眼科藥動學的研究進展

眼睛制劑是指治療、診斷和直接應用于眼睛疾病的各種制劑。眼用制劑藥動學主要研究的是藥物的眼內(nèi)過程,即研究眼對藥物的吸收、分布、代謝和排出的規(guī)律。本文就其具體制劑在家兔眼中的藥動學研究概況作一綜述,為指導臨床合理用藥、提高療效、減少不良反應以及開發(fā)新制劑與新劑型等提供參考。滴眼液滴眼液是最常見的眼部給藥劑型,以水溶液為主,包括少數(shù)水性混懸液。滴眼液具有應用方便、價格低廉等優(yōu)點,但其較容易被淚液洗脫,生物利用度較低,需頻繁滴藥。1乳酸左氧氟沙星(levofloxacinlactate)滴眼液與左氧氟沙星透明質酸(levofloxacinandhyaluronicacid)滴眼液潘細貴等對乳酸左氧氟沙星單次滴眼后不同時間兔眼房水的濃度進行了測定。結果顯示其在房水中藥動學過程符合一室開放模型,tmax為0.94h,ρmax為0.592μg·mL-1,t蠔虔ka為0.479h,t蠔虔ke為0.919h,AUC為1.597μg·mL-1·h-1。單次滴眼后兔房水中左氧氟沙星峰濃度均高于大多數(shù)致病菌的最小抑菌濃度,其可用于眼內(nèi)感染的臨床治療和預防。張海濤等研究了0.3%左氧氟沙星透明質酸鈉滴眼液滴眼后的藥動學行為以及與同質量濃度普通處方比較相對生物利用度。采用新西蘭大白兔,實驗組與對照組雙側眼分別準確滴入0.3%左氧氟沙星透明質酸鈉滴眼液和0.3%鹽酸左氧氟沙星滴眼液50μL,分別于不同時間取淚液、角膜與房水對其定量,結果實驗組與對照組給藥后淚液t1/2分別為8.27min、7.81min,角膜t蠔虔ke為146.38min、128.31min,房水t蠔虔ke為59.78min、51.82min。房水ρmax分別為1.621μg·mL-1、0.995μg·mL-1。實驗組淚液、角膜和房水的AUC0-24分別是對照組的1.8、1.6和1.9倍。給藥4h后的淚液、角膜與房水藥物質量濃度或質量分數(shù)實驗組顯著高于對照組,作用時間顯著延長,其相對生物利用度顯著提高(P<0.05),提示在普通左氧氟沙星滴眼液內(nèi)加入透明質酸鈉制成左氧氟沙星透明質酸鈉緩釋滴眼液,可以提高左氧氟沙星在眼部的療效,在治療眼前節(jié)部位細菌感染時,可以減少點眼次數(shù)。2諾氟沙星(norfloxacin)滴眼液周遠大等用微量進樣器或0.25mL注射器分別給家兔雙眼結膜囊內(nèi)滴入或注入球結膜下0.3%諾氟沙星50μL,采用高效液相色譜(HPLC)法對2種給藥途徑的眼各組織藥物濃度進行測定,并比較其眼各組織濃度及藥動學參數(shù)。結果表明諾氟沙星滴眼與球結膜下注射后4h,淚液濃度分別為(2.08±0.19)μg·mL-1與(l6.07±3.14)μg·mL-1(P<0.01);角膜分別為(0.7l±0.07)μg·g-1與(1.65±0.24)μg·g-1(P<0.01)。淚液AUC分別為(98.33±7.31)μg·h·mL-1與(279.82±31.7)μg·h·mL-1;角膜AUC、ρmax、tmax、t蠔虔Ke分別為(17.42±1.21)h·μg·g-1、(8.94±0.88)μg·g-1、(0.57±0.06)h、(0.917±0.16)h與(20.01±1.01)h·μg·g-1、(10.05±0.07)μg·g-1、(0.45±0.05)h、(1.15±0.20)h;房水AUC、ρmax、tmax分別為(1.13±0.21)μg·h·mL-1、(0.39±0.05)μg·mL-1、(0.62±0.09)h與(1.79±0.07)μg·h·mL-1、(1.00±0.15)μg·mL-1、(0.474±0.10)h。兩種給藥途徑的藥動學參數(shù)均有明顯差異(P<0.05或0.01)。諾氟沙星滴眼液對眼淺表部絕大多數(shù)敏感菌的感染均能達到有效的抗菌濃度;諾氟沙星注入球結膜下,在眼淺表組織中達峰時間短,峰濃度高,組織分布量大,消除慢,存留時間長,較滴入法更有利于治療嚴重的細菌性角膜炎。3環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)滴眼液環(huán)丙沙星滴眼液點入兔眼后,在角膜、房水、虹膜睫狀體、晶狀體、玻璃體內(nèi)的ρmax分別為19.43μg·g-1、1.58μg·mL-1、16.68μg·g-1、1.42μg·g-1、0.96μg·mL-1;其t1/2分別為0.76h、0.69h、0.92h、0.61h和1.40h。環(huán)丙沙星幾乎在眼各組織中均有較高的分布濃度,且遠遠大于敏感菌的抗菌濃度,對革蘭陽性和陰性細菌性角膜炎有療效。4鹽酸洛美沙星(lomefloxacinhydrochloride)滴眼液張幼梅等測定了鹽酸洛美沙星滴眼液局部用藥后兔眼組織的濃度。將15只兔分為5組,均局部應用洛美沙星眼液,Ⅰ組為單次滴眼,Ⅱ組為多次滴眼,Ⅲ組為去除角膜上皮后單次滴眼,Ⅳ組(色素兔)單次滴眼,Ⅴ組為結膜下一次性注射0.5mg。各組均于用藥30min后,抽取房水,摘除眼球,全部標本均采用HPLC法測定眼組織中洛美沙星的濃度。結果Ⅰ組單次滴眼30min后,角膜、房水及虹膜睫狀體組織的藥物濃度分別為(8.75±3.09)μg·g-1、(0.21±0.1)μg·mL-1及(1.49±0.39)μg·g-1;其他各組的藥物濃度均明顯高于Ⅰ組(P<0.01);Ⅳ組色素兔中,眼色素組織有較高的藥物濃度,表明洛美沙星對色素組織有較好的親和力,該研究結論與FUKUDA等報道一致。兔眼局部應用洛美沙星后,眼內(nèi)藥物濃度超出多數(shù)病菌的最小抑菌濃度,其可作為內(nèi)眼術前的預防用藥和由敏感菌引起眼內(nèi)炎癥的治療。5吲哚美辛(indomethacin)滴眼液家兔滴用1%吲哚美辛滴眼液70μL后房水內(nèi)過程具有一級動力學,開放二室模型特征,tmax為0.75h、ρmax為2.526μg·mL-1、t蠔虔α為0.570h、t蠔虔β為2.432h、AUC為7.3μg·h·mL-1,多劑量給藥間隔在2~4h內(nèi)比較合適。給藥濃度及房水藥物濃度與藥效關系研究表明0.125%吲哚美辛滴眼液可以達到抑制前房穿刺后蛋白滲出作用,與1%濃度有近似作用,應用0.125%濃度,間隔2h,連續(xù)3次滴眼后房水內(nèi)藥物濃度可達0.632μg·mL-1。6復方兩性霉素B利福平(compoundamphotericinBandrifampicin)滴眼液吳偉等考察了兔眼局部應用復方兩性霉素B利福平滴眼液(含0.3%兩性霉素B和0.1%利福平)的眼通透性。將復方兩性霉素B利福平滴眼液50μL滴入兔結膜囊內(nèi)后,分別于30min和60min取淚液、角膜和房水進行藥物濃度的測定。結果顯示滴眼后30min和60min,利福平在角膜中的濃度分別為(9.9±1.0)μg·g-1和(5.8±0.9)μg·g-1,在淚液中的濃度為(96±10)μg·g-1和(5.2±0.8)μg·g-1,在房水中的濃度為(0.42±0.11)mg·L-1和(0.73±0.17)mg·L-1;兩性霉素B在角膜中的濃度分別為(1.9±0.4)μg·g-1和(1.31±0.25)μg·g-1,在淚液中的濃度分別為(430±70)μg·g-1和(191±23)μg·g-1。測定結果顯示利福平有良好的眼通透性,兩性霉素B在角膜中可獲得高于多數(shù)真菌的最低抑菌濃度,其可用于真菌性角膜炎的治療。7葡萄糖酸氯己定(chlorhexidinegluconate)滴眼液張楓等將0.02%葡萄糖酸氯己定滴眼液給兔雙眼滴藥2次,每次50μL,隨機分8組,每組3只,于滴眼后5、10、15、20、30、50、90、120min分別取角膜組織,采用HPLC法測定角膜中藥物含量。研究顯示該藥物滴眼后在兔角膜中呈一級吸收,開放式二室模型,tmax為13.75min、ρmax為0.713μg·g-1、t蠔虔α為2.65min、t蠔虔β為48.72min、t蠔虔Ka為2.67min、CL為1.64min-1·μg·g-1。目前葡萄糖酸氯己定抗棘阿米巴原蟲感染的機制在研究之中,其角膜藥動學研究結果對指導葡萄糖酸氯己定抗原蟲的臨床應用有一定的實用價值。8他克莫司(tacrolimus)混懸滴眼液YUAN等研究了0.05%他克莫司混懸滴眼液單劑量和多劑量滴眼在家兔眼內(nèi)的藥動學。結果顯示單劑量和多劑量給藥后房水中的他克莫司ρmax分別為(31.40±9.32)ng·mL-1和(37.73±11.25)ng·mL-1,單劑量給藥60、100、240min后角膜中的他克莫司濃度分別為(402.0±96.8)ng·g-1、(363.8±84.5)ng·g-1和(220±62.3)ng·g-1。其在眼組織內(nèi)能達到有效的治療濃度,為角膜移植手術后的排斥反應提供了強效的抗排斥藥物。9雙氯芬酸鈉(diclofenacsodium)滴眼液孫考祥等研究了0.1%雙氯芬酸鈉滴眼液在家兔眼內(nèi)的藥動學。24只家兔分為8個時間組,每組3只(6只眼),用其滴眼后于不同時間抽取房水,分離角膜、虹膜睫狀體和玻璃體,采用HPLC法測定眼組織中的藥物濃度。結果顯示雙氯芬酸鈉在眼內(nèi)的藥動學過程為二房室模型,在角膜、房水、虹膜睫狀體和玻璃體的峰濃度分別為(18.84±4.56)μg·g-1、(0.30±0.12)mg·L-1、(3.84±2.30)μg·g-1、(0.03±0.01)mg·L-1;達峰時間分別(0.52±0.35)h,(1.17±0.45)h,(0.96±0.43)h,(1.73±0.78)h。以上結果說明雙氯芬酸鈉滴眼液具有良好的眼內(nèi)滲透性,臨床上用于眼科治療是可行的。10哌侖西平(pirenzepine)滴眼劑戴怡康等研究了不同pH值和不同黏度的哌侖西平滴眼劑在兔眼房水中的藥動學,研究發(fā)現(xiàn)哌侖西平難以透過角膜到達眼內(nèi),隨著pH值的降低,哌侖西平角膜透過率逐漸提高。滴眼劑的黏度對角膜透過率無明顯作用。11吡諾克辛鈉(pirenoxinesodium)滴眼液孟憲敏等對主要治療初期老年性白內(nèi)障、輕度糖尿病性白內(nèi)障或并發(fā)性白內(nèi)障等的吡諾克辛鈉滴眼液在兔眼角膜、虹膜、晶體、鞏膜、房水和玻璃體組織中不同時間的分布進行了研究。經(jīng)分析表明兔眼房水在2h內(nèi)藥物濃度最高,但2h之后迅速下降。晶體和玻璃體中藥物濃度較低,并且變化不大,在不同的測定時間滴入晶體中的吡諾克辛鈉藥水濃度僅為0.11%~0.44%。從本測定結果說明吡諾克辛鈉滴眼液可通過角膜進入房水,難以進入晶體。每2h給藥1次,6h之內(nèi)發(fā)現(xiàn)房水、角膜的藥物濃度都升高,但晶體中的藥物濃度始終不見增加,說明晶體對藥物的透入性低。因此可能影響吡諾克辛鈉的臨床療效,為了增加晶體對藥物的透入性,提高抗白內(nèi)障滴眼藥物的療效,對其劑型、載體有待進一步研究。12噻嗎洛爾(timolol)滴眼液BAKLAYAN等對降低原發(fā)性開角型青光眼眼內(nèi)壓的噻嗎洛爾山梨酸鉀化合物與噻嗎洛爾半水化合物單劑量給藥后房水中噻嗎洛爾的藥動學參數(shù)進行了比較,結果顯示15min后房水中的噻嗎洛爾山梨酸鉀化合物和噻嗎洛爾半水化合物濃度均達到了峰值,ρmax分別為(3.705±0.3012)mg·mL-1和(2.239±0.1430)mg·mL-1,180min后房水中藥物濃度分別降為(0.539±0.1431)mg·mL-1和(0.148±0.0282)mg·mL-1,以上數(shù)據(jù)說明噻嗎洛爾山梨酸鉀化合物較其半水化合物具有更高的峰值濃度,并且有較長的半衰期。13安西他濱(ancitabine)滴眼液陳祖基等用[3H]0.1%安西他濱滴眼液給兔點眼,觀察了其在兔眼內(nèi)的通透性和藥動學。結果表明該藥物滴眼后迅速透入兔眼各組織,其中角膜濃度最高;其次為虹膜睫狀體、房水;晶狀體和玻璃體中濃度極低,且隨時間的延長濃度變化亦不顯著,說明安西他濱溶液滴眼后難以進入晶狀體和玻璃體。淚液、角膜和房水的t1/2分別為0.04h、3.04h、1.77h,角膜上皮滲透性為3.19×10-4cm·h-1。14漢防己甲素(tetrandrine)滴眼液張穎等研究了漢防己甲素滴眼液在兔眼角膜和房水中的藥動學。結果顯示漢防己甲素在角膜組織及房水中均為一室模型,其中角膜組織中于滴藥后0.125h時含量最高為(234.9±21.3)μg·g-1,房水中1.5h時的含量最高為(90.3±8.0)μg·L-1。角膜組織中藥物濃度半衰期為2.2h,房水中為1.0h。漢防己甲素滴眼后能滲透到角膜組織及房水中,為臨床應用提供了依據(jù)。15魚腥草殼聚糖(houttuyniacordatachitosan)滴眼液哈力等采用HPLC法測定新魚腥草素鈉的濃度,研究了魚腥草殼聚糖增黏滴眼液兔眼內(nèi)藥動學特征。結果顯示其在兔眼房水內(nèi)呈單室模型分布,tmax為(0.79±0.12)h,ρmax為(1.49±0.018)mg·L-1,t1/2為(3.02±0.13)h,AUC0-12為(4.81±0.02)mg·h·L-1,MRT為(3.44±0.06)h。該制劑在兔眼房水中藥動學良好,殼聚糖作為增黏劑和增效劑可促進魚腥草素的吸收,提高魚腥草素鈉在眼房水的濃度。16麝香(musk)滴眼液湯成泳等采用氣相色譜法測定麝香滴眼液在家兔眼內(nèi)組織中的麝香酮濃度,并計算藥動學參數(shù),結果顯示淚液、角膜、房水、虹膜睫狀體和玻璃體組織中ρmax分別為(107.52±67.07)、(2.15±1.49)、(0.034±0.0076)、(2.87±1.50)和(0.013±0.0045)μg·g-1或μg·mL-1;各組織中藥物t1/2分別為(8.08±3.08)、(2.87±2.24)、(3.37±0.68)、(4.69±1.32)和(8.37±2.70)h;AUC0-12分別為(114.57±37.41)、(11.57±7.16)、(0.18±0.056)、(2.86±0.42)和(0.079±0.017)μg·h·g-1或μg·h·mL-1。結果表明麝香滴眼液能迅速透過角膜上皮-基質-內(nèi)皮三層結構,易于滲透到眼內(nèi)各組織,且濃度較高,有益于對眼部急性炎癥的控制。17葛根素(puerarin)滴眼液嚴漢英等研究發(fā)現(xiàn)10g·L-1葛根素滴眼液能降低慢性高眼壓兔的眼壓,能抑制急性眼壓升高,藥物滴入兔眼后,能被眼組織吸收進入房水,ρmax為0.963μg·mL-1,tmax為2.00h,AUC0-24h為5.16μg·h·L-1,t蠔虔β為8.32h,結合觀察到一次滴藥后24h能維持較低眼壓,故每日2次滴藥,是相對合理的。還有研究結果顯示脂質體作為藥物載體可以大大提高葛根素在淚液中的濃度,提高藥物在眼部組織的生物利用度。18雷公藤多苷(tripterygiumglycosides)滴眼液鄧宏偉等將0.03%雷公藤多苷滴眼液50μL滴入兔眼下瞼結膜囊內(nèi),在4h中定時采取房水做為測試用樣本,經(jīng)處理后,采用HPLC法測定雷公藤內(nèi)酯醇質量濃度,研究發(fā)現(xiàn)該滴眼液用后經(jīng)0.456h的滯后期才進入房水,在房水中達峰時間為0.88h,維持最低藥物質量濃度的時間為4h,據(jù)此該藥物的合理給藥方案為:每日滴5~6次,每次滴藥量不低于50μL(1~2滴)。本品經(jīng)動物實驗已證明可有效治療角膜移植排斥反應,不僅能消除雷公藤制劑全身應用所帶來的毒副作用,還有潛在的抗眼前段免疫性疾病的功能。19山茱萸總苷(cornusofficinalisglycosides)滴眼液孟晶等將5、10、20g·L-13種不同劑量山茱萸總苷滴眼液50μL分別滴入3組兔眼下瞼結膜囊內(nèi),在4h內(nèi)定時采取房水作為測試樣本,經(jīng)處理后,采用HPLC法測定山茱萸中沒食子酸的質量濃度。結果顯示該藥物滴眼后,能被吸收進入房水。10g·L-1組與20g·L-1組,藥物吸收情況優(yōu)于5g·L-1組(P<0.05);而10g·L-1組與20g·L-1組在兔眼房水中的經(jīng)時過程無顯著差異(P>0.05),盡管30min及60min時房水中藥物濃度20g·L-1組高于10g·L-1組,故可認為10、20g·L-1均為用藥的最佳濃度。給藥后1h時,3組房水藥物濃度均為最高值,維持最低藥物質量濃度的時間約為4h。據(jù)此該藥物的合理給藥方案為每日5~6次,每次滴藥量不少于50μL,能有效地防治角膜移植免疫排斥反應。該藥物滴眼液在新西蘭白兔眼內(nèi)為一室模型,Ke為2.056,Ka為2.579,滯后時間(lagtime)為0.198h,t蠔虔Ke為0.023h,t蠔虔Ke為0.257h,ρmax為1.294μg·mL-1,tmax為0.986h,AUC0-4h為1.601μg·h·mL-1。眼膏劑眼膏劑為半固體制劑,適宜于配制對水分不穩(wěn)定的藥物,相比滴眼液,其延長了接觸時間,無稀釋效應從而提高了生物利用度,具有長效作用。120S-人參皂苷Rg3(20S-ginsenosideRg3)眼膏劉繼華等研究了20S-人參皂苷Rg3眼膏在家兔眼組織中的藥動學行為。20S-人參皂苷Rg3在房水、角膜和虹膜睫狀體中的藥動學行為均符合一室模型。房水、角膜和虹膜睫狀體中藥物達峰時間分別為0.42h、0.16h和0.19h,消除半衰期分別為0.71h、0.69h和0.78h,3h后眼組織中的藥物濃度已經(jīng)低于最大濃度的1/10,故臨床暫定給藥次數(shù)為每日3次,主要用于治療由單純皰疹病毒引起的上皮性角膜炎、基質性角膜炎和虹膜炎。2西羅莫司(sirolimus)眼膏魏靜等研究了西羅莫司眼膏涂眼后在兔眼房水中的藥物分布。結果涂眼30、60、120、240、480、720min后,西羅莫司房水濃度為(0.5120±0.0650)μg·L-1、(5.024±0.307)μg·L-1、(20.38±1.14)μg·L-1、(4.723±0.352)μg·L-1、(3.169±0.198)μg·L-1、(1.335±0.161)μg·L-1;房水ρmax為(20.38±1.45)μg·L-1,tmax為120min。房水中釋藥模式亦大致呈三相,即初始突釋、穩(wěn)態(tài)緩釋和減弱釋藥。穩(wěn)態(tài)緩釋相房水維持600min,平均釋藥濃度為(3.169±0.19)μg·L-1,隨即表現(xiàn)為減弱至檢測限以下。該制劑在兔眼房水中有良好的穿透性和有效的治療濃度,可以用來治療角膜移植免疫排斥和眼表免疫相關性疾病。3雙氯芬酸鈉眼膏彭紹民等研究了雙氯芬酸鈉眼膏與滴眼液在家兔眼中的藥動學對比。結果雙氯芬酸鈉在眼內(nèi)的藥動學過程為二房室模型,滴眼液和眼膏在房水、虹膜的ρmax分別為(0.32±0.11)μg·mL-1、(0.41±0.15)μg·mL-1、(4.18±1.01)μg·mg-1、(5.95±2.09)μg·mg-1;t1/2分別為(2.41±1.02)h、(4.01±1.23)h、(2.16±0.84)h、(6.31±2.16)h;達峰時間基本相同,均約在給藥后1h。眼膏組房水和虹膜中藥物的峰濃度均較滴眼液組高,分布相和消除相各時間點的藥物濃度也較滴眼液高,眼膏在房水和虹膜中消除均較滴眼液慢。以滴眼液為對照,眼膏在房水和虹膜的相對生物利用度分別為183.33%和205.68%。雙氯芬酸鈉眼用制劑能很好滲透到眼組織中,在臨床上可以很好的抑制眼科炎癥反應,眼膏在房水和虹膜的吸收程度較滴眼液高并有長效作用,可減少用藥次數(shù),特別適用于手術患者或夜間用藥。原位凝膠原位凝膠是指在體外環(huán)境中以液體形式存在,滴入眼部后由于溫度、pH或離子強度的改變形成凝膠。原位凝膠具有一定的生物黏附性,眼內(nèi)滯留時間相對較長,能夠減少給藥次數(shù),提高生物利用度。1更昔洛韋(ganciclovir)原位膠化滴眼液張俊杰等對更昔洛韋滴眼液及其原位膠化滴眼液在兔眼淚液、房水及角膜組織中的經(jīng)時過程及其藥動學行為進行了比較。經(jīng)分析表明在用藥后120min內(nèi),原位膠化滴眼液組各個時間點房水中和角膜組織中的藥物濃度均明顯高于滴眼液組,淚液中在5~10min時原位膠化滴眼液組的藥物濃度明顯高于滴眼液組,原位膠化滴眼液組的淚液、房水和角膜藥物AUC分別是滴眼液的2.2、5.5和3.4倍,藥物在房水中的t1/2分別為59min和43min,在角膜中分別為223min和87min,房水中ρmax分別為4.79μg·mL-1和0.96μg·mL-1,tmax分別為60min和45min。更昔洛韋原位膠化滴眼液與一般滴眼液相比能明顯延長藥物在眼部的滯留時間,增加角膜組織和房水中的藥物濃度,顯著提高藥物在眼部的生物利用度。2阿昔洛韋(aciclovir)原位膠化滴眼液雷耀龍等考察了阿昔洛韋原位膠化滴眼液滴入兔眼后在房水中的藥動學,并與市售阿昔洛韋滴眼液進行比較。結果原位膠化滴眼液和市售滴眼液滴眼后,除0.25h時間點外,其余各時間點阿昔洛韋原位膠化滴眼液組的房水藥物濃度較市售阿昔洛韋滴眼液組明顯增高(P<0.05)。原位膠化滴眼液的生物利用度是滴眼液的2.67倍。用膠化滴眼液后6.5h,房水中仍可測出阿昔洛韋的濃度,而用滴眼液后5.5h,房水中已測不出阿昔洛韋的濃度。阿昔洛韋原位膠化滴眼液能提高藥物的生物利用度,增強療效,并減少給藥頻率。3利巴韋林(ribavirin)眼用在體凝膠劑劉志東等在清醒家兔結膜囊內(nèi)滴入40μL利巴韋林在體凝膠劑或利巴韋林滴眼液,采用微滲析技術取樣,采用HPLC法測定滲析液中利巴韋林的濃度。利巴韋林滴眼液滴眼后,藥物立即透過角膜被吸收,并于0.25h達到峰值(0.491mg·L-1)。由于滴入的藥液迅速從結膜囊內(nèi)消除,加之房水在不斷置換更新,伴隨著藥物在虹膜睫狀體及晶狀體之間分布,房水藥物濃度急劇降低,至1.0h消除曲線逐漸趨于平緩。局部給在體凝膠劑后,AUC增加至滴眼液組的3.4倍以上,ρmax為1.548mg·L-1,生物利用度為343.4%,顯著提高了利巴韋林的眼內(nèi)生物利用度(P<0.01)。在體凝膠劑使藥物在角膜的滯留能力得到改善,為跨膜擴散提供了動力,導致峰濃度顯著增大,為滴眼液組的3.2倍(P<0.05),達峰時間略微推遲,消除速率常數(shù)顯著降低(P<0.05)。由此可知,眼用在體凝膠劑明顯提高了藥物眼內(nèi)的生物利用度,并且延長了作用時間。4氟康唑(fluconazole)原位膠化滴眼液張俊杰等比較了氟康唑滴眼液及原位膠化滴眼液在兔眼內(nèi)藥動學。兩種制劑滴眼后,用氣相色譜法測定不同時間的兔眼結膜囊內(nèi)淚液和房水中氟康唑濃度,用藥后180min內(nèi),原位膠化組各時間點結膜囊內(nèi)淚液藥物濃度均明顯高于一般滴眼液組。原位膠化組的房水藥物AUC和消除半衰期明顯高于一般滴眼液組,達峰時間延遲,但達峰濃度與一般滴眼液組無明顯差異。故氟康唑原位膠化滴眼液可明顯延長藥物在眼部的滯留時間,提高藥物的生物利用度。脂質體脂質體作為眼部給藥系統(tǒng),其組成材料為磷酯雙分子層膜,類似于生物膜,易與生物融合,促進藥物對生物膜的穿透性,故藥物外用滴眼的跨角膜轉運效率較高。水溶性和脂溶性藥物均可制成脂質體,通過選擇不同的制備方法,制成粒徑在0.02~5.00μm內(nèi),進入眼睛幾乎無異物感,不影響眼睛正常生理功能。脂質體作為藥物載體有靶向性、延效性、減毒性三大特點,還具有良好的生物相容性、無毒、無免疫原性等優(yōu)點。目前,脂質體存在的主要問題是載藥量低,體內(nèi)不穩(wěn)定,泄漏快,儲存期短及無菌化生產(chǎn)困難且成本較高等,這些都限制了脂質體的進一步發(fā)展。1吲哚美辛脂質體滴眼液李蘭芳等以市售吲哚美辛滴眼液為參比制劑,研究了受試制劑吲哚美辛脂質體滴眼液在家兔眼內(nèi)的藥動學。結果顯示兩藥在家兔眼內(nèi)均為一室模型,受試和參比制劑的tmax分別為0.2045h和0.7981h,ρmax分別為1.5187μg·mL-1和0.3881μg·mL-1,AUC分別為1.9817μg·h·mL-1和0.8585μg·h·mL-1。受試制劑與參比制劑相比眼內(nèi)吸收快,房水內(nèi)濃度高,使其在眼內(nèi)的生物利用度提高2.3倍。2環(huán)孢素(cielosporin)脂質體滴眼液高雅等研究了環(huán)孢素脂質體滴眼液在兔眼組織的吸收。結果環(huán)孢素脂質體滴眼液吸收進入眼組織的環(huán)孢素濃度高于橄欖油滴眼液,且有顯著差異(P<0.05)。房水的藥動學結果表明,脂質體和橄欖油滴眼液的tmax無顯著差異,但ρmax之間有顯著差異(P<0.01);脂質體滴眼液組的相對生物利用度明顯高于橄欖油滴眼液組。脂質體可以顯著改善環(huán)孢素在眼部的吸收,提高藥物在眼部各組織的分布及環(huán)孢素的生物利用度。3兩性霉素B脂質體陸肇曾等探索了兔眼局部應用生物黏附性兩性霉素B脂質體滴眼液后,房水中的藥動學狀況。32只新西蘭白兔,在角膜上皮完整和刮除時,分別應用0.5%兩性霉素B脂質體滴眼液滴一眼,用0.5%兩性霉素B滴眼液滴對側眼作對照,于用藥后0.25、0.5、1、2、3、4h的6個時點,選取不同的白兔抽取房水,采用HPLC法測定房水中兩性霉素B的含量。結果兩性霉素B脂質體滴眼后,房水中兩性霉素B的有效抑菌濃度可維持2h,兩性霉素B滴眼液滴眼1h后即近全部消除。角膜上皮完整時,兩性霉素B脂質體滴眼液的AUC和t1/2是兩性霉素B滴眼液的3.6倍和5倍;角膜上皮刮除后,兩性霉素B脂質體滴眼液的AUC和t1/2是兩性霉素B滴眼液的3.9倍和3.2倍。0.5%兩性霉素B脂質體滴眼液具有較好的緩釋作用和生物利用度,藥物濃度較穩(wěn)定,作用時間較長,是較有前途的局部治療真菌性角膜炎的新型緩釋制劑。4道諾霉素(daunomycin)脂質體兔眼玻璃體內(nèi)注入道諾霉素5μg后,其半衰期為145.6min,玻璃體內(nèi)注入道諾霉素脂質體后,其在眼內(nèi)的開始2日清除較快,但在第14日仍可測出平均濃度為0.64μg·mL-1。電鏡觀察表明道諾霉素劑量超過5μg,或其脂質體超過20μg出現(xiàn)光感受器毒性。提示道諾霉素脂質體能明顯延長有效濃度時間并減低眼內(nèi)毒性反應。5毛果蕓香堿(pilocarpine)脂質體陳濱等對1%毛果蕓香堿脂質體滴眼液、4%毛果蕓香堿眼用凝膠、1%毛果蕓香堿滴眼液在兔眼房水中的藥動學進行了對比研究。結果顯示其AUC分別為1134.1、1116.5、397.2μg·min·mL-1;脂質體能緩慢釋放藥物,增強療效,在避免出現(xiàn)眼內(nèi)藥物質量濃度的波動、減少毒性反應方面更有優(yōu)勢。其他1地塞米松(dexamethasone)眼用納米立方液晶甘莉等以地塞米松為模型藥物制備納米立方液晶眼用制劑,并對其家兔房水藥動學進行考察。結果顯示該制劑對家兔眼部無刺激性;地塞米松眼用納米立方液晶組AUC0-4h、ρmax均顯著高于市售溶液劑組。納米立方液晶能夠顯著提高房水藥物濃度,改善藥物在眼部組織的生物利用度,是一種比較理想的眼用載體制劑。2毛果蕓香堿透明質酸鈉(pilocarpineandhyaluronicacidsodium)緩釋滴眼劑徐巖等探討了0.5%毛果蕓香堿透明質酸鈉緩釋滴眼劑滴眼后眼部的藥動學特征,評價其相對生物利用度。實驗組和對照組兔雙眼結膜囊內(nèi)分別滴入0.5%毛果蕓香堿透明質酸鈉緩釋滴眼劑和1%毛果蕓香堿滴眼液50μL,分別于給藥后不同時間抽取房水并對其定量分析。結果實驗組和對照組tmax分別為10min和20min,ρmax分別為4.46μg·mL-1和2.25μg·mL-1,藥物消除半衰