新藥藥理毒理研究、分類及申報(bào)要求

新藥研究概述新藥的藥理研究新藥的安全性評價(jià)新藥注冊分類及申報(bào)資料要求GLP簡介

主要內(nèi)容

新藥定義：

新藥（NewDrugs）是指化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分和藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。根據(jù)《藥品管理法》以及2007年10月1日開始執(zhí)行的新《藥品注冊管理辦法》，新藥系指未在中國境內(nèi)上市銷售的藥品。對已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品，亦屬于新藥范疇。

一、新藥研究概述安全、有效、質(zhì)量可控穩(wěn)定是藥品上市的必要前提。候選藥物活性篩選安全性初探臨床試驗(yàn)批生產(chǎn)藥學(xué)研究藥理毒理研究省局（現(xiàn)場核查）報(bào)CFDA（CDE）新藥研發(fā)上市流程I期臨床II期臨床III期臨床IV期臨床市場檢驗(yàn)報(bào)CFDA（CDE）（一）未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成份及其制劑，新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑；（二）未在國內(nèi)外獲準(zhǔn)上市的化學(xué)原料藥及其制劑、生物制品；（三）治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥；（四）治療尚無有效治療手段的疾病的新藥。SARS符合前款規(guī)定的藥品，申請人在藥品注冊過程中可以提出特殊審批的申請，由國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心組織專家會議討論確定是否實(shí)行特殊審批。

可以實(shí)行特殊審批的申請藥學(xué)部分研究：主要進(jìn)行處方組成及成份、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究、藥品標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性、包材相容性等研究。藥理毒理研究：1、藥代動力學(xué)：ADME過程2、藥效學(xué)：藥物作用范圍和作用強(qiáng)度3、安全性評價(jià)：潛在的毒性和安全范圍在經(jīng)CDE的審批后才能進(jìn)行臨床試驗(yàn)，目的在于保證臨床試驗(yàn)用藥安全。新藥臨床前研究新藥臨床研究是確定一個(gè)藥物在人身上是否安全有效的關(guān)鍵一環(huán)。被批后3年內(nèi)實(shí)施，否則自動放棄。臨床研究分為四期：I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。一般在20～30例II期臨床試驗(yàn)：有效性試驗(yàn)or劑量探索性試驗(yàn)。進(jìn)一步確認(rèn)藥物的療效和安全性，同時(shí)為III期臨床的劑量設(shè)計(jì)提供參考依據(jù)。100例III期臨床試驗(yàn)：為較大范圍的臨床研究or療效確認(rèn)階段：受試驗(yàn)例數(shù)一般不少于300例。至少三個(gè)以上醫(yī)療單位進(jìn)行聯(lián)合驗(yàn)證。IV期臨床試驗(yàn)：上市后擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。2000例新藥臨床研究創(chuàng)新藥物研發(fā)是一個(gè)充滿風(fēng)險(xiǎn)的漫長歷程！！！

在I期臨床前，安全性是導(dǎo)致開發(fā)失敗的主要原因在I期臨床后，有效性是導(dǎo)致開發(fā)失敗的主要原因一個(gè)新藥的誕生整個(gè)過程需要12-15年，耗數(shù)十億美金！！幾萬個(gè)候選化合物早期篩選非臨床藥效非臨床安全性研究臨床有效性和安全性評價(jià)1-2個(gè)藥物

傳統(tǒng)藥理學(xué)研究過程人類疾病相關(guān)動物模型藥物篩選發(fā)現(xiàn)有效效物藥效學(xué)研究組織、器官水平研究

作用機(jī)理研究分子細(xì)胞水平研究反向藥理學(xué)研究過程藥物作用分子靶點(diǎn)篩選活性化合物作用機(jī)理研究組織、器官水平研究藥效學(xué)研究疾病相關(guān)動物模型研究藥物開發(fā)研究17二、新藥的藥理研究

二、新藥的藥理研究一、藥效學(xué)的總體要求供試品：正式藥效學(xué)試驗(yàn)最好采用能充分代表臨床試驗(yàn)擬用樣品和/或上市樣品質(zhì)量的樣品。應(yīng)采用工藝路線及關(guān)鍵工藝參數(shù)確定后的工藝制備，一般應(yīng)為中試或中試以上規(guī)模的樣品，否則應(yīng)有充分的理由。中藥如果由于給藥容量或給藥方法限制，也可采用原料藥進(jìn)行試驗(yàn)。

動物及模型選擇

1、主要藥效學(xué)試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)用體內(nèi)、體外兩種以上方法獲得證明，其中一種必須是整體的正常動物或動物病理模型。一類新藥還必須有兩種以上的方法確證其療效，即兩種動物的同一模型，或二種動物不同模型。創(chuàng)新藥物應(yīng)該進(jìn)行機(jī)制研究，明確藥物作用的靶點(diǎn)，仿制藥物或低類別藥物可以不用進(jìn)行分子機(jī)制水平研究，也就是不用進(jìn)行基礎(chǔ)研究。

2、考慮動物年齡、品系、性別和種屬差異對藥效學(xué)作用的影響。

二、新藥的藥理研究種屬差異性：應(yīng)根據(jù)藥物作用的特點(diǎn)盡可能選擇與人同源性大的動物，與人代謝途徑相同的動物。（1）人與動物的差異保泰松抗炎動物（-）人（+）芐基青霉素抗菌動物（+）人（-）馬利蘭白血病動物（-）人（+）丙咪嗪抗抑郁動物（-）人（+）（2）動物之間的差異嗎啡狗和猴抑制-老虎和貓興奮致吐試驗(yàn)嚙齒類動物不敏感-鴿子、貓和狗敏感組織胺家兔血壓升高-貓和大鼠血壓降低腎上腺素兔血小板聚集-大鼠血小板不聚集（3）品系之間的差異黑色家兔多數(shù)有抗阿托品作用，而白色家兔無此作用。SD大鼠和Wister大鼠對酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥和丙咪嗪的作用存在明顯的差異。

模型的建立基本原則（1）模型動物一般要選用與人體解剖、生理反應(yīng)和技能類似的動物，不同動物模型選擇不同的動物。皮膚藥物評價(jià)采用小型豬（2）以整體動物為好，“至少有一種整體動物模型”。（3）離體器官可以作為藥效學(xué)評選模型，試管內(nèi)也可評選藥物的藥理作用，但其基本反應(yīng)性質(zhì)必須是和整體情況下一致的。（4）注意整體動物模型和各種體外模型的藥理反應(yīng)之間的差別。如磺胺藥體外作用極弱，而體內(nèi)有效。對病毒體外篩選有效藥很多，但體內(nèi)無效。抗腫瘤藥物也是（5）疾病動物模型一定與臨床病癥要相似，可多采用自發(fā)性病變動物模型。比如移植瘤模型中瘤株的選擇。再比如糖尿病腎病二、新藥的藥理研究藥效學(xué)檢測指標(biāo)的選擇1、指標(biāo)應(yīng)反映主要藥效學(xué)作用的藥理本質(zhì)：降糖藥指標(biāo)選擇2、指標(biāo)要客觀：比如學(xué)習(xí)記憶能力測試，盡量有圖像或者電子記錄3、指標(biāo)要靈敏：比如谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶對肝臟代謝區(qū)的損傷比AST、ALT更靈敏劑量選擇：

必須做多種劑量的藥效反應(yīng)；找出有效劑量范圍，整體試驗(yàn)至少三個(gè)劑量組，能反應(yīng)量效關(guān)系。體外試驗(yàn)測出ED50。對照組設(shè)計(jì)：陽性對照、模型對照，正常對照、特殊溶媒對照陽性藥選擇：選用公認(rèn)的，已批準(zhǔn)上市的或藥典上記載的，藥理作用機(jī)制相同的藥物。中藥藥效學(xué)最好選擇一種中藥和一個(gè)化藥；拆分的藥物要設(shè)消旋體和對映體對照，同時(shí)要分別作ED50、復(fù)方藥物結(jié)果評判：

t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、Ridit檢驗(yàn)等。統(tǒng)計(jì)學(xué)P值和實(shí)際意義應(yīng)統(tǒng)籌考慮。二、新藥的藥理研究藥品是把雙刃劍，既治病也致病，歷史上的藥害事件以反應(yīng)停事件最為經(jīng)典。20世紀(jì)50至60年代，一種藥叫沙利度安，商品名“反應(yīng)停”，給孕婦治療妊娠反應(yīng)，結(jié)果產(chǎn)生了近萬名嚴(yán)重畸形的嬰兒，后來發(fā)現(xiàn)是“反應(yīng)停”造成的。但是中國和美國兩個(gè)大國都避開了這樣一個(gè)災(zāi)難性的后果，中國當(dāng)時(shí)是社會主義國家，西方國家對我國的封鎖使得該藥品沒有機(jī)會進(jìn)入我國。而對于美國，梅瑞公司在上市7個(gè)月后申請美國FDA注冊，負(fù)責(zé)審評凱爾西醫(yī)生(藥師)認(rèn)為所申報(bào)的人為證據(jù)多于試驗(yàn)研究，要求提供3代生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果。但公司未做試驗(yàn)而未獲準(zhǔn)。如該藥在美國上市，據(jù)專家保守估計(jì)還會有10000多例“海豹胎”出現(xiàn)！

“反應(yīng)停”事件的規(guī)避使凱爾西醫(yī)生受到時(shí)任美國總統(tǒng)授予的“共和國騎士勛章”，美國FDA也聲名大振！三、新藥的安全性評價(jià)中國大約有2000萬聾啞人，其中60%～80%與不合理使用抗生素有關(guān)，如鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素，尤以兒童使用者居多2006年“齊二藥”假藥案和

“欣弗事件”相繼爆發(fā)，前者系原料造假，后者因藥廠擅改生產(chǎn)工藝而發(fā)。未及半年，又爆出“佰易”事件，廣東佰易公司違規(guī)生產(chǎn)靜注人免疫球蛋白，部分產(chǎn)品導(dǎo)致患者出現(xiàn)丙肝抗體陽性。三、新藥的安全性評價(jià)藥物安全性評價(jià)項(xiàng)目單次給藥毒性試驗(yàn)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)一般藥理試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)致癌試驗(yàn)依賴性試驗(yàn)制劑安全性試驗(yàn)伴隨毒代動力學(xué)試驗(yàn)嚙齒類非嚙齒類非人靈長類

小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)試驗(yàn)犬呼吸和心血管系統(tǒng)試驗(yàn)

I段II段II段Ames染色體畸變微核大鼠兩年和小鼠一年致癌溶血性、刺激性過敏性試驗(yàn)一、急性毒性試驗(yàn)急性毒性試驗(yàn)方法根據(jù)不同供試品選擇合適的方法經(jīng)典急性毒性試驗(yàn)最大耐受試驗(yàn)限量試驗(yàn)近似致死試驗(yàn)金字塔法上下移動法累計(jì)劑量法統(tǒng)計(jì)計(jì)算LD50或者觀察急性毒性反應(yīng)為臨床提供參考或?yàn)檫M(jìn)一步試驗(yàn)提供劑量設(shè)計(jì)依據(jù)

急性毒性是指藥物在單次或24小時(shí)內(nèi)多次給予后一定時(shí)間內(nèi)所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)。初步闡明藥物的毒性作用。對重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)的劑量設(shè)計(jì)和某些藥物臨床試驗(yàn)起始劑量的選擇具有重要參考價(jià)值，并能提供一些與人類藥物過量所致急性中毒相關(guān)的信息。常用的急毒試驗(yàn)方法

半數(shù)致死量試驗(yàn)

一般大小鼠，通過預(yù)試驗(yàn)找到Dm和Dn，然后在兩者之間按照一定的劑距（0.5-0.9之間）設(shè)計(jì)一系列劑量組，每組10只動物，給藥一次后觀察動物的死亡情況，一般連續(xù)觀察14d，最后用Bliss法統(tǒng)計(jì)出LD50。

最大耐受量試驗(yàn)最大給藥量（MFD）：指動物單次或24小時(shí)內(nèi)多次（2～3次）給藥所采用的最大給藥劑量。最大耐受量（MTD）：是指動物能夠耐受的而不引起動物死亡的最高劑量。對于低毒的藥物一般采用以上兩種方法，給予最大給藥濃度，最大給藥體積仍然不引起動物死亡。限度試驗(yàn)

針對毒性較小的藥物，OECD和FDA推薦的方法之一。其最大的特點(diǎn)是節(jié)省實(shí)驗(yàn)動物，是最多用5只動物進(jìn)行的序列試驗(yàn)。試驗(yàn)劑量為2000mg/kg，特殊情況下也可使用5000mg/kg。

近似致死量試驗(yàn)

大動物比如犬和猴常用此法，劑量按照50%遞增，設(shè)計(jì)多個(gè)劑量，每個(gè)劑量給予1只動物，間隔劑量給藥，測出最低致死劑量和最高非致死劑量，然后用二者之間的劑量給一只動物。求出近似致死劑量范圍。二、長期毒性試驗(yàn)1.目的

①預(yù)測受試物可能引起的臨床不良反應(yīng)，包括不良反應(yīng)的性質(zhì)、程度、量效和時(shí)效關(guān)系、以及可逆性等；②判斷受試物重復(fù)給藥的毒性靶器官或靶組織；③確定未觀察到臨床不良反應(yīng)的劑量水平（NoObservedAdverseEffectLevel，NOAEL）；④推測第一次臨床試驗(yàn)的起始劑量，為后續(xù)臨床試驗(yàn)提供安全劑量范圍；⑤為臨床不良反應(yīng)監(jiān)測及防治提供參考。2.動物選擇常用大鼠、Beagle犬、猴；也用小鼠、小型豬、新西蘭兔3.劑量組別設(shè)計(jì)

一般為四組，供試品設(shè)高、中、低三個(gè)劑量組，外加溶劑對照組；復(fù)方制劑設(shè)單方對照組，手性藥物設(shè)消旋體對照、改劑型或改給藥途徑藥物設(shè)原制劑對照。高劑量要出現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)，低劑量最低等同于藥效學(xué)起效劑量，必須是安全劑量，劑距可以根據(jù)藥物情況靈活設(shè)計(jì)，一般為2-5倍。也可以不等比例。二、長期毒性試驗(yàn)4.動物數(shù)設(shè)定

嚙齒類動物（大鼠和小鼠）≤3個(gè)月長毒，每組至少30只動物，＞3個(gè)月長毒，每組至少40只。非嚙齒類每組最少10只動物5.給藥途徑一般等同于臨床用藥途徑，特殊情況下可以更改途徑，但是必須盡可能暴露毒性的途徑，而且要有藥代的數(shù)據(jù)支持。如果腸溶制劑，大鼠長毒需要調(diào)節(jié)PH給藥。6.給藥周期

嚙齒類動物主要是2wk、4wk、6wk、13wk和26wk長毒，最常不超過26wk；大動物為2、4、6、13、26、39wk長毒，最常一般為39wk；同時(shí)停藥恢復(fù)2wk-8wk。給藥周期的選擇，與擬用臨床用藥期限有關(guān)，如支持臨床試驗(yàn)，可采用等同于臨床用藥期限，如支持上市，則一般為臨床用藥周期的三倍以上。動物每天給藥一次，連續(xù)給藥至結(jié)束。

二、長期毒性試驗(yàn)

結(jié)果觀察二、長期毒性試驗(yàn)

結(jié)果觀察安全藥理學(xué)（SafetyPharmacology）主要是研究藥物在治療范圍內(nèi)或治療范圍以上的劑量時(shí)，潛在的不期望出現(xiàn)的對生理功能的不良影響，即觀察藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)的影響。根據(jù)需要進(jìn)行追加和/或補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究。補(bǔ)充的安全藥理學(xué)研究（SupplementalSafetyPharmacologyStudies）：是評價(jià)藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)以外的器官功能的影響，包括對泌尿系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)和其它器官組織的研究。一般藥理學(xué)的研究必須采用制劑進(jìn)行！！中樞神經(jīng)系統(tǒng)研究采用小鼠，可采用自主活動、協(xié)調(diào)運(yùn)動和催眠試驗(yàn)；心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)采用一般采用犬研究對呼吸、血壓和心電的影響。三、一般藥理學(xué)研究小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)試驗(yàn)犬安全藥理—遙測技術(shù)生殖毒性試驗(yàn)四、生殖毒性研究胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)（II段）

生育力與早期胚胎發(fā)育毒性試驗(yàn)（I段生殖）

圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)（III段）生殖毒性研究的目的觀察受試物對哺乳動物生殖功能和發(fā)育過程的影響檢測從胚胎著床到幼仔離乳給藥對妊娠/哺乳的雌性動物以及胚胎和子代發(fā)育的不良影響評價(jià)藥物對妊娠動物、胚胎及胎仔發(fā)育的影響

評價(jià)受試物對動物生育能力和胚胎著床的影響

大鼠I段毒性試驗(yàn)動物及分組SPF大鼠200只，♀♂各半；分4組，每組48只，♀♂各半。給藥方式尾靜脈注射給藥/灌胃給藥/其它給藥周期及頻率雄鼠給藥9wk，雌鼠交配前給藥2wk，雄性動物給藥期持續(xù)整個(gè)交配期直至被處死，雌性動物持續(xù)至胚胎著床（妊娠第6d），每天給藥1次。一般觀察一般癥狀每天觀察動物體征體重除孕鼠外，雌雄大鼠每周測兩次體重（每周一、周四測定）。孕鼠于受孕第0、3、6、9、12和15d的上午給藥前測定體重。攝食量交配前給藥期間雌雄大鼠每周定日測定1次。交配期間不測攝食量。雄鼠交配結(jié)束后不測攝食量。孕鼠于受孕第0、3、6、9、12和15d的上午測定。陰道涂片檢查交配期間每日進(jìn)行陰道涂片檢查終末檢查剖檢例數(shù)及日期孕鼠于受孕15d時(shí)，雄性大鼠在交配結(jié)束后安樂處死稱重臟器子宮、卵巢、睪丸、附睪觀察指標(biāo)孕鼠剖檢后對外表、全身各臟器組織大體尸解進(jìn)行肉眼觀察，確認(rèn)是否妊娠，計(jì)數(shù)黃體數(shù)；切開子宮壁，計(jì)數(shù)活胎數(shù)、死胎數(shù)及吸收胎數(shù)，并合計(jì)為著床數(shù)，同時(shí)確認(rèn)有無胎盤異常，保存子宮、卵巢、陰道和異常器官標(biāo)本，必要時(shí)切取一定大小的病變組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。雄鼠摘取一側(cè)附睪進(jìn)行附睪精子計(jì)數(shù)和精子活動級別檢查；摘取另一側(cè)睪丸、附睪和前列腺、精囊腺和異常器官標(biāo)本，進(jìn)行組織并護(hù)理學(xué)檢查。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)交配前雌雄大鼠體重、攝食量，妊娠期母鼠體重、攝食量、窩重、黃體數(shù)、著床數(shù)，臟器濕重、臟器系數(shù)，精子數(shù)量；雄鼠生育率、孕鼠死亡率、妊娠率、著床前丟失率、著床后丟失率、平均著床數(shù)；活胎率、吸收胎率和死胎率及精子活動級別。大鼠和新西蘭兔II段生殖毒性試驗(yàn)動物及分組SPF大鼠150只，♀100只，♂50只；交配成功動物分4組，每組至少20只，♀♂各半。新西蘭兔（孕兔）80只，分為4組。

給藥方式同臨床給藥方式給藥周期及頻率每天給藥1次，孕鼠妊娠第6～15天給藥；孕兔妊娠6-18天一般觀察一般癥狀每天觀察動物體征體重除孕鼠外，雌雄大鼠每周測兩次體重（每周一、周四測定）。孕鼠于受孕第0、3、6、9、12和15d的上午給藥前測定體重。孕兔每2d一次攝食量交配前給藥期間雌雄大鼠每周定日測定1次。交配期間不測攝食量。雄鼠交配結(jié)束后不測攝食量。孕鼠于受孕第0、3、6、9、12和15d的上午測定。孕兔每2d一次孕鼠剖檢孕鼠于受孕20天；孕兔于受孕29d時(shí)進(jìn)行安樂死，剖檢確認(rèn)是否妊娠，摘除妊娠動物的卵巢及子宮，計(jì)數(shù)卵巢的黃體數(shù)，切開子宮壁，計(jì)數(shù)活胎數(shù)、死胎數(shù)及吸收胎數(shù)，并合計(jì)為著床數(shù)。如有異常器官取材后進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。胎鼠檢查外觀檢查記錄活胎鼠或活胎兔的性別，測體重、身長，觀察并記錄有無外觀畸形及畸形類型、部位和程度。外觀檢查頭面部、軀干部、四肢等有無畸形，如有無皮下出血、腦積水、露腦、腦膜膨出、無眼、無耳、腭裂等頭部畸形；有無多趾、并趾、少趾、無趾、足內(nèi)翻、短肢等四肢畸形；有無臍疝、腹裂、脊髓膨出、脊柱裂、脊柱側(cè)突等軀干畸形；有無短尾、卷尾、無尾、尾分叉等尾畸形，有無肛門閉鎖等。內(nèi)臟檢查1/2的活胎鼠或活胎兔，作內(nèi)臟檢查。檢查內(nèi)容：①有無裂舌、雙叉舌、裂腭及眼、鼻（無鼻道擴(kuò)大、單鼻道）和腦部的畸形（腦水腫等）；②是否出現(xiàn)右位心、心臟過大、肺過大或過小等畸形；③消化系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)各器官的大小、形狀以及位置；④有無腎盂積水，雄胎鼠或胎兔雙側(cè)有無睪丸，雌胎鼠或胎兔有無子宮發(fā)育不全等畸形。骨骼檢查1/2的活胎鼠或活胎兔，作骨骼臟檢查。檢查內(nèi)容：①頭骨、胸骨、脊椎骨、肋骨和四肢等有無骨化不全、骨化遲緩和其他缺陷；②觀察脊椎骨有無缺失、融合、縱裂等畸形；③觀察胸骨的發(fā)育和數(shù)目，有無胸骨缺失等；④檢查肋骨有無融合肋、分叉肋、肋骨中斷、缺肋、短肋、波狀肋、多肋畸形等；⑤最后檢查四肢骨有無骨化不全、粗短、畸形、多趾（指）、少趾（指）等畸形。骨骼檢查結(jié)束后，將胎鼠放入100%甘油中長期保存。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)娠期母鼠或母兔體重、增重及耗料量；黃體數(shù)、著床數(shù)；孕鼠或孕兔死亡率；胎鼠或胎兔體重及身長；活胎率、吸收胎率及死胎率；外觀畸形、內(nèi)臟畸形及骨骼畸形的畸變率大鼠III段毒性試驗(yàn)動物及分組SPF大鼠150只，♀100只，♂50只；交配成功動物分4組，每組至少20只，♀♂各半。給藥周期大鼠妊娠第15天至分娩后21天每天給藥1次。給藥方式同臨床一般觀察一般癥狀每天觀察動物體征體重除孕鼠和哺乳期雌鼠及仔鼠外，雌雄大鼠每周測一次體重；孕鼠于受孕第0、3、6、9、12、15、18和21天的上午給藥前測定體重。哺乳期母鼠及仔鼠（測總的存活雌仔鼠和存活雄仔鼠體重）于哺乳期第0、3、6、9、12、15、18和21天的上午給藥前測定體重。攝食量孕鼠于受孕第0、3、6、9、12、15、18和21天的上午測定。哺乳期雌鼠于哺乳期第0、3、6、9、12、15、18和21天的上午測定。孕鼠剖檢鼠于受孕20天時(shí)進(jìn)行安樂死，大體尸解，進(jìn)行肉眼觀察，確認(rèn)是否妊娠，摘除妊娠動物的卵巢及子宮，計(jì)數(shù)卵巢的黃體數(shù)，切開子宮壁，計(jì)數(shù)活胎數(shù)、死胎數(shù)及吸收胎數(shù)，并合計(jì)為著床數(shù)。如有異常器官取材后進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。F1代發(fā)育外觀觀察整體、頭部、四肢、尾部等有無異常性別據(jù)肛門-生殖突起間的距離（Anogenitaldistance，AGD）判定雌雄。身體發(fā)育耳廓分離：觀察雙側(cè)耳郭是否完全與耳背分離。檢查時(shí)間PND3、PND4。腹毛生出：腹部隨著腹毛的生長，從紅色變?yōu)榘咨珵殛栃浴z查時(shí)間PND12～PND15。下門齒萌出：用拇指和食指撥開仔鼠雙唇，觀察下門齒是否長出齒齦。檢查時(shí)間PND3～PND6。睜眼：仔鼠出生后眼瞼緊閉，被一層薄膜覆蓋，觀察仔鼠雙眼的覆蓋膜是否消失，雙眼是否睜開。檢查時(shí)間PND13～PND17。包皮分離：用手指輕輕捏壓陰莖基部，使龜頭部露出，觀察龜頭先端部的開頭先端部呈分離。檢查時(shí)間PND42～PND49。陰道張開：輕輕擴(kuò)展陰道周圍部分，確認(rèn)了陰道的開口即可。檢查時(shí)間PND34～PND50。F1代發(fā)育反射發(fā)育平面翻正反射：仔鼠仰臥，觀察其翻轉(zhuǎn)過來四肢著地的能力。檢查時(shí)間PND4～PND7。負(fù)趨地性反射：將動物頭向下放在—塊傾斜板上，測定動物恢復(fù)重心的能力。檢查時(shí)間PND10～PND12。斷崖回避反射：將動物放在桌子(或其它平面物體)的邊緣，觀察在規(guī)定時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)的反射，陽性反射為動物從桌子邊緣退回或轉(zhuǎn)身。檢查時(shí)間PND6～PND8。觸須定位反射：抓住仔鼠軀干并使其懸空，取一根金屬棒慢慢水平移近觸須，當(dāng)觸須碰及金屬棒時(shí)，觀察動物是否抬頭，并伸出前爪抓住金屬棒。每次試驗(yàn)2次。檢查時(shí)間PND8～PND11。空中翻正反射：試驗(yàn)時(shí)捉住動物的四肢或身體，腹面向上。檢查時(shí)間PND16～PND19。視覺定位反射：抓住仔鼠尾部使其懸空，慢慢使鼠眼水平移近一可抓及物(如木捧、鐵絲、繃緊的繩、金屬圈等)，注意勿使觸須碰及被抓物體，陽性反應(yīng)為前爪尚未觸到被抓物前。檢查時(shí)間PND16～PND20。F1行為指標(biāo)協(xié)調(diào)平衡能力：轉(zhuǎn)棒試驗(yàn)空間記憶能力或激勵(lì)記憶能力：Y型迷宮試驗(yàn)剖檢P代哺乳大鼠哺乳期結(jié)束后時(shí)進(jìn)行安樂死，然后剖檢，對必要的異常臟器組織進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。仔鼠記錄仔鼠出生存活率、哺乳存活率。21天時(shí)，各組每窩留1對仔鼠，雌雄各半；其余動物處死。F1代孕鼠于受孕15天時(shí)進(jìn)行安樂死。所有孕鼠剖檢后對外表、全身各臟器組織大體尸解進(jìn)行肉眼觀察。剖檢時(shí)確認(rèn)是否妊娠，計(jì)數(shù)卵巢的黃體數(shù)。稱子宮和卵巢重量并記錄；切開子宮壁，計(jì)數(shù)F2代胎鼠的活胎數(shù)、死胎數(shù)及吸收胎數(shù)，并合計(jì)為著床數(shù)，同時(shí)確認(rèn)有無胎盤異常，對發(fā)現(xiàn)的病變組織進(jìn)行詳細(xì)描述，必要時(shí)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)P代孕鼠體重及增重、P代孕鼠攝食量、P代哺乳母鼠體重及自身增重、P代哺乳母鼠攝食量、F1代大鼠體重、F1代孕鼠體重及自身增重、F1代孕鼠攝食量、F1代發(fā)育指標(biāo)、F1代轉(zhuǎn)棒實(shí)驗(yàn)結(jié)果、F1代Y迷宮試驗(yàn)結(jié)果；P代和F1代孕鼠死亡率；P代仔鼠（F1代）出生時(shí)死亡率及畸形率；F1代孕鼠黃體數(shù)、著床數(shù)；F1代生育率、妊娠率、著床前丟失率、著床后丟失率、平均著床數(shù)；F1代仔鼠（F2代）活胎率，吸收胎率及死胎率。遺傳毒性試驗(yàn)五、遺傳毒性研究細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)

細(xì)菌回復(fù)突變試驗(yàn)（Ames試驗(yàn)）

嚙齒類動物骨髓多染紅細(xì)胞微核試驗(yàn)

目的觀察受試物對哺乳動物是否有致基因突變作用檢測藥物在動物體內(nèi)對骨髓細(xì)胞染色體的損傷情況

檢測藥物體外有無對細(xì)胞染色體DNA產(chǎn)生損傷而導(dǎo)致誘變作用檢測藥物體外有無誘導(dǎo)基因突變的作用

遺傳毒性試驗(yàn)Ames試驗(yàn)所用菌株TA97、TA98、TA100、TA102、TA1535菌株鑒定通過組氨酸需求試驗(yàn)、結(jié)晶紫敏感試驗(yàn)、紫外線敏感試驗(yàn)、氨芐青霉素抗性試驗(yàn)、四環(huán)素抗性試驗(yàn)、自發(fā)回變鑒定等試驗(yàn)進(jìn)行菌株鑒定S9制備、鑒定選用大鼠制備肝微粒體酶（S9），鑒定其活性試驗(yàn)條件、分組在±S9條件下進(jìn)行，均分為5個(gè)劑量組，每組3個(gè)平皿，同時(shí)設(shè)立陰性、陽性對照頻率試驗(yàn)需重復(fù)一次統(tǒng)計(jì)指標(biāo)計(jì)數(shù)每皿回變菌落數(shù)細(xì)胞染色體畸變試驗(yàn)所用細(xì)胞CHL/CHO細(xì)胞細(xì)胞毒性試驗(yàn)染毒24h，確定IC50試驗(yàn)條件、分組在±S9條件下進(jìn)行，均分為3個(gè)劑量組：+S9時(shí)，染毒6h；-S9時(shí)，染毒6h和24h，同時(shí)設(shè)立陰性、陽性對照頻率試驗(yàn)需重復(fù)一次統(tǒng)計(jì)指標(biāo)閱片，計(jì)數(shù)每組的染色體畸變細(xì)胞數(shù)目及結(jié)構(gòu)的變化小鼠骨髓微核試驗(yàn)所用動物SPF小鼠試驗(yàn)分組50只，分為3個(gè)劑量組，每組10只，同時(shí)設(shè)立陰性、陽性對照給藥周期及頻率每天給藥1次，連續(xù)給藥2天，給藥方式同臨床統(tǒng)計(jì)指標(biāo)閱片，計(jì)算嗜多染紅細(xì)胞的微核發(fā)生率，同時(shí)計(jì)算嗜多染紅細(xì)胞/正染紅細(xì)胞的比值六、制劑安全性試驗(yàn)制劑安全性試驗(yàn)溶血試驗(yàn)試驗(yàn)體系2%新西蘭兔紅細(xì)胞懸液試驗(yàn)方法選擇新西蘭兔紅細(xì)胞作為試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行體外試管法溶血性試驗(yàn)。供試品溶液濃度選擇為臨床用藥濃度；同時(shí)設(shè)陰性對照和陽性對照。取潔凈試管14支，進(jìn)行編號，1～5號管為供試品管，6號管為陰性對照管，7號管為陽性對照管。每個(gè)編號做2管。依次加入2%紅細(xì)胞混懸液、0.9%氯化鈉注射液或滅菌注射用水、供試品溶液。將各管輕輕搖勻，立即置恒溫水浴鍋中37±0.5℃保溫3小時(shí)。分別于溫育后15min、30min、45min、1h、2h、3h各觀察一次各管的有無溶血情況；3h觀察結(jié)束觀察各管有無凝聚現(xiàn)象。血管刺激性試驗(yàn)動物及分組新西蘭兔5只，采用自體左右側(cè)對照給藥方式耳緣靜脈給藥，采用臨床用藥濃度，臨床用藥速度給藥頻率每天給藥1次，連續(xù)給藥7天觀察指標(biāo)每天觀察給藥部位和整體動物，末次藥后48h取耳緣靜脈進(jìn)行病理組織學(xué)檢查肌肉刺激性試驗(yàn)動物及分組新西蘭兔6只，采用自體左右側(cè)對照給藥方式耳緣靜脈給藥，采用臨床用藥濃度，臨床用藥速度給藥頻率每天給藥1次，連續(xù)給藥7天觀察指標(biāo)每天觀察給藥部位和整體動物，末次藥后48h取耳緣靜脈進(jìn)行病理組織學(xué)檢查六、制劑安全性試驗(yàn)制劑安全性試驗(yàn)溶血試驗(yàn)試驗(yàn)體系2%新西蘭兔紅細(xì)胞懸液試驗(yàn)方法選擇新西蘭兔紅細(xì)胞作為試驗(yàn)系統(tǒng)進(jìn)行體外試管法溶血性試驗(yàn)。供試品溶液濃度選擇為臨床用藥濃度；同時(shí)設(shè)陰性對照和陽性對照。取潔凈試管14支，進(jìn)行編號，1～5號管為供試品管，6號管為陰性對照管，7號管為陽性對照管。每個(gè)編號做2管。依次加入2%紅細(xì)胞混懸液、0.9%氯化鈉注射液或滅菌注射用水、供試品溶液。將各管輕輕搖勻，立即置恒溫水浴鍋中37±0.5℃保溫3小時(shí)。分別于溫育后15min、30min、45min、1h、2h、3h各觀察一次各管的有無溶血情況；3h觀察結(jié)束觀察各管有無凝聚現(xiàn)象。血管刺激性試驗(yàn)動物及分組新西蘭兔5只，采用自體左右側(cè)對照給藥方式耳緣靜脈給藥，采用臨床用藥濃度，臨床用藥速度給藥頻率每天給藥1次，連續(xù)給藥7天觀察指標(biāo)每天觀察給藥部位和整體動物，末次藥后48h-96h取耳緣靜脈進(jìn)行病理組織學(xué)檢查肌肉刺激性試驗(yàn)動物及分組新西蘭兔6只，采用自體左右側(cè)對照給藥方式股四頭肌給藥，采用臨床用藥濃度，1ml/只給藥頻率每天給藥1次，連續(xù)給藥7天觀察指標(biāo)每天觀察給藥部位和整體動物，末次藥后48h取注射部位肌肉進(jìn)行病理組織學(xué)檢查六、制劑安全性試驗(yàn)主動全身過敏動物及分組SPF級豚鼠24只，分為高、低劑量組和陰性、陽性對照組，每組6只豚鼠給藥方式致敏為腹腔注射，激發(fā)為靜脈注射給藥頻率隔天一次致敏，共致敏三次，末次致敏后10d激發(fā)一次觀察指標(biāo)每天觀察動物的反應(yīng)，激發(fā)后觀察動物的過敏反應(yīng)。被動皮膚過敏方法取檢疫合格的16只大鼠用于致敏取血清，按體重隨機(jī)分為4組，分別為供試品高、低劑量組、陰性對照組和陽性對照組。隔日皮下注射1次致敏，共致敏3次；末次致敏后10d，取血，離心得血清。另取大鼠24只，按體重隨機(jī)分為4組，分別為供試品高、低劑量組、陰性對照組和陽性對照組。在大鼠背中線兩側(cè)，距脊柱1.5cm處把毛剪光，每側(cè)可剪2-3點(diǎn)，每點(diǎn)間隔1.5-2cm。取致敏試驗(yàn)時(shí)各組所取的含抗體的血清，用生理鹽水稀釋不同的倍數(shù)（原液、1：2、1：4、1：8），按不同濃度的抗血清次序，各組皮內(nèi)注射0.1ml對應(yīng)組的抗血清于剪毛各點(diǎn)，進(jìn)行被動致敏。24h后，各組動物大鼠尾靜脈注入相應(yīng)致敏劑量抗原與伊文思藍(lán)等量混合液。大約30min后腹腔注射戊巴比妥鈉溶液麻醉動物，取皮觀察并記錄藍(lán)斑大小。七、毒代動力學(xué)試驗(yàn)毒代動力學(xué)研究目的是獲知受試物在毒性試驗(yàn)中不同劑量水平下的全身暴露程度和持續(xù)時(shí)間，預(yù)測受試物在人體暴露時(shí)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。研究重點(diǎn)是解釋毒性試驗(yàn)結(jié)果和預(yù)測人體安全性，而不是簡單描述受試物的基本動力學(xué)參數(shù)特征。毒代動力學(xué)研究在安全性評價(jià)中的主要價(jià)值體現(xiàn)在：闡述毒性試驗(yàn)中受試物和/或其代謝物的全身暴露及其與毒性反應(yīng)的劑量和時(shí)間關(guān)系；評價(jià)受試物和/或其代謝物在不同動物種屬、性別、年齡、機(jī)體狀態(tài)（如妊娠狀態(tài)）的毒性反應(yīng)；評價(jià)非臨床毒性研究的動物種屬選擇和用藥方案的合理性。提高動物毒性試驗(yàn)結(jié)果對臨床安全性評價(jià)的預(yù)測價(jià)值。依據(jù)暴露量來評價(jià)受試物蓄積引起的靶部位毒性（如肝臟或腎臟毒性），有助于為后續(xù)安全性評價(jià)提供量化的安全性信息。綜合藥效及其暴露量和毒性及其暴露信息來指導(dǎo)人體試驗(yàn)設(shè)計(jì)，如起始劑量、安全范圍評價(jià)等，并根據(jù)暴露程度來指導(dǎo)臨床安全監(jiān)測采集4-8個(gè)點(diǎn)；毒代動力學(xué)參數(shù)：AUC0-T、Cmax、C(time)；主試驗(yàn)、衛(wèi)星試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，在所有的藥物臨床試驗(yàn)與應(yīng)用中，不良反應(yīng)種類出現(xiàn)的概率是：在一般動物毒性試驗(yàn)中只占３５％左右；在Ⅰ期人體耐受試驗(yàn)中只有２０％；在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的出現(xiàn)率是３５％；在Ⅳ期臨床試驗(yàn)時(shí)出現(xiàn)７０％；到市場銷售時(shí)全部副作用才陸續(xù)出現(xiàn)。

新藥非臨床和臨床試驗(yàn)安全性評價(jià)的局限性反應(yīng)停對不同種屬動物有不同程度的致畸作用：

小鼠和大鼠的大部分種系不敏感；家兔的幾個(gè)種系和絕大部分靈長類動物較敏感，并可觀察到與人相似的缺肢或短肢畸形；在敏感期給母猴一次劑量反應(yīng)停，可使其胎兒100%發(fā)生海豹肢畸形兒。反應(yīng)停致畸作用具有明顯的種種屬差異：人比小鼠敏感60倍；比大鼠敏感100倍；比狗敏感200倍

動物試驗(yàn)的評價(jià)手段不完全適應(yīng)新藥安全性評價(jià)，動物缺乏主觀感覺性質(zhì)的毒性反應(yīng)；動物試驗(yàn)的數(shù)量有限，那些發(fā)生率很低的毒性反應(yīng)在少數(shù)動物中難以發(fā)現(xiàn)；動物試驗(yàn)中常規(guī)試驗(yàn)所用的動物多系實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的品種，反應(yīng)較單一；動物試驗(yàn)所用的動物多是健康的，而臨床用藥的病人則可能同時(shí)患有多種疾病，而某種疾病的存在往往會成為發(fā)生某種毒性反應(yīng)的必要條件。

一、新藥注冊分類化學(xué)藥品（6類）；中藥、天然藥物（9類）；生物制品（治療和預(yù)防各15類）中藥：指在我國傳統(tǒng)醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的藥用物質(zhì)及其制劑天然藥物:指在現(xiàn)代醫(yī)藥理論指導(dǎo)下使用的天然藥用物質(zhì)及其制劑二、申報(bào)資料內(nèi)容

1.綜述資料：1-6號資料藥品名稱、證明性文件、立題目的與依據(jù)、對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價(jià)、藥品說明書樣稿、起草說明及最新參考文獻(xiàn)、包裝、標(biāo)簽設(shè)計(jì)樣稿。

2.藥學(xué)研究資料①化學(xué)藥物藥學(xué)研究資料：7-15號資料

7.藥學(xué)研究資料綜述；8.原料藥生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；制劑處方及工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料；9.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或者組份的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；10.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；11.藥品標(biāo)準(zhǔn)及起草說明，并提供標(biāo)準(zhǔn)品或者對照品；12.樣品的檢驗(yàn)報(bào)告書；13.原料藥、輔料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報(bào)告書；14.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；15.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)四、新藥注冊分類及申報(bào)資料要求②中藥、天然藥物藥學(xué)研究資料：7-18號資料7藥學(xué)研究資料綜述.；8.藥材來源及鑒定依據(jù)；9.藥材生態(tài)環(huán)境、生長特征、形態(tài)描述、栽培或培植（培育）技術(shù)、產(chǎn)地加工和炮制方法等；10.藥材標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料；11.提供植、礦物標(biāo)本，植物標(biāo)本應(yīng)當(dāng)包括花、果實(shí)、種子等；12.生產(chǎn)工藝的研究資料及文獻(xiàn)資料，輔料來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；13.確證化學(xué)結(jié)構(gòu)或組分的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料。

14.質(zhì)量研究工作的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；15.藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明，并提供藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)及有關(guān)資料；16.樣品檢驗(yàn)報(bào)告書；17.藥物穩(wěn)定性研究的試驗(yàn)資料及文獻(xiàn)資料；18.直接接觸藥品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。③生物制品藥學(xué)研究資料：7-15號資料7.藥學(xué)研究資料綜述。8.生產(chǎn)用原材料研究資料：（1）生產(chǎn)用動物、生物組織或細(xì)胞、原料血漿的來源、收集及質(zhì)量控制等研究資料；（2）生產(chǎn)用細(xì)胞的來源、構(gòu)建（或篩選）過程及鑒定等研究資料；（3）種子庫的建立、檢定、保存及傳代穩(wěn)定性資料；（4）生產(chǎn)用其它原材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。9.原液或原料生產(chǎn)工藝的研究資料，確定的理論和實(shí)驗(yàn)依據(jù)及驗(yàn)證資料。10.制劑處方及工藝的研究資料，輔料的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，及有關(guān)文獻(xiàn)資料。11.質(zhì)量研究資料及有關(guān)文獻(xiàn)，包括參考品或者對照品的制備及標(biāo)定,以及與國內(nèi)外已上市銷售的同類產(chǎn)品比較的資料。12.臨床試驗(yàn)申請用樣品的制造和檢定記錄。13.制造和檢定規(guī)程草案，附起草說明及檢定方法驗(yàn)證資料。14.初步穩(wěn)定性研究資料。15.直接接觸制品的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。3.藥理毒理研究資料：藥理毒理綜述、藥效學(xué)、急毒、長毒、一般藥理、過敏溶血和局部刺激、生殖、遺傳、致癌、依賴、藥代、多組分藥效、毒性和藥代相互影響的試驗(yàn)資料和文獻(xiàn)資料四、新藥注冊分類及申報(bào)資料要求一、化學(xué)藥物注冊分類及申報(bào)資料要求1類：未在國內(nèi)外上市銷售的藥品：

（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；

（2）天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；

（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑；

（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物；

（5）新的復(fù)方制劑；

（6）已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。申報(bào)資料要求：致癌試驗(yàn)：①對于臨床預(yù)期連續(xù)用藥6個(gè)月以上（含6個(gè)月）或治療慢性復(fù)發(fā)性疾病而需經(jīng)常間歇使用的藥物；②新藥或其代謝產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)與已知致癌物質(zhì)的結(jié)構(gòu)相似的；③在長期毒性試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞毒作用或者對某些臟器、組織細(xì)胞生長有異常促進(jìn)作用的；④致突變試驗(yàn)結(jié)果為陽性的。依賴性試驗(yàn)：作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的新藥，如鎮(zhèn)痛藥、抑制藥、興奮藥以及人體對其化學(xué)結(jié)構(gòu)具有依賴性傾向的新藥

一、化學(xué)藥物注冊分類及申報(bào)資料要求1.3類：用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑，應(yīng)當(dāng)報(bào)送消旋體與單一異構(gòu)體比較的藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)等反映其立題合理性的研究資料或者相關(guān)文獻(xiàn)資料。1.4類：由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物，如其組份中不含需要做致癌的成分，可以免做三致試驗(yàn)。1.5類：新的復(fù)方制劑”，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行多成分藥效、毒性和藥代相互影響試驗(yàn)。如長毒試驗(yàn)顯示其毒性不增加，毒性靶器官也未改變，可不做藥代。如動物藥代動力學(xué)研究結(jié)果顯示無重大改變的，可不做三致試驗(yàn)。

除了以上規(guī)定之外，1類化藥所有的藥理毒理項(xiàng)目均需要進(jìn)行！

2類化藥：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑：比如艾普拉唑注射液

申報(bào)資料要求：提供綜述、與原途徑比較的藥效、一般藥理、急毒、長毒、單次給藥藥代動力學(xué)試驗(yàn)；遺傳和生殖可以用文獻(xiàn)代替，如果無資料需要進(jìn)行。一、化學(xué)藥物注冊分類及申報(bào)資料要求3類：已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：

（1）已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（2）已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；

（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑；

（4）國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥。申報(bào)資料要求：一般提供綜述、制劑安全性，其他可用資料代替（發(fā)達(dá)國家資料）；緩控釋制劑要和原研藥代比較。無資料按1類藥進(jìn)行。4類：改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。

申報(bào)資料要求：綜述、制劑安全性、應(yīng)當(dāng)提供與已上市銷售藥物比較的藥代動力學(xué)、主要藥效學(xué)、一般藥理學(xué)和急性毒性試驗(yàn)（一種動物即可）資料，以反映改變前后的差異。其他文獻(xiàn)代替一、化學(xué)藥物注冊分類及申報(bào)資料要求5類：改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。

申報(bào)資料要求：綜述、制劑安全性，改為緩控釋制劑要和原劑型進(jìn)行藥代比較6類：已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。

申報(bào)資料要求：綜述、制劑安全性即可。特殊劑型：脂質(zhì)體、納米藥物等比較復(fù)雜，具體問題具體分析，除了三致外其他一般按照1類藥的要求。抗腫瘤藥如果用藥人群的生存期較短（2－3年），或用于晚期全身治療的抗腫瘤藥物一般不需要進(jìn)行三致；但當(dāng)該藥物療效較好，能明顯延長生命時(shí)，應(yīng)考慮有關(guān)繼發(fā)性腫瘤的問題，報(bào)臨床可先不提供三致毒性試驗(yàn)資料，待批生產(chǎn)前再補(bǔ)充。二、中藥、天然藥物注冊分類及申報(bào)資料要求1類：未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。（不是單體，單體按化藥1類報(bào)。單一成分含量占總提取物的90%以上）申報(bào)資料要求：致癌試驗(yàn)條件同化藥，其它全部要求進(jìn)行。藥代僅中藥1類要求，其它類別無需進(jìn)行藥代；中藥均不需要依賴性試驗(yàn)；制劑安全性只是注射和局部用藥做2類：新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。

申報(bào)資料要求：除不做藥代外，其它同1類要求。3類：新的中藥材代用品。

申報(bào)資料要求：綜述；藥效、一般藥理、急毒和與被替代品比較研究；如具有法定標(biāo)準(zhǔn)的藥材可免做遺傳；如無法定標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)做遺傳；用于育齡人群并可能對生殖系統(tǒng)產(chǎn)生影響的新藥（如避孕藥、性激素、治療性功能障礙藥、促精子生成藥、保胎藥或遺傳陽性或有細(xì)胞毒作用等的新藥應(yīng)做生殖和遺傳。二、中藥、天然藥物注冊分類及申報(bào)資料要求4類：藥材新的藥用部位及其制劑。申報(bào)資料要求：綜述、急毒、一般藥理、長毒、遺傳均做;制劑安全性、致癌和生殖試驗(yàn)滿足條件進(jìn)行。5類：未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。（有效部位占總提取物的50%以上）申報(bào)資料要求：綜述、急毒、長毒、一般藥理均需要做。制劑安全性、遺傳、致癌和生殖試驗(yàn)滿足條件進(jìn)行。6類：未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

6.1傳統(tǒng)中藥復(fù)方制劑：古方名方。綜述、藥效、嚙齒類動物急毒和長毒即可6.2天然藥物復(fù)方制劑：如含有無法定標(biāo)準(zhǔn)藥材，按2類進(jìn)行。如有標(biāo)準(zhǔn)則藥效、嚙齒類急毒和長毒，需與各個(gè)單方比較（增效減毒或互補(bǔ)）；一般藥理。

6.3中藥、天然藥物和化學(xué)藥品組成的復(fù)方制劑：同6.3

（制劑安全性、遺傳、致癌和生殖滿足條件進(jìn)行）

二、中藥、天然藥物注冊分類及申報(bào)資料要求7類：改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物給藥途徑的制劑。申報(bào)資料要求：綜述、藥效、嚙齒類動物急毒和長毒；制劑安全性、遺傳、致癌和生殖試驗(yàn)滿足條件進(jìn)行。8類：改變國內(nèi)已上市銷售中藥、天然藥物劑型的制劑.

申報(bào)資料要求：注射液和局部用藥進(jìn)行制劑安全性試驗(yàn)。綜述、急毒、長毒可用文獻(xiàn)代替。但須充分說明新劑型優(yōu)勢和特點(diǎn)，無法說明者藥效實(shí)驗(yàn)證明。其它不做。9類：已在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。

注射劑和局部用藥進(jìn)行制劑安全性試驗(yàn)，其它全部免提供。中藥注射劑or中藥注射劑再評價(jià)：藥效、嚙齒類和非嚙齒類急毒和長毒、一般藥理、遺傳。三、生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求治療用生物制品注冊分類：

1.未在國內(nèi)外上市銷售的生物制品。

2.單克隆抗體。

3.基因治療、體細(xì)胞治療及其制品。

4.變態(tài)反應(yīng)原制品。

5.由人、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6.由已上市銷售生物制品組成新的復(fù)方制品。

7.已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的生物制品。

8.含未經(jīng)批準(zhǔn)菌種制備的微生態(tài)制品。

9.與已上市銷售制品結(jié)構(gòu)不完全相同且國內(nèi)外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點(diǎn)突變、缺失，因表達(dá)系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)修飾等）。

10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達(dá)體系、宿主細(xì)胞等）。

11.首次采用DNA重組技術(shù)制備的制品（例如以重組技術(shù)替代合成技術(shù)、生物組織提取或者發(fā)酵技術(shù)等）。

12.國內(nèi)外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項(xiàng)）。

15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的生物制品。三、生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求預(yù)防用生物制品注冊分類：1.未在國內(nèi)外上市銷售的疫苗。

2.DNA疫苗。

3.已上市銷售疫苗變更新的佐劑，偶合疫苗變更新的載體。

4.由非純化或全細(xì)胞（細(xì)菌、病毒等）疫苗改為純化或者組份疫苗。

5.采用未經(jīng)國內(nèi)批準(zhǔn)的菌毒種生產(chǎn)的疫苗（流感疫苗、鉤端螺旋體疫苗等除外）。

6.已在國外上市銷售但未在國內(nèi)上市銷售的疫苗。

7.采用國內(nèi)已上市銷售的疫苗制備的結(jié)合疫苗或者聯(lián)合疫苗。

8.與已上市銷售疫苗保護(hù)性抗原譜不同的重組疫苗。

9.更換其他已批準(zhǔn)表達(dá)體系或者已批準(zhǔn)細(xì)胞基質(zhì)生產(chǎn)的疫苗；采用新工藝制備并且實(shí)驗(yàn)室研究資料證明產(chǎn)品安全性和有效性明顯提高的疫苗。

10.改變滅活劑（方法）或者脫毒劑（方法）的疫苗。

11.改變給藥途徑的疫苗。

12.改變國內(nèi)已上市銷售疫苗的劑型，但不改變給藥途徑的疫苗。

13.改變免疫劑量或者免疫程序的疫苗。

14.擴(kuò)大使用人群（增加年齡組）的疫苗。

15.已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的疫苗。三、生物制品注冊分類及申報(bào)資料要求申報(bào)資料總體要求：1.生物制品具有多樣性和復(fù)雜性，藥理毒理方面的資料項(xiàng)目要求并不適用于所有的治療用生物制品。應(yīng)基于制品的作用機(jī)制和自身特點(diǎn)，參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，科學(xué)、合理地進(jìn)行藥理毒理研究。

2.常規(guī)的遺傳毒性試驗(yàn)方法一般不適用于生物制品，因此通常不需要進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)；但如果制品存在特殊的安全性擔(dān)憂，則應(yīng)報(bào)送相關(guān)的研究資料。

3.對用于育齡人群的生物制品，應(yīng)結(jié)合其制品