ESC血脂管理進展解析2014PostESCTopicsDYSIS-China研究是一項多中心、橫斷面研究，對2012.4-2012.10間122個中心的25,697例接受調脂治療的門診患者進行調查：幾乎所有的患者（98.0%）采用單藥治療，其中使用他汀類藥物單藥治療的患者比例高達88.9%51.2%的患者TC不達標，38.5%的患者LDL-C不達標中國血脂控制現狀：1/3患者LDL-c不達標ZhaoS,etal.Atherosclerosis.2014,235(2):463-469在他汀類藥物治療的患者中，非高密度脂蛋白膽固醇（非HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、載脂蛋白B與心血管事件風險有關，其中非HDL-C與心血管事件風險的相關性高于LDL-C和載脂蛋白B非HDL-C水平與心血管事件風險相關BoekholdtSM,etal.JAMA.2012,307(12):1302-1309LDL-C每增加1SD，主要心血管事件風險增加13%非HDL-C每增加1SD，主要心血管事件風險增加16%載脂蛋白B每增加1SD，主要心血管事件風險增加14%血脂管理國際學術進展21PCSK9抑制劑的作用PCSK9體內機制探討3ODYSSEY系列研究解讀2003年Abifadel等首次報道PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9）基因突變引起常染色體顯性高膽固醇血癥PCSK9由629個氨基酸組成，可分為信號序列、前片段、催化域及碳末端4個結構域PCSK9簡介SeidahNG,etal.ProcNatlAcadSciUSA2003,100(3):928-933PCSK9的分泌途徑至少包括Sec24A和sortilin兩個受體PCSK9分泌途徑Chen等對Sec24A敲除后的小鼠PCSK9水平和LDL水平進行分析，結果顯示：Sec24A敲除組小鼠的PCSK9水平顯著低于野生型組（P<0.001）Sec24A敲除組LDL水平較野生型組減少61%（P<0.001）PCSK9水平降低的小鼠LDL水平降低ChenXW,etal.Elife2013,2:e00444WT：野生型組Sec24Agt/gt：Sec24A敲除組GustafsenC等人對Sortilin敲除后的小鼠PCSK9和LDL-R水平進行研究，結果顯示：Sortilin敲除的小鼠肝細胞PCSK9濃度降低Sortilin敲除的小鼠LDL-R水平顯著升高PCSK9水平降低的小鼠LDL-R水平升高WT：野生型組Sort1-/-：sortilin敲除組GustafsenC,etal.CellMetab2014,19(2):310-318PCSK9影響LDL-C水平PCSK9介導LDL-R降解，調節LDL-C水平LevyE等人對PCSK9與小鼠腸上皮細胞膽固醇動態平衡和脂類轉運之間的關系進行研究，結果顯示：補充外源性PCSK9促進載脂蛋白分泌和脂蛋白生成敲除PCSK9減少載脂蛋白分泌和脂蛋白生成PCSK9影響腸道脂蛋白LevyE,etal.Atherosclerosis2013,227(2):297-306WT-PCSK9：野生型PCSK9D374-PCSK9：PCSK9功能獲得型突變CM：乳糜微粒VLDL：極低密度脂蛋白LDL：低密度脂蛋白與對照組（非PCSK9缺少）相比，缺少PCSK9的小鼠：胰島β細胞內的LDL-R增加，胰島素減少空腹血糖增高，空腹血漿胰島素濃度減少胰島出現變形、細胞凋亡、炎癥PCSK9影響糖代謝各組空腹血糖、血漿胰島素濃度、胰腺的胰島素比較空腹血糖顯著高于對照組（僅雄性小鼠）（P<0.05）空腹血漿胰島素濃度僅為對照組的一半（P<0.01）胰島內的胰島素較對照組少30%（P<0.05）MbikayM,etal.FEBSLett2010,584(4):701-706WernerC等對504例接受他汀類治療的穩定型冠心病患者，隨訪48個月，并檢測血清PCSK9濃度PCSK9是心血管事件的預測因子WernerC,etal.VasculPharmacol2014,62(2):94-102主要終點事件：心血管事件死亡和非預期心血管事件住院的復合終點研究結果：空腹PCSK9水平越高，心血管事件風險越大研究結論：血清PCSK9濃度可預測接受他汀類治療的穩定型冠心病患者心血管事件PCSK9是心血管事件的預測因子不同PCSK9水平心血管事件發生率（%）WernerC,etal.VasculPharmacol2014,62(2):94-102研究提示PCSK9抑制劑或可降低接受他汀治療的冠心病患者心血管事件風險血脂管理國際學術進展21PCSK9抑制劑的作用PCSK9體內機制探討3ODYSSEY系列研究解讀PCSK9抑制劑降低患者LDL-C水平REGN727研究中，32例健康受試者分別接受不同劑量的PCSK9單克隆抗體或安慰劑皮下注射，并比較各組LDL-C的改善情況。結果顯示：PCSK9單克隆抗體可顯著降低參與者的LDL-C水平PCSK9抑制劑降低LDL-C水平SteinEA,etal.NEnglJMed2012,366(12):1108-1118PCSK9抑制劑降低患者Lipoprotein（a）水平4項II期臨床研究中，1359例患者接受evolocumab（PCSK9單克隆抗體）治療12周，研究結束時，與基線相比，各組Lipoprotein（a）水平均顯著降低，且劑量越大，降低效果越明顯176例接受患者接受Alirocumab（PCSK9單克隆抗體）Q2W150mg或安慰劑治療，研究終點時，Alirocumab組Lipoprotein（a）水平下降30%，顯著優于安慰劑對照組PCSK9抑制劑降低Lipoprotein（a）水平RaalFJ,etal.JAmCollCardiol2014,63(13):1278-1288接受Alirocumab（PCSK9單克隆抗體）治療的小鼠膽固醇水平降低，受損區域減少、且與阿托伐他汀有協同作用PCSK9抑制劑改善小鼠的動脈粥樣硬化ODYSSEYLONGTERM研究中，接受Alirocumab治療的患者心血管不良事件發生率低于安慰劑組PCSK9抑制劑降低心血管風險PCSK9抑制劑研究進展血脂管理國際學術進展21PCSK9抑制劑的作用PCSK9體內機制探討3ODYSSEY系列研究解讀ODYSSEY系列研究解讀ODYSSEYCOMBOII研究ODYSSEYFHIandFHII研究ODYSSEYLONGTERM研究ODYSSEYCOMBOII研究簡介研究設計：對來自多個國家的720例高心血管事件風險的患者分別接受Alirocumab或Ezetimibe治療基線情況Alirocumab組LDL-C水平下降更多治療第24周，與基線相比，Alirocumab組患者LDL-C下降更多（-50.6%vs.-20.7%，P<0.0001），LDL-C水平更低（51.6mg/dLvs.82.5mg/dL）治療第52周，與基線相比，Alirocumab組患者LDL-C下降仍多于Ezetimibe組（-49.5%vs.-18.3%），LDL-C水平更低（53.3mg/dLvs.85.3mg/dL）治療第24周，Alirocumab組18.4%的患者劑量加至150mgAlirocumab對LDL-C水平改善效果更好Alirocumab組的LDL-C達標（LDL-C<70mg/dL和<50mg/dL）更高治療第24周，Alirocumab組LDL-C<70mg/dL的達標率高于Ezetimibe組（77.0%vs.45.6%）治療第24周，Alirocumab組LDL-C<50mg/dL的達標率高于Ezetimibe組（60.3%vs.14.2%）Alirocumab組LDL-C達標率更高Alirocumab組其他血脂指標下降更多治療第24周，Alirocumab組non-HDL-C、ApoB、Lp（a）降幅均顯著大于Ezetimibe組兩組間降幅的差值分別為-22.9%（P<0.001）、-22.4%（P<0.001）、-21.7%（P<0.001）研究結果——各組不良事件發生相似研究結束時（第102周），進行安全性分析，結果顯示兩組TEAEs（Treatmentemergentadverseevent）相似ODYSSEY系列研究解讀ODYSSEYCOMBOII研究ODYSSEYFHIandFHII研究ODYSSEYLONGTERM研究ODYSSEYFHIandFHII研究簡介研究設計：來自多個國家的735例雜合型家族性高膽固醇血癥（FH）患者，分為Alirocumab組和安慰劑組接受治療基線情況Alirocumab組LDL-C水平下降更多治療第24周，Alirocumab組LDL-C下降，安慰劑組LDL-C水平有所升高（FHI-48.8%vs.9.1%，P<0.0001；FHII-48.7%vs.2.8%）治療第52周，Alirocumab組LDL-C水平較基線下降，安慰劑組LDL-C水平較基線有所升高治療第12周，Alirocumab組43.4%（FHI）和38.6%（FHII）的患者劑量增加至150mgAlirocumab組LDL-C改善效果更好Alirocumab組LDL-C達標率更高治療第24周，Alirocumab組LDL-C達標率顯著優于安慰劑組（FHI

72.2%vs.2.4%；FHII81.4%vs.11.3%）治療第24周，Alirocumab組non-HDL-C、ApoB、Lp（a