麻醉性鎮痛藥的基本知識任務五麻醉性鎮痛藥的基本知識學習目的知識目的（1）掌握嗎啡、哌替啶的臨床應用、不良反映、禁忌證、急性中毒及應用注意；（2）熟悉芬太尼、美沙酮、噴他佐辛、羅通定及納洛酮作用特點和臨床應用；（3）理解癌癥患者的“三級止痛階梯療法”。能力目的（1）能為癌癥、創傷等重度疼痛選擇合理的鎮痛藥；（2）合理運用麻醉性鎮痛藥，嚴格掌握適應證，避免不良反映特別是依賴性的產生。案例引導患者張某，膽結石手術后每天使用哌替啶（杜冷丁）鎮痛，持續使用兩周，出院后張某開始出現煩躁不安、失眠、嘔吐、腹瀉等癥狀，經診療，張某已對杜冷丁產生依賴性。案例分析：本章所敘述的藥品絕大部分屬于麻醉藥品，如嗎啡、杜冷丁、美沙酮等，尚有少部分屬于精神藥品，如曲馬多。這些藥品含有明顯的兩重性，首先有很強的鎮痛等作用，是醫療上必不可少的藥品；另首先不規范地持續使用又易產生依賴性，若流入非法渠道則成為毒品，造成嚴重社會危害。為加強麻醉藥品的管理，國務院于1987年頒布了《麻醉藥品管理方法》，對這類藥品的生產、供應、使用、運輸和進出口管理等均作出了明確規定。8月，國務院重新修訂并頒布了《麻醉藥品和精神藥品管理條例》，于11月1日起實施。根據《麻醉藥品和精神藥品管理條例》第三十八條規定：醫務人員應當根據國務院衛生主管部門制訂的臨床應用指導原則，使用麻醉藥品和精神藥品。鎮痛藥是一類重要作用于中樞神經系統，在乎識蘇醒的狀況下能選擇性消除或緩和疼痛而不影響其它感覺（觸覺、視覺、聽覺）的藥品。由于多數藥品重復應用易于成癮，故又稱為麻醉性鎮痛藥。疼痛是許多疾病的常見癥狀，是機體受到傷害性刺激產生的一種防御性反映，是傷害性刺激通過傳入神經將沖動傳至中樞，經大腦皮質綜合分析產生的一種感覺。疼痛根據性質可分為銳痛和鈍痛兩類。銳痛指痛覺和痛反映均比較強烈，持續時間較短，如刺痛、絞痛、灼痛等；鈍痛指痛覺和痛反映均比較輕，持續時間較長，如酸痛、脹痛、悶痛。根據疼痛程度還能夠分為微痛、輕痛、劇痛等。劇痛不僅給患者帶來痛苦和緊張不安，并且還會造成生理功效的紊亂，引發失眠，甚至誘發休克而危及生命。鎮痛藥不僅能夠解除病痛，避免休克的發生，同時還可緩和疼痛引發的緊張、不安的情緒。但疼痛的部位及性質是診療疾病的重要根據，未確診前不適宜輕率使用鎮痛藥，以免掩蓋病情，延誤疾病的診療及治療。一、阿片生物堿類鎮痛藥阿片（opium）為罌粟科植物罌粟未成熟蒴果漿汁的干燥物，含20余種生物堿，其中有藥用價值的為嗎啡、可待因和罌粟堿等，故將其統稱為阿片生物堿。能夠與之結合的受體統稱為阿片受體。現在已知的阿片受體重要有μ、κ、δ、σ四種類型，每種受體都有不同的亞型。激動不同部位的阿片受體，產生的作用不同。在丘腦內側、脊髓膠質區、腦室和導水管周邊的阿片受體，與痛刺激的傳入、痛覺的整合及感受有關；邊沿系統與藍板核的阿片受體和情緒、精神活動有關；中腦蓋前核的阿片受體與縮瞳有關；延腦孤束核的阿片受體和鎮咳、呼吸克制、外周交感活性減少、胃液分泌有關；腦干極后區、孤束核、迷走神經背核和腸肌中的阿片受體則與嗎啡對腸胃活動的影響有關。嗎啡（morphine）【體內過程】嗎啡口服后胃腸道吸取快，但首過消除明顯，生物運用度低，故常采用皮下或肌內注射，作用大概維持4.5h。約1/3能與血漿蛋白結合，游離型嗎啡快速分布于全身，以肺、肝、腎等組織濃度最高。本品脂溶性低，雖僅有少量透過血腦屏障，但足以發揮藥理作用。嗎啡也可通過胎盤進入胎兒體內。重要在肝內和葡萄糖醛酸結合或脫甲基成為去甲嗎啡，絕大多數經腎排泄，少量經膽汁及乳汁排泄。血漿t1/2為2～3h。【藥理作用】1.中樞神經系統作用（1）鎮痛、鎮靜嗎啡含有強大的鎮痛作用，對多個疼痛都有效，其中對慢性持續性鈍痛效果強于對間斷性銳痛。皮下注射5～10mg能明顯消除或減輕疼痛。本品選擇性高，在鎮痛時意識蘇醒，其它感覺（如觸覺、視覺、聽覺等）不受影響。鎮痛作用可持續4～5h。同時嗎啡含有明顯的鎮靜作用，能消除疼痛引發的緊張、焦慮和恐懼等情緒反映，提高痛閾，減少對有害刺激的反映性。部分患者可產生欣快感，這是患者重復追求用藥而造成成癮的因素之一。（2）克制呼吸嗎啡對呼吸中樞有很強的選擇性克制作用，治療量即可克制呼吸中樞，使呼吸頻率減慢、肺潮氣量減少、每分鐘通氣量減少。隨著劑量增加，呼吸克制作用加深，中毒劑量時呼吸極度克制，呼吸頻率可減少至3～4次/分，這與嗎啡減少呼吸中樞對CO2敏感性及克制腦橋呼吸調節中樞有關。呼吸麻痹是嗎啡中毒致死的重要因素。（3）鎮咳嗎啡可克制咳嗽中樞，產生強大的鎮咳作用，對多個激烈咳嗽都有良好的療效，但易產生身體依賴性，故不作鎮咳藥使用。（4）縮瞳作用嗎啡可與中腦蓋前核阿片受體結合，興奮動眼神經縮瞳核，引發瞳孔縮小，瞳孔極度縮小呈針尖樣，為嗎啡中毒的明顯特性。（5）其它刺激延髓催吐化學感受區（CTZ）多巴胺受體，可引發惡心和嘔吐，可用氯丙嗪和納洛酮對抗；減少血漿促腎上腺皮質激素（ACTH）、黃體生成素（LH）的濃度等。2.平滑肌作用（1）胃腸道平滑肌有止瀉作用。其機制為嗎啡能提高胃腸平滑肌及其括約肌張力，使胃排空延緩，腸推動性蠕動削弱；同時克制胃、腸、胰液及膽汁的分泌，延緩食物消化，并削弱便意。因此有止瀉作用并可引發便秘。（2）膽道平滑肌治療量嗎啡可使膽道平滑肌和奧狄括約肌痙攣性收縮，膽汁排空受阻，膽道壓力上升，引發腹部不適，甚至誘發膽絞痛。（3）其它平滑肌嗎啡可提高輸尿管平滑肌和膀胱括約肌張力，引發排尿困難，造成尿潴留；大劑量收縮支氣管平滑肌，誘發或加重哮喘；還可對抗縮宮素對子宮的興奮作用，使產程延長。3.心血管系統作用治療量嗎啡對心率、心律及心肌收縮力無影響，但能擴張血管，引發直立性低血壓。這是嗎啡激動阿片受體，克制血管運動中樞，減少中樞交感張力和增進組胺釋放，使外周血管擴張所致。另外，嗎啡克制呼吸使CO2蓄積，引發腦血管擴張，顱內壓升高。4.克制免疫嗎啡對免疫系統體現為克制，涉及克制淋巴細胞增殖及減少細胞因子分泌，削弱自然殺傷細胞（NKC）的細胞毒作用。【臨床應用】1.治療急性銳痛嗎啡對減緩銳痛、鈍痛和內臟絞痛都有效，但持續應用易成癮，故重要用于其它鎮痛藥無效時的急性銳痛，如嚴重創傷、戰傷、燒傷和惡性腫瘤晚期銳痛等。也可用于血壓正常的心肌梗死止痛，除能緩和疼痛及減輕焦慮外，其擴張血管作用可減輕患者心臟負荷。對內臟平滑肌痙攣所致的膽絞痛、腎絞痛宜合用解痙藥（如阿托品）治療。對于惡性腫瘤患者的止痛應遵照癌癥三級止痛原則。2.治療心源性哮喘急性左心衰竭忽然肺循環壓力升高，可出現急性肺水腫，引發通氣功效減少、呼吸急促和窒息，稱為心源性哮喘。除采用速效強心苷、氨茶堿和吸氧外，靜脈注射嗎啡可產生良好療效。嗎啡通過擴張外周血管，減少外周阻力，減少回心血量，減輕心臟前、后負荷，有助于消除肺水腫；同時減少呼吸中樞對CO2的敏感性，削弱過分反射性呼吸興奮，使急促淺表的呼吸得以緩和；另外嗎啡的鎮靜作用可消除患者的焦慮、恐懼情緒，但伴有昏迷、休克、嚴重的肺部疾病或痰液過多者禁用。3.止瀉用于急、慢性消耗性腹瀉，常選用阿片酊或復方樟腦酊。【不良反映及用藥注意】（1）普通反映治療量的嗎啡可引發嗜睡、眩暈、呼吸克制、惡心、嘔吐、便秘、排尿困難（老年人多見）和直立性低血壓（低血容量者容易發生）等。（2）耐受性和成癮性：重復多次應用嗎啡后，其效力逐步削弱，產生耐受性，需增加劑量才干獲得原來的鎮痛、鎮靜和精神欣快等作用。持續應用極易產生成癮性，一旦停藥會出現嚴重的戒斷癥狀，體現為煩躁不安、失眠、打哈欠、流淚、流涕、出汗、肌肉震顫、嘔吐、腹瀉，甚至出現虛脫、意識喪失等，若再次用藥癥狀立刻消失，依賴者為體驗嗎啡的欣快感和消除戒斷癥狀常不擇手段獲取藥品，對社會危害極大，故須嚴格按照國家《麻醉藥品和精神藥品管理條例》規定而使用這類藥品，控制用藥指征、用量和療程，避免成癮。（3）急性中毒用量過大可致急性中毒，體現為昏迷、瞳孔極度縮小呈針尖樣、呼吸深度克制三大特性，還常伴有發紺、尿少、體溫及血壓下降甚至休克等，最后可因呼吸麻痹而死亡。需立刻采用人工呼吸、適量吸氧、靜脈注射阿片受體阻斷藥納洛酮及呼吸中樞興奮藥尼可剎米等方法進行急救。（4）鎮靜催眠藥、三環類抗抑郁藥等可加重嗎啡的中樞克制作用。【禁忌證】（1）診療未明的急性腹痛者禁用。（2）禁用于分娩止痛和哺乳期婦女止痛。（3）支氣管哮喘和肺心病患者禁用，由于嗎啡克制呼吸中樞及咳嗽反射，釋放組胺收縮支氣管，誘發或加重哮喘及缺氧。（4）顱腦損傷致顱內壓增高的患者（因嗎啡可擴張腦血管、升高顱內壓）、肝功效嚴重減退的患者、新生兒及嬰兒禁用。可待因（codeine，甲基嗎啡）本品口服易吸取，其本身并無藥理活性，在體內約有10%脫甲基后轉變為嗎啡。血漿半衰期為3～4h。其特點是鎮痛作用為嗎啡的1/12～1/10，持續時間相似；鎮咳作用為嗎啡的1/4；對呼吸中樞克制較輕，無明顯鎮靜作用，也無明顯便秘、尿潴留及體位性低血壓等不良反映。臨床上重要用于激烈干咳及中檔程度的疼痛。二、人工合成鎮痛藥（一）人工合成阿片受體激動劑該類藥品與嗎啡作用機制相似，常在臨床上作為嗎啡的合成代用品。代表藥品有哌替啶、美沙酮、芬太尼等。哌替啶（pethidine，杜冷丁）【體內過程】本品為化學合成品，臨床上普通采用注射給藥。大部分通過肝臟代謝為哌替啶酸及去甲哌替啶，后者有中樞興奮作用，其中毒時發生驚厥與此有關。重要經腎排泄，少量自乳汁排泄。哌替啶半衰期約為3h。【藥理作用】哌替啶的藥理作用及作用機制基本與嗎啡相似。1.中樞神經系統（1）鎮痛、鎮靜：作用及原理與嗎啡相似，鎮痛效力較嗎啡弱而短，其鎮痛作用約為嗎啡的1/10，持續2～4h。鎮痛同時有明顯鎮靜作用。10%～20%的患者可出現欣快感。（2）克制呼吸：鎮痛等效劑量時克制呼吸程度與嗎啡相似，但持續時間短，普通在2h內開始恢復，對呼吸功效正常者無明顯影響，但對肺功效不良及顱腦損傷者可危及生命。（3）興奮延髓可催吐化學感受區（CTZ）并增加前庭器官的敏感性，易發生眩暈、惡心、嘔吐。2.平滑肌興奮（1）興奮胃腸道平滑肌及括約肌的作用類似嗎啡，但作用弱而短暫，不引發便秘，亦無止瀉作用。（2）能興奮膽道括約肌，升高膽內壓，但作用較嗎啡弱。（3）治療量對支氣管平滑肌無明顯影響，大劑量可引發收縮。（4）對妊娠末期子宮的正常節律無明顯影響，不對抗縮宮素對子宮的興奮作用，故用于分娩止痛時不延長產程。3.心血管系統治療量能減少中樞交感張力，增進組胺釋放，擴張血管，引發體位性低血壓。由于克制呼吸，亦能使體內CO2蓄積而擴張腦血管，致顱內壓升高。【臨床應用】1.治療多個銳痛由于哌替啶的成癮性產生較嗎啡輕并且慢，故臨床上幾乎將其取代嗎啡用于多個銳痛，如創傷性疼痛、手術后疼痛、內臟絞痛和晚期癌癥痛等。膽絞痛、腎絞痛需合用解痙藥，如阿托品。可用于分娩止痛，但臨產前2～4h應禁用。2.治療心源性哮喘可替代嗎啡應用，機制同嗎啡。3.用于麻醉前給藥改善患者術前緊張、焦慮、恐懼等情緒，減少麻醉藥品的用量和縮短誘導期。4.人工冬眠本品可與氯丙嗪、異丙嗪構成冬眠合劑，用于人工冬眠療法。但對年老體弱者、嬰幼兒及呼吸功效不全者不適宜加入本品，以免克制呼吸。【不良反映及用藥注意事項】1.不良反映治療量可引發眩暈、出汗、惡心、嘔吐、心悸和直立性低血壓等不良反映。2.耐受性和成癮性連用1周可產生耐受性，連用2周可產生成癮性，雖較嗎啡小，但仍屬麻醉藥品，需控制使用。3.急性中毒可出現昏迷、呼吸克制、肌肉痙攣、反射亢進和類似阿托品的中毒癥狀，如瞳孔散大、心率加緊、譫妄，甚至驚厥等，可能與其代謝產物去甲哌替啶興奮中樞神經系統有關。除應用阿片受體阻斷劑外，還可合用抗驚厥藥用于急救。4.禁忌證與嗎啡相似。芬太尼（fentanyl）本品為短效、強效鎮痛藥，鎮痛作用強，為嗎啡的80倍。鎮痛作用產生快，但持續時間短，靜脈注射后1min起效，維持作用30min。肌內注射約7min起效，維持1～2h。克制呼吸作用較嗎啡弱，不良反映比嗎啡小。合用于多個疼痛及外科、婦科等術后和術中的鎮痛；也用于避免或減輕手術后的譫妄；還可與麻醉藥合用，作為麻醉輔助用藥；與氟哌利多配伍成“神經安定鎮痛劑”用于大面積換藥及小手術麻醉。不良反映有眩暈、惡心、嘔吐及膽絞痛，耐受性和藥品依賴性發生較慢，禁用于支氣管哮喘、腦部腫瘤、顱腦損傷致昏迷者及2歲下列小兒。美沙酮（methadone，美散痛）本品起效慢，服用后30min左右起效，但作用持續時間長。鎮痛效力與嗎啡相稱或略強，鎮靜、欣快、克制呼吸和引發便秘均較嗎啡輕，耐受性和藥品依賴性發生較慢，戒斷癥狀輕。合用于創傷、手術和晚期癌癥等所致的劇痛，也用于阿片、嗎啡及海洛因成癮者的脫毒治療。重要不良反映有頭痛、眩暈、惡心、出汗、嗜睡和性功效減退。久用也能成癮，且脫癮較易，少數病例用量過大時引發失明、下肢癱瘓、昏迷、心動過速等，應予以警惕。不適宜做靜脈注射，呼吸功效不全及幼兒禁用。（二）阿片受體部分激動劑在人工合成的鎮痛藥中，有一類藥品對阿片μ受體有微弱的拮抗作用，重要通過激動κ受體而產生鎮痛作用，稱其為阿片受體部分激動藥。慣用的有噴他佐辛、布托啡諾等。噴他佐辛（pentazocine，鎮痛新）【體內過程】本藥口服和注射均易吸取，但首關消除明顯，生物運用度低。可通過胎盤屏障，重要在肝中代謝，鎮痛作用個體差別較大。大多以代謝物的形式、少量以原形經腎臟排泄。該藥可口服、皮下或肌內注射。【藥理作用】本藥為阿片受體部分激動藥，鎮痛作用強度為嗎啡的1/3，慣用量為30mg。呼吸克制作用為嗎啡的1/2，增加劑量其呼吸克制強度并不按比例增強。對胃腸道平滑肌作用和膽道平滑肌的興奮作用較嗎啡弱，不引發便秘，膽道內壓力升高不明顯；心血管作用和嗎啡不同，大劑量可升高血壓，加緊心率，這與本藥能提高血漿中的兒茶酚胺含量有關。不易產生藥品依賴性，已列入非麻醉藥品管理范疇，但有報道持續使用1年以上，也可出現成癮現象。【臨床應用】重要用于多個慢性劇痛。【不良反映】常見不良反映有嗜睡、眩暈、惡心、嘔吐、出汗、輕微頭痛等。大劑量可引發血壓升高、心率加緊等。劑量過大可致呼吸克制，可用納洛酮對抗。布托啡諾（butorphanol）本藥為阿片受體部分激動藥，作用與噴他佐辛相似。首關消除明顯，生物運用度低，肌內注射或靜脈注射后作用持續4～6h。鎮痛效力為嗎啡的3.5～7倍，興奮胃腸道平滑肌較嗎啡弱。可增加肺動脈壓、肺血管阻力、全身動脈壓和心臟負荷，因而不能用于心肌梗死的疼痛。重要用于中、重度疼痛，如術后、外傷、癌癥疼痛、膽絞痛和腎絞痛等。常見不良反映有鎮靜、乏力和出汗，久用可產生依賴性。三、其它類鎮痛藥曲馬朵（tramadol，曲馬多）曲馬朵為非阿片類中樞性鎮痛藥，口服、注射均吸取良好。通過克制突觸對NA的重攝取，并增加神經元外5－HT的濃度，影響痛覺傳遞而產生鎮痛作用。其作用強度為嗎啡的1/10～1/8。無呼吸克制作用，依賴性小。鎮咳作用為可待因的1/2，長久應用也可產生耐受性和依賴性。臨床上慣用于中、重度急性或慢性疼痛，也用于術后痛、創傷痛、癌痛、關節痛、神經痛及分娩止痛。不良反映有眩暈、惡心、口干等，心、肝、腎功效不全和孕婦、哺乳期婦女慎用。布桂嗪（bucinnazine，強痛定）本品可口服或皮下注射。鎮痛作用強度為嗎啡的1/3，持續3～6h。對皮膚黏膜和運動器官的疼痛鎮痛效果明顯，對內臟疼痛鎮痛效果差。臨床上慣用于偏頭痛、三叉神經痛、炎癥性疼痛和外傷性疼痛、痛經及癌痛。服藥期間偶見惡心、頭暈、困倦等神經系統反映，停藥后可消失，我國已將本品列為麻醉藥品，持續使用本品可致耐受性與依賴性，不可濫用。羅通定（rotundine，顱痛定，左旋四氫帕馬汀）羅通定為四氫帕馬汀的左旋體，作用較四氫帕馬汀強。口服吸取良好，鎮痛作用強度介于中樞性鎮痛藥與解熱鎮痛藥之間，并含有鎮靜、催眠作用，其鎮痛作用與腦內阿片受體無關。對慢性持續性鈍痛效果好，對減緩創傷或術后痛效果差。臨床上慣用于治療胃腸和肝膽系統疾病所致的鈍痛，亦可用于普通性頭痛、腦震蕩后頭痛、痛經、分娩痛和疼痛性失眠。治療量不克制呼吸，也無藥品依賴性，大劑量可克制呼吸。四、阿片受體拮抗劑本類藥品的化學構造與嗎啡相似，它和阿片受體有很強的親和力，卻幾乎無內在活性，競爭阿片受體，并阻斷嗎啡的全部作用，故稱為阿片受體阻斷藥。慣用的藥品有納洛酮和納曲酮。納洛酮（naloxone）納洛酮的化學構造與嗎啡相似，能選擇性地和阿片受體結合，本身無明顯藥理活性。口服易吸取，首關消除明顯，故常采用靜脈給藥。正常人注射12mg后，不出現任何癥狀；但嗎啡中毒者，注射小劑量（0.4～0.8mg）即能快速克制嗎啡的作用，可在1～2min內解除呼吸克制，增加呼吸頻率，使血壓回升，昏迷者蘇醒；對嗎啡類產生依賴性者，可快速誘發戒斷癥狀。臨床上重要用于急救嗎啡類藥品中毒，診療阿片類藥品依賴性及用于對乙醇中毒的解救。不良反映少，大劑量偶見輕度煩躁不安。納曲酮（nahrexone）納曲酮的化學構造與納洛酮相似，但生物運用度高達50%～60%，作用強度是納洛酮的2倍，作用持續時間長達24h以上。重要用于對阿片類藥品或海洛因等毒品產生依賴性的患者，可明顯減少其復吸率。知識拓展1.癌癥患者的三級止痛原則為減輕晚期癌癥患者因劇痛而帶來的痛苦，現在國內外推薦緩和晚期癌癥患者疼痛的三階梯治療辦法。其治療原則是對疼痛的因素、程度、發生頻率和持續時間作出對的評定后，選擇單一藥品、多個藥品聯合或藥品加其它辦法進行治療。第一階梯治療合用于輕度癌痛患者，常選用阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬和萘普生等，采用規律性定時給藥而不是痛時給藥，直至用到最大劑量仍無效時才可轉入第二階梯治療。第二階梯治療合用于中度癌痛患者，多選用弱阿片類，如可待因、曲馬多、強痛定與解熱鎮痛藥合用。根據狀況可予以輔助精神治療藥，如三環類抗