關(guān)鍵工藝參數(shù)的評估1前

言遵循質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的原則以及基于科學(xué)和風(fēng)險的方法，需要在工藝開發(fā)和理解階段以及工藝控制策略定義階段根據(jù)先前知識和初始的實驗數(shù)據(jù)對工藝進行反復(fù)的風(fēng)險評估，這對保證產(chǎn)品的質(zhì)量以及加深對工藝的理解是至關(guān)重要的，而關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）評估則是其中必不可少的一環(huán)。2定

義關(guān)鍵工藝參數(shù)(CriticalProcessParameter,CPP)：此工藝參數(shù)發(fā)生改變后可影響某項關(guān)鍵質(zhì)量屬性，因此，應(yīng)對其進行監(jiān)測與控制，以確保工藝產(chǎn)出所需質(zhì)量。（ICHQ8(R2)制藥開發(fā)）。3工藝知識與關(guān)鍵工藝參數(shù)對新產(chǎn)品而言，對工藝有充分的科學(xué)理解和認識并被可實現(xiàn)的系統(tǒng)所支持，遵循ICHQ8《制藥開發(fā)》采用研發(fā)的數(shù)據(jù)來描述；對于老產(chǎn)品或者是已經(jīng)存在的產(chǎn)品而言，通過提供與產(chǎn)品生產(chǎn)過程有關(guān)的先前知識、質(zhì)量歷史文件和不同產(chǎn)品各自的需求來描述。不論新產(chǎn)品還是老產(chǎn)品，工藝知識的主要內(nèi)容都是關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）以及關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的影響的評估與確定，工藝知識理解與控制流程如下圖所示：4關(guān)鍵工藝參數(shù)與ASTME2500確證指南ASTME2500-13《制藥、生物制藥生產(chǎn)系統(tǒng)和設(shè)備的規(guī)范、設(shè)計和確證標準指南》中生命周期方法的系統(tǒng)確證流程圖：上圖中，產(chǎn)品知識、工藝知識、法規(guī)政策與公司質(zhì)量形成了工藝用戶需求（PUR）開發(fā)的基礎(chǔ)，良好的產(chǎn)品理解和工藝理解都將促進控制策略的開發(fā)以及系統(tǒng)、設(shè)備關(guān)鍵方面的開發(fā)，這些活動都會讓產(chǎn)品質(zhì)量和工藝性能更可靠，更穩(wěn)健。5關(guān)鍵工藝參數(shù)決策樹PDA技術(shù)報告60《工藝驗證：一個生命周期的方法》提供了一個關(guān)鍵工藝參數(shù)評估的決策樹舉例，用于指導(dǎo)分配與質(zhì)量風(fēng)險評估相關(guān)的參數(shù)。決策樹將工藝參數(shù)分為關(guān)鍵、重要、非重要三類。1、關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP），若工藝參數(shù)變化可能影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性，則將該參數(shù)指定為關(guān)鍵工藝參數(shù)。2、重要工藝參數(shù)（KPP）：產(chǎn)品開發(fā)試驗或是生產(chǎn)過程中表明對工藝性能產(chǎn)生影響的工藝參數(shù)可將其歸類為重要工藝參數(shù)（KPP）。重要工藝參數(shù)可能會影響工藝性能屬性（如，細胞培養(yǎng)過程中的抗體滴定度或下游純化中的產(chǎn)量），但不會影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。在一些工藝中，辨識并適當?shù)乜刂浦匾に噮?shù)非常有用，因為工藝性能測量可能是證明批間一致性的重要手段。3、非重要工藝參數(shù)（Non-KPP）：指在產(chǎn)品開發(fā)試驗或生產(chǎn)過程中，對工藝性能或產(chǎn)品的質(zhì)量屬性的影響風(fēng)險低的參數(shù)，即除了上述關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）和重要工藝參數(shù)（KPP）之外的工藝參數(shù)。6關(guān)鍵工藝參數(shù)評估基于風(fēng)險的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）評估方法可采用失效模式和影響分析（FMEA），目的在于識別和評估產(chǎn)品工藝中所有與產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）相關(guān)的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）。評估方法如下：組成風(fēng)險評估主題專家（SME）團隊。對生產(chǎn)工藝中各個操作單元進行識別。識別影響各個操作單元關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)。在確定了潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)之后，將針對每個已經(jīng)確定的潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)進行分析，分析其失效時可能產(chǎn)生的危害。確定風(fēng)險優(yōu)先性，并采取或調(diào)整合適的控制措施。評估過程形成文件進行記錄。定期風(fēng)險回顧。持續(xù)監(jiān)控，改進。7注意事項第一，非常清晰的工藝知識不僅是生產(chǎn)和技術(shù)觀點上的需要，而且和設(shè)施、系統(tǒng)的組織條件相關(guān)，如關(guān)鍵方面等。這既要和常規(guī)質(zhì)量管理、生產(chǎn)管理體系結(jié)合，也要和車間一線操作人員、設(shè)備人員等有良好的風(fēng)險交流。在此情況下完成的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）評估活動，風(fēng)險評估小組SME都將更加深刻的理解工藝知識。第二，在當今法規(guī)形勢下，基于風(fēng)險的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）評估方法是每個企業(yè)都需要建立的，關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）評估不僅是工藝設(shè)計階段的關(guān)鍵，也是商業(yè)化生產(chǎn)階段工藝驗證的先決條件，是持續(xù)工藝確認的關(guān)注內(nèi)容，也是如批記錄開發(fā)、優(yōu)化或其他質(zhì)量管理領(lǐng)域的有效應(yīng)用工具。參考文獻：ICHQ8(R2)PharmaceuticalDevelopmentICHQ10PharmaceuticalQualitySystemISPEPQLIPart1-ProductRealizationusingQualitybyDesign(QbD):ConceptsandPrinciplesPDATRNo.60ProcessValidation:ALifecycleApproachASTME2500-13StandardGuideforSpecification,Design,andVerificationofPharmaceuticalandBiopharmaceuticalManufacturingSystemsandEquipment奧星藥品生命周期合規(guī)性咨詢服務(wù)部成立于2000年，擁有多名來自全球制藥行業(yè)發(fā)達國家的GxP專家，及國內(nèi)知名GMP專家和國際注冊顧問，并與國外咨詢機構(gòu)合作。服務(wù)部以全球最新法規(guī)指南作引領(lǐng)，以制藥質(zhì)量體系為中心，通過強有力的項目管理實施團隊，經(jīng)驗豐富的國外顧問和專家，以及成套的歐美先進驗證儀器，為制藥行業(yè)提供符合FDA，EMA，CFDA，MHRA，PIC/S，WHO等要求的GxP合規(guī)性服務(wù)。迄今為止，我們已經(jīng)服務(wù)了幾百家制藥企業(yè)，本著以客戶滿意為中心的