子。69，XXX/XXYc．核內復制：一次細胞分裂時，染色體不是復制一次，而是復制兩次，每個染色體形成4條染色單體，稱雙倍染色體。→四倍體d．核內有絲分裂：也是產生四倍體的原因，細胞進行分裂時，染色體正常復制一次，但到分裂中期時，核膜未破裂、消失，也無紡錘體形成，也無后期、末期及胞質分裂，結果細胞內的染色體形成四倍。2）非整倍體形成的機制：多為細胞分裂時染色體不分離或染色體丟失a．減數分裂不分離：在配子形成時進行的減數分裂過程中，由于某種原因發生同源染色體或二分體不分離，結果形成異常配子（n+1或n-1）b．有絲分裂不分離：發生在受精卵或體細胞有絲分裂過程中的姐妹染色單體不分離正常的受精卵在卵裂初期細胞中，如果發生姐妹染色單體不分離，即可形成嵌合體（是指體內同時存在兩種或兩種以上染色體數目不同的細胞群的個體。如45,X/46,XX/47,XXY；45,Y/46,XY/47,XXY）c．染色體丟失：原因是某一姐妹染色單體的著絲粒未與紡錘絲相連，不能牽引至細胞某一極，參與新細胞核的形成；或者某一染色體行動遲緩，發生后期延遲，不能參與新細胞核形成。（3）染色體結構畸變類型：1）缺失：deletion，del，是指染色體某處發生斷裂后,染色體片段的丟失，使位于這個片段的基因也隨之發生丟失（中央缺失、末端缺失）2）重復：duplication,dup，是指染色體上個別區帶增加一份以上，結果造成部分區段三體型，包括正重復和負重復。3）倒位：inversion,inv，一條染色體上兩處同時發生斷裂后，兩個斷裂點之間片段旋轉180?重接而形成倒位。（臂內倒位、臂間倒位）4）易位：translocation,t，一條染色體的斷片移接到另一條非同源染色體的臂上，成為易位。a．相互易位：兩條染色體同時發生斷裂，斷片互換位置重接，形成兩條新生染色體，稱為衍生染色體。平衡易位：相互易位僅涉及位置改變而不造成染色體物質增減時，稱為平衡易位。它通常沒有明顯的遺傳效應，但平衡易位攜帶者的后代卻可以發生異常。b．羅伯遜易位：是相互易位的一種特殊形式，只發生在兩條近端著絲粒染色體(D/D,D/G,G/G)，其斷裂發生在著絲粒處或其附近，重接后形成兩條衍生染色體，一條由兩者長臂構成，幾乎具有全部遺傳物質，而另一條由兩者的短臂構成，常丟失。c．插入易位：兩條非同源染色體同時發生斷裂，但只有其中一條染色體的片斷插入到另一條染色體。5）環狀染色體：ringchromosome，r，當一條染色體的長臂和短臂同時各發生一次斷裂后，含有著絲粒節段的染色體長、短臂斷端相接，即形成環狀染色體6）雙著絲粒染色體：dicentricchromosome,dic，指兩條染色體同時各發生一次斷裂后，兩個含有著絲粒的斷端相互連接，即形成一條含有兩個著絲粒的染色體。常見于電離輻射后。7）等臂染色體：isochromosome,i，一條染色體的兩個臂從形態到遺傳結構都完全相同的染色體。在正常的細胞分裂中，著絲粒縱裂，形成兩條具有長、短臂的染色體。但是，當著絲粒處發生橫裂，長、短臂各自形成一條等臂染色體。12.核型的描述和識別：☆（1）簡式：染色體總數（包括性染色體），性染色體組成，畸變類型符號（受累的染色體序號）（斷裂點臂區帶號）缺失—del、重復—dup、倒位—inv、易位—t、環狀—r、雙著絲粒—dic、等臂—i例：46,XY,r(2)(p21q31)：表示斷裂發生在2號染色體2p21帶和2q31帶，其遠端丟失，斷裂端重接形成環形染色體46，X，i（Xq）：表示女性核型，有一條正常的X染色體和一條X染色體長臂形成的等臂染色體46,XX,del(1)(q21)：表示末端缺失，1號染色體長臂2區1帶處有斷裂，且其遠端已丟失。46,XY,t(2;5)(q21;q31)：表示斷裂和重接發生在2號和5號染色體長臂的2q21和5q31帶，其遠端節段發生交換46,XY,inv(2)(p13p24)：表示臂內倒位，發生在第2號染色體上2p13和2p24帶，其間節段倒置46,XY,inv(2)(p21q31)：表示臂間倒位，倒位發生在2號染色體短臂的2區1帶和長臂的3區1帶之間，其間的節段倒置13.染色體病及其分類：（1）染色體病：是指由于先天性的染色體數目異常或結構畸變而引起的具有一系列臨床癥狀的綜合征包括：常染色體病：其共同臨床特征為先天性智力低下，生長發育遲緩，伴有五官、四肢、內臟及皮紋等方面的多發畸形性染色體病：其共同臨床特征為性征發育不全或多發畸形，或伴有智力較差（2）唐氏綜合征、先天愚型、21-三體綜合征、Down綜合征：·臨床表現：智能低下、體格發育遲緩、特殊面容（頭顱小而圓，枕部扁平，臉圓而扁平、眼距寬、鼻根扁平、嘴小唇厚、耳小）、多發畸形（頸背部：短而寬，有多余的皮膚、胸部：約1/2以上患者有先天性心臟病、腹部：常有消化道畸形，如十二指腸狹窄、巨結腸等、不孕不育、四肢短而肥、肌張力低下、精神運動障礙）·核型：21三體型（游離型）：即47,XX(XY),+21，占92.5%；嵌合型：46,XX(XY)/47,XX(XY),+21占2.5%易位型：即21號染色體與D組或G組染色體發生羅伯遜易位，占5%.如46,XX(XY),－14,＋t（14q21q）（3）Edwards綜合征、18三體綜合征·臨床表現：智力低下，生長發育障礙。頭長而枕部凸出，小眼，眼距寬，內眥贅皮，嘴小，小頜，耳位低，耳廓畸形。95%的患者有先天性的心臟病。手的畸形非常典型：緊握拳，3、4指向掌心，1、2、5重疊其上。下肢最突出的是“搖椅樣底足”。·核型：游離型18三體：核型為47,XX(XY),+18（80%）嵌合型：46,XX(XY)/47,XX(XY),+18（20%）（4）Patau綜合征、13三體綜合征·臨床表現：嚴重智力低下，生長發育遲緩，存活率低，多死于嬰兒期。顱面部畸形：小頭，前腦發育差，眼球小，常有虹膜缺損，2/3患兒有上唇裂，并常伴有腭裂、多指（趾。·核型：13三體型（游離型）：即47,XX(XY),+13，占80%；嵌合型：46,XX(XY)/47,XX(XY),+13占5.9%易位型：13/14的羅伯遜易位（5）貓叫綜合征、5p-綜合征：5p15的缺失引起·臨床表現：患嬰因喉肌發育不良致哭叫聲非常似小貓叫的咪咪聲，故得名。患兒面部表情似很機靈，但實則智力低下非常嚴重，發育遲滯也很明顯。常見的臨床表現還有小頭、滿月臉、眼裂過寬、外眼角下斜、內眥贅皮、下頜小且后縮。約20%有先天性心臟病。·核型多為：46，XX（XY），del（5）（p15.1）（6）Turner綜合征、45，X或45，XO綜合征、先天性卵巢發育不全綜合征·臨床表現：患者表型為女性，身材矮小，智力一般正常，但常低于其同胞面呈三角形，常有瞼下垂及內眥贅皮，上頜窄，下頜小且后縮，口角下旋呈鯊魚樣嘴。頸部后發際很低，可一直伸延到肩部，約50%患者有蹼頸。盾狀胸，乳頭及乳腺發育差，兩乳頭距寬，肘外翻也十分典型，第四、第五掌骨短而內彎，并常有指甲發育不全。卵巢發育差，無濾泡形成，子宮發育不全，常因原發性閉經來就診。陰毛稀少，無腋毛，外生殖器幼稚。此外有1/2患者有主動脈狹窄和馬蹄腎等畸形。·核型：55%為：45，X，其余為嵌合型和結構異常的核型如46,XX/45,X和46,X,i(Xq).一般嵌合型癥狀較輕（7）Klinefelter綜合征、先天性睪丸發育不全或原發性小睪丸癥、XXY綜合征·臨床表現：患者身材高，四肢長，睪丸小而質硬，曲細精管萎縮，呈玻璃樣變。97%患者不育。男性第二性征發育差，有女性化表現，智力低下，一些患者還有精神異常及患精神分裂癥傾向；實驗室檢查可見雌激素增多·核型：絕大多數為47，XXY，少數為嵌合體如46，XX/47，XXY（8）47，XXX和多X女性、超雌征·臨床表現：多數女性外形、性功能與生育力都是正常的，只有少數患者有月經減少、繼發閉經或過早絕經。大約2/3病人智力稍低，并有患精神病傾向。·核型除47，XXX外，一些患者為嵌合型。少數患者有4至5條X染色體，一般X染色體越多，智力損害和發育畸形愈嚴重。（9）XYY綜合征·臨床表現：XYY男性的表型是正常的，患者身材高大，常超過180cm。易于興奮，易感到欲望不滿足，厭學，自我克制力差，易產生攻擊性行為。大多數男性可以生育，少數有性腺發育不良，隱睪，生育力下降（10）兩性畸形：是指患者的性腺、內外生殖器或第二性征具有兩性特征的個體1)真兩性畸形:患者的內外生殖器具備兩性的特征，第二性征可男可女，表現相當復雜，是臨床上較罕見的性別畸形。其中40%的患者一側為睪丸，另一側為卵巢；40%的患者一側為卵巢或睪丸，另一側為卵巢睪；另20%患者兩側均為卵巢睪。2）假兩性畸形：患者核型及內生殖器只有一種，但外生殖器具有兩性特征。根據核型及體內性腺類型分為女性假兩性畸形和男性假兩性畸形3）性逆轉綜合征：是指患者的表型與核型相反，又稱為性反轉。一般分為46，XY女性和46，XX男性。其發病可能與SRY基因突變有關（10）脆性X染色體綜合征、Martin-bell綜合征:是一種X連鎖隱性遺傳并智力低下的染色體綜合癥·發生在X染色體Xq27和Xq28之間特定裂隙，以細絲結構相連的末端呈隨體樣的結構。這樣的染色體成為脆性X染色體，此部位易斷裂、丟失，易形成染色體末端缺失·臨床表現：重度智力低下，語言障礙，算術能力差。特殊面容：長臉、方額、前額突出，下頜大而前突，大耳，高腭弓，唇厚，下唇突出。另一重要表現是大睪丸癥。一些患者還有多動癥，攻擊性行為或孤癖癥。群體遺傳學·基因頻率和基因型概念和計算·遺傳平衡定律概念和影響遺傳平衡的因素·近婚系數概念和計算1.群體：是指同一物種生活于某一地區、能夠相互交配并能產生具有生殖能力后代的個體群。該群體可利用孟德爾規律分析其傳遞規律，故又稱為孟德爾式群體2.群體遺傳學：是研究群體的遺傳組成以及引起群體遺傳組成發生變化動力的學科；研究群體中基因的分布、基因頻率和基因型頻率的維持和變化的科學基因頻率—致病基因頻率；基因型頻率—發病率3.基因型頻率：一個群體內某特定基因型所占的比例如：某一基因位點有如：某一基因位點有2個等位基因A和a基因型:AAAaaa個體數:NAANAaNaaN=NAA+NAa+Naa頻率:fAAfAafaafAA=NAANfAa=NAaNfaa=NaaN4.基因頻率：是指群體中的某一基因在其等位基因的總數中所占的比率如：某一基因位點有如：某一基因位點有2個等位基因A和aA的數目:2NAA+NAaa的數目:2Naa+NAa設A的頻率為p，a的頻率為qp+q=1p=2NAA+NAa2N=fAA+fAa122Naa+NAaq=2N=faa+fAa12對于共顯性遺傳和不完全顯性遺傳表型→基因型基因型數目或基因型頻率→基因頻率5.遺傳平衡定律：如果一個群體滿足下列所有條件：大的群體；隨機婚配，即群體內所有個體間婚配機會完全均等；無自然選擇；未發生新的基因突變；無大規模的遷徙。群體中的基因頻率和基因型頻率不隨世代變化而處于平衡狀態（即世代保持不變）·遺傳平衡定律數學公式：AA：Aa：aa=p2：2pq：q2·即使一個遺傳不平衡群體,隨機雜交一代后達到遺傳平衡,在世代傳遞中保持不變6.Hardy-Weinberg平衡律的應用估計基因頻率和雜合度：1、共顯性等位基因的基因頻率估計：舉例MN血型2、顯、隱性等位基因的基因頻率和雜合度估計：AA：Aa：aa=p2：2pq：q2（1）常染色體隱性遺傳例：已知尿黑酸尿癥的發病率為1/1000000，試計算其基因頻率和雜合子頻率？解：∵尿黑酸尿癥為AR方式遺傳，∴aa基因型的頻率=發病率

q2=1/1000000

q=1/1000，此即隱性致病基因a的基因頻率。基因A的頻率p=1-0.001=0.999≈1雜合子攜帶者的頻率為2pq≈2×1×0.001=0.002（2）常染色體顯性遺傳例：已知視網膜母細胞瘤為AD遺傳病，群體發病率為1/10000，試計算其致病基因頻率？解：∵AD遺傳病現實生活中幾乎所有的患者均為雜合子，它的致病基因頻率p很小，所以純合患者AA的頻率p2很低，可以忽略不計。∴雜合子患者2pq=群體發病率。

其中p很小，q≈1，所以p=1/2x發病率，故p=1/20000，此即致病基因A的基因頻率。（3）X連鎖顯性遺傳：在XD遺傳病中，女性患者可為XAXA(p2)和XAXa(2pq)，而男性患者基因型只有XAY（p)，男性發病率=致病基因頻率。∵p很小，XAXA(p2)可忽略。女性發病率=2pq，又因為q≈1，女性發病率=2p，即女性發病率是男性的2倍例：遺傳性腎炎為XD遺傳病，男性發病率為1/10000，則致病基因頻率p=男性發病率=1/10000；女性發病率=2p=2X1/10000=1/5000。（4）X連鎖隱形遺傳：在XR遺傳病中，女性患者XaXa的頻率為q2，男性患者XaY的頻率為q。則，男性發病率=q，女性發病率=q2。例：甲型血友病為XR遺傳病，男性發病率為0.00008，則致病基因頻率q=男性發病率=0.00008，女性發病率q2=0.64X10-8。男女發病率相差12500倍7.影響遺傳平衡的因素：（1）突變:基因突變導致的群體基因頻率隨世代的變化（2）選擇1）適合度：與其他基因型相比時能夠存活并留下后代的相對能力，用W表示。其大小一般用在同一環境中不同個體間的相對生育率來衡量。例如：軟骨發育不全的侏儒108人共生育了27個子女，這些侏儒的457個正常同胞共生育了582個子女，則：W=27/108/457/5822）選擇系數：指在選擇作用下適合度降低的程度，與適合度的關系是：s=1﹣W，反映了某一基因型在群體中不利于生存的程度。如上面的例子：s=1﹣W=1-0.2=0.8如果把適合度看作患者將其基因傳給后代的比例，那麼S就是患者的基因沒有傳下去的比例，也就是患者的基因被淘汰的比例。（3）遷移：群體遺傳變異的另一個重要來源是群體間的基因交流，即群體的混合行為。混合行為通常導致新群體的基因頻率介于兩個初始群體之間（4）遺傳漂變：在小的隔離群體中，由于個體間婚配機遇不等，可以使某些基因在群體中丟失，另一些基因在群體中固定，造成群體遺傳結構明顯改變的現象遺傳漂變的速率取決于群體的大小。群體越小，漂變的速率越快，常常在幾代甚至一代后即可出現基因的固定和丟失一些異常基因頻率在小的隔離群體中特別高，可能是由于該群體中少數始祖所具有的基因，由于遺傳漂變而逐漸達到較高水平，這種現象稱為奠基者效應8.近婚系數：是由于近親婚配，后代發生同一祖先同一基因純合的概率。通常用符號F表示·區別：親緣系數是指有親緣關系的兩個人攜帶相同基因的概率（1）常染色體近婚系數：P1281）同胞兄妹通婚：A1A1=（1/2）4A2A2=（1/2）4A3A3=（1/2）4A4A4=（1/2）4∴F=4×（1/2）4=1/42）表兄妹婚配：A1A1=（1/2）6A2A2=（1/2）6A3A3=（1/2）6A4A4=（1/2）6∴F=4×（1/2）6=1/163）舅甥女間婚配（隔代婚配）A1A1=（1/2）5A2A2=（1/2）5A3A3=（1/2）5A4A4=（1/2）5∴F=4×（1/2）5=1/8（2）X連鎖基因的近婚系數：傳遞特點：男性的X連鎖基因一定傳給女兒，傳遞概率為1。男性的X連鎖基因不能傳給兒子，傳遞概率為0。女性的X連鎖基因傳給兒、女的傳遞概率為1/2。計算X連鎖基因的F值時，只計算女性F值。舅表兄妹婚配：X1X1=0X2X2=（1/2）4X3X3=（1/2）4∴F=（1/2）4+（1/2）4=1/82）姨表兄妹婚配：X1X1=（1/2）3X2X2=（1/2）5X3X3=（1/2）5∴F=（1/2）3+（1/2）5+（1/2）5=3/163）堂兄妹婚配：姑表兄妹婚配中,等位基因X1由P1傳至B1時中斷,基因X2和X3由P2經B1傳至C1時中斷,所以不能形成純合體X1X1、X2X2、X3X3,其近婚系數F=0生化遺傳學·血紅蛋白病的主要的發生機制。·a地中海貧血等分子病的主要的發生機制。·舉例說明先天性代謝缺陷病的發生機制。·了解分子病和先天性代謝缺陷病的主要臨床癥狀。·簡述鐮形細胞貧血癥發生的機制·名詞解釋：地中海貧血、融合基因、血紅蛋白疾病、分子病、先天性代謝缺陷病1.生化遺傳病：先天性代謝缺陷和分子病分子病：是指由于基因突變而造成的蛋白質分子的結構和數量異常引起的疾病先天性代謝缺陷：通常指由于基因突變而造成的酶蛋白結構或數量的異常所引起的疾病，又稱遺傳性酶病或先天性代謝病2.血紅蛋白疾病：血紅蛋白分子合成異常引起的疾病血紅蛋白由珠蛋白和血紅素輔基組成，每個血紅蛋白分子是由4個亞單位構成的四聚體，每個亞單位由1條珠蛋白肽鏈和1個血紅素輔基構成α珠蛋白基因簇：每條16號染色體有2個α基因，正常的二倍體細胞有4個α基因β珠蛋白基因簇：每條11號染色體只有1個β基因，正常的二倍體細胞有2個β基因（1）氨基酸替換：功能、溶解度和穩定性發生異常→異常血紅蛋白（鐮狀細胞血紅蛋白）肽鏈提前終止：肽鏈數量的不平衡→地中海貧血（a地中海貧血）（2）異常血紅蛋白：（血紅蛋白病）由于珠蛋白基因上堿基發生改變，導致相應的mRNA上的密碼子變異而產生的血紅蛋白。這些變異如果使血紅蛋白分子的功能、溶解度和穩定性發生異常，就會導致血紅蛋白病的發生。如鐮狀細胞血紅蛋白（HbS）、血紅蛋白M病、血紅蛋白H病和不穩定血紅蛋白病等1）鐮形細胞貧血癥：·機制：β珠蛋白基因第6位密碼子GAG→GTG，谷氨酸→纈氨酸，形成異常HbS分子表面電荷改變→疏水區域，導致溶解度下降→HbS聚合形成凝膠化的棒狀結構→紅細胞變成鐮刀狀→血粘性增加→栓塞→痛性危象。同時，變形能力降低→擠壓時易破裂→溶血性貧血·臨床特征:嚴重溶血性貧血、脾腫大、血管阻塞危象、劇烈疼痛-不通則痛。雜合子（HbAHbS）不表現臨床癥狀，但在氧分壓低時可引起部分細胞鐮變。（3）地中海貧血：患者由于某種或某些珠蛋白鏈合成速率降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對過多，出現肽鏈數量的不平衡，導致溶血性貧血，稱為地中海貧血。1）α地中海貧血：①HbBart’s胎兒水腫綜合征(hydropsfetalissyndrome)發病機理：胎兒4個α基因均喪失功能(--/--)臨床癥狀：胎兒嚴重水腫，易自發性流產或出生后不久死亡②HbH病發病機理：患者3個α基因喪失功能(--/α-)臨床癥狀：低色素小細胞性溶血性貧血、黃疸、肝脾腫大③標準型α地中海貧血發病機理：患者2個α基因喪失功能(--/αα或α-/α-)臨床癥狀：輕度小細胞性貧血④靜止型α地中海貧血受累者1個α基因喪失功能(αα/α-)無臨床癥狀2）β地中海貧血：①重型β地中海貧血臨床特征：半周歲時出現貧血，肝脾腫大，特殊面容:大頭、顴骨突出、塌鼻梁、眼距過寬、臉浮腫②中間型β地中海貧血輕度貧血，約半數病例有輕度到中度的脾腫大。③輕型β地中海貧血一般無任何臨床癥狀（4）血紅蛋白疾病發生的分子機制：無論是異常血紅蛋白病還是地中海貧血，都是由珠蛋白基因突變所致。包括:堿基置換、移碼突變、基因缺失和融合基因等。融合基因：由兩種不同基因局部片段的拼接而成的DNA片段。3.先天性代謝疾病：·從分子水平上看，先天性代謝缺陷可能有兩種原因：一是由于編碼酶蛋白的結構基因發生突變，引起酶蛋白結構異常或缺失；二是基因的調控系統發生異常，使之合成過少或過多的酶，引起代謝紊亂。·絕大多數先天性代謝缺陷為AR遺傳病，也有少數為XR遺傳病。（1）半乳糖血癥：發病機理：(I型)缺乏半乳糖-1-磷酸尿苷轉移酶，9p13(II型)缺乏半乳糖激酶，17q21-q22(III型)缺乏尿苷二磷酸半乳糖-4-表異構酶,1p35-36臨床特征：拒食、嘔吐、腹瀉、脫水、煩躁不安；肝腫大、肝硬化、黃疸、腹水；白內障；智力障礙遺傳方式：AR（2）苯丙酮尿癥：（3）白化病：（4）自毀容貌綜合征（核酸代謝缺陷）發病機理：缺乏次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶臨床特征：強迫性自殘行為（咬嘴唇和手指）；大腦癱瘓、智力障礙；痛風性關節炎（5）血友病：一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病血友病A(hemophiliaA)發病機理：缺乏凝血因子VIIIXq28臨床特征：體表、體內任何部位可反復自發性或輕微損傷后出血不止遺傳方式：XR血友病B(hemophiliaB)發病機理：缺乏凝血因子IXXq27臨床特征：同血友病A遺傳方式：XR（6）成骨不全（膠原蛋白病）是一組表現為骨質疏松、脆性癥的遺傳異質性疾病。本病的發病率約為1/15000，是最常見的一種AD遺傳病。成骨不全有多種類型，較常見的是Ⅰ、Ⅱ型成骨不全。又稱脆骨病，瓷娃娃，患兒易發骨折，輕微的碰撞，也會造成嚴重的骨折，是一種罕見遺傳性骨疾病藥物遺傳學1.藥物遺傳學：研究遺傳因素對藥物代謝動力學的影響，尤其是遺傳因素引起的異常藥物反應。2.琥珀酰膽堿敏感性（AR）偽膽堿酯酶基因突變→血中偽膽堿酯酶活性↓→琥珀酰膽堿降解速度↓、作用時間↑→引起持續的呼吸肌麻痹3.葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥是一種臨床表現為溶血性貧血的遺傳病，平時一般沒有癥狀，但是在吃蠶豆，或者服用伯氨喹啉類藥物后出現血紅蛋白尿、黃疸、貧血等急性溶血反應G6PD↓→GSH↓、保護作用↓→Hbb表面的、Hb內部的-SH基被氧化→Hb變性后形成珠蛋白小體附著于紅細胞膜上，易發生溶血4.生態遺傳學：研究群體中不同基因型對各種環境因子的特殊反應方式和適應特點酒精中毒：乙醇脫氫酶、乙醛脫氫酶吸煙與肺癌：苯蒽化合物有誘導芳烴羥化酶活性的作用。其誘導作用的高低因人而異，受遺傳因素決定。腫瘤遺傳學·Ph染色體概念·原癌基因概念、類型、激活機制·腫瘤發生三個學說：單克隆學說、Knudson二次突變學說、多步驟遺傳損傷學說1.Ph染色體：費城1號染色體，是存在于慢性粒細胞白血病(CML)患者血中有一個小于G組的染色體。☆·經顯帶證明是9號和22號染色體長臂易位的結果。易位使9號染色體長臂上的原癌基因abl和22號染色體上的bcr基因重新組合成bcr-abl融合基因。此融合基因具有增高了的酪氨酸激酶活性，從而導致CML的發生。·大約95%的慢粒都是Ph陽性，因此可作為診斷依據。t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）2.腫瘤中其他特異性標記染色體：☆Burkitt淋巴瘤：14q+t（8；14）視網膜母細胞瘤：13q14-Wilms瘤：del（11p13→p14）2.癌基因：能引起細胞惡性轉化的基因。病毒癌基因：存在于病毒基因組中、使靶細胞發生惡性轉化的基因。細胞癌基因（原癌基因）：宿主細胞序列中與病毒癌基因序列具有同源性的基因，它們能促進細胞的生長和增殖，是正常細胞生長所必需的。具有在適當的環境下被激活變為癌基因的潛力。☆病毒癌基因與細胞癌基因的關系：（1）序列上高度同源（2）c-onc有內含子，v-onc無內含子（3）v-onc有致癌能力，而c-onc無，但激活后可能致癌（4）v-onc來源于c-onc病毒感染宿主細胞后，將c-onc以mRNA的形式攝取至自身基因組中，并經某些突變，最終形成v-onc3.原癌基因（細胞癌基因）分類：☆（1）生長因子；（2）生長因子受體；（3）信號轉導因子；（4）轉錄因子；（5）程序性細胞死亡凋亡因子4.原癌基因的激動機制：☆（1）突變：體細胞內的原癌基因可以因點突變而成為癌基因，產生異常的基因產物；也可以由于點突變使基因擺脫正常的調控而過度表達。（2）基因擴增：原癌基因還可因某種原因自身擴增而過度表達,在腫瘤細胞尤其是胚胎神經組織的腫瘤細胞中,有時見到的雙微體（DMs）和染色體上的均染區（HSRs）,就是原癌基因DNA片段擴增的表現雙微體（DMs）：擴增的DNA脫離染色體，分散、成雙的染色質小體。均質染色區（HSRs）：缺少正常深、淺染色區的染色體片段。（3）染色體重排：由于染色體斷裂與重排導致細胞癌基因在染色體上的位置