NanjingUniversity細胞因子NanjingUniversity前言●為了維持機體的生理平衡，抵抗病原微生物的侵襲，防止腫瘤發生，機體的許多細胞，特別是免疫細胞合成和分泌許多種微量的多肽類因子。它們在細胞之間傳遞信息，調節細胞的生理過程，提高機體的免疫力，在異常情況下也有可能引起發熱、炎癥、休克等病理過程。這樣一大類因子統稱為細胞因子。●從信息傳遞的角度，細胞因子是生物體內一類重要的第一信使分子，是細胞內基因表達的產物。NanjingUniversity第一節概述NanjingUniversity一、細胞因子的概念●細胞因子(Cytokine，CK)是指機體的免疫細胞和非免疫細胞合成和分泌的、調節多種細胞生理功能的小分子的多肽類因子，是一類非特異性免疫效應物質。●從不同的角度，細胞因子有多種其他的名稱，如由單核－吞噬細胞產生的細胞因子稱為單核因子(monokine)；由淋巴細胞產生的細胞因子稱為淋巴因子(lymphokine)；可刺激骨髓干細胞或祖細胞分化成熟的細胞因子稱為集落刺激因子(colony-stimulatingfactor,CSF)。

NanjingUniversity

細胞因子的產生正常細胞，如活化的淋巴細胞、活化的單核/巨噬細胞、NK細胞、成纖維細胞、上皮細胞、內皮細胞等。IL-1、IL-6、IL-12和IL-18、TNF與TNF受體超家族——主要由巨噬細胞產生的細胞因子NanjingUniversity二、細胞因子的共同特征

細胞因子的種類繁多，生物學作用各異，但具有以下共同的特征:1、為分泌到細胞外的小分子蛋白質；2、在接受抗原和絲裂原等刺激后合成釋放；3、生物半衰期和發揮作用的時間均較短；4、多在細胞鍵發生短距離作用；5、很低水平就表現生物學活性；6、通過結合細胞表面的相應受體發揮生物學作用。NanjingUniversity1、細胞因子的生物學特征●絕大多數細胞因子是低分子量(15～30KD)的蛋白或糖蛋白。天然的細胞因子由抗原、絲裂原或其他刺激物活化的細胞分泌。●多數細胞因子以單體形式存在，少數細胞因子如IL-10、IL-12、M-CSF、TGF-β、PDGF等以雙體形式存在，TNF可形成三聚體。●細胞因子通常以非特異方式發揮作用，即細胞因子對靶細胞作用無抗原特異性，也不受MHC限制。●大多數細胞因子都以較高的親和力和其受體結合，因此，很微量（pM）的細胞因子就可對靶細胞產生顯著的生物學作用。細胞因子的分泌是一個短時自限的過程。這是因為，細胞因子的基因多在細胞受到刺激后開始轉錄，轉錄出的mRNA在短時工作后即被降解。

NanjingUniversity2、細胞因子的作用方式●細胞因子可以旁分泌（paracrine）、自分泌（autocrine）或內分泌（endocrine）的方式發揮作用。●若某種細胞因子的靶細胞（細胞因子作用的細胞）也是其產生細胞，則該因子對靶細胞表現出的生物學作用稱為自分泌效應；●若某種細胞因子的產生細胞和靶細胞非同一細胞，且二者鄰近，則該因子對靶細胞表現出的生物學作用稱為旁分泌效應。●少數細胞因子如TGF-β、IL-1和M-CSF在高劑量時也作用于機體遠處的靶細胞，表現內分泌效應。NanjingUniversity自分泌autocrine內分泌endocrine血液循環遠距離作用旁分泌paracrine作用于比鄰細胞作用于分泌細胞自身細胞因子分泌的方式NanjingUniversity3、細胞因子的多效性●一種細胞可產生多種細胞因子，不同類型的細胞也可產生一種或幾種相同的細胞因子。●一種細胞因子可對多種靶細胞發生作用，產生多種不同的生物學效應，這種性質稱多效性；NanjingUniversity4、細胞因子的重疊性、拮抗性、協同性●幾種不同的細胞因子也可對同一種靶細胞發生作用，產生相同或相似的生物學效應，這種性質稱為重疊性；●一種細胞因子可以抑制另外一種細胞因子的某種生物學作用,表現為拮抗效應；●可以增強另一種細胞因子的某種生物學作用，表現為協同效應。NanjingUniversity5、細胞因子的網絡性●眾多細胞因子在機體內存在，相互促進或相互抑制，形成十分復雜的細胞因子網絡。NanjingUniversity第二節細胞因子的分類●細胞因子可被分為白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子、集落刺激因子、生長因子和趨化性細胞因子等六類。

NanjingUniversity一、白細胞介素●白細胞介素（Interleukin,IL）：最初是指由介導白細胞間相互作用的一些細胞因子。后來發現白細胞介素可由其他細胞產生,也參與其它細胞的相互作用，如：造血干細胞、血管內皮細胞、纖維母細胞、神經細胞、成骨和破骨細胞的相互作用，但這一名稱仍被廣泛使用著。●白細胞介素的主要作用是：促使T和B細胞增殖和分化；增強NK細胞以及單核細胞的殺傷活性；刺激造血細胞參與炎癥反應；誘導抗體的產生；促進血小板的生成等。NanjingUniversity

來源Mφ、DC和多種非免疫細胞

功能高濃度——為內源性致熱源，引起發熱等全身性中毒反應

低濃度——局部免疫調節作用

促進T、B、NK活性參與炎癥反應IL-1NanjingUniversityIL-2IL-2IL-4IL-5IL-6IL-10IL-2IFN-

NanjingUniversity下頁

來源主要是T細胞（特別是CD4+TH細胞）

功能促進T、B、NK活性誘導LAK、TIL細胞增殖，具有抗腫瘤作用IL-2NanjingUniversityLAKTILNanjingUniversity下頁

來源主要是CD4+TH細胞

功能均促進B細胞的增殖分化IL-4促進B細胞分泌IgE、IgG1的產生IL-4抑制TH1、巨噬細胞活性。IL-5促進B細胞分泌IgA、IgM合成IL-5促進嗜酸粒細胞的ADCC活性IL-4,IL-5NanjingUniversityNanjingUniversity下頁

來源主要是活化的Mφ

、成纖維細胞和TH2細胞等多種細胞

功能促進B細胞的分化，分泌IgM、IgG、IgA的產生促進T細胞增殖促進造血干細胞的分化促進炎癥反應IL-6NanjingUniversityNanjingUniversity下頁

來源主要是CD4+TH2細胞

功能抑制TH1及其CK的分泌抑制Mφ

、NK細胞活性均促進B細胞的增殖分化促進肥大細胞和嗜堿粒細胞的活性IL-10NanjingUniversityNanjingUniversity二、干擾素●干擾素（Interferon,IFN）：是最先發現的細胞因子，早在1957年，Issacs等人發現病毒感染的細胞產生一種因子，可抵抗病毒的感染，干擾病毒的復制，因而命名為干擾素。●根據來源和理化性質，可將干擾素分為α、β和γ三種類型。IFN-α/β主要由白細胞、成纖維細胞和病毒感染的組織細胞產生，也稱為Ⅰ型干擾素。IFN-γ主要由活化T細胞和NK細胞產生，也稱為Ⅱ型干擾素。●IFN除有抗病毒作用外，還有抗腫瘤，免疫調節，控制細胞增殖及引起發熱等作用。

NanjingUniversityNanjingUniversity三、腫瘤壞死因子●腫瘤壞死因子(Tumornecrosisfactor,TNF):腫瘤壞死因子是Garwell等在1975年發現的一種能使腫瘤發生出血壞死的物質。●腫瘤壞死因子分為TNF-α和TNF-β兩種，前者主要由活化的單核－巨噬細胞產生，抗原刺激的T細胞、活化的NK細胞和肥大細胞也分泌TNF-α，又稱惡液質素(cachectin)。TNF-β主要由活化的T細胞產生，又稱淋巴毒素（lymphotoxin，LT）。具有生物學活性的TNF-α/β為同源三聚體分子。NanjingUniversityNanjingUniversity四、集落刺激因子●集落刺激因子(Colony-stimulatingfacter,CSF):集落刺激因子是指能夠刺激多能造血干細胞和不同發育分化階段的造血干細胞進行增殖分化，并在半固體培養基中形成相應細胞集落的細胞因子。●按其作用范圍分為：粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、單核-巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。●廣義上，凡是刺激造血細胞的細胞因子都可以統稱為CSF，如刺激紅細胞的紅細胞生成素(Epo)、刺激造血干細胞的干細胞因子(SCF)、刺激胚胎干細胞的白血病抑制因子(LIF)、血小板生成素(TPO)。NanjingUniversity集落刺激因子的組成及其功能NanjingUniversity五、生長因子●生長因子Growthfactor,GF生長因子是具有刺激細胞生長作用的細胞因子，包括轉化生長因子-β（TGF-β）、表皮細胞生長因子（EGF）、血管內皮細胞生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、神經生長因子（NGF）、血小板源的生長因子（PDGF）等。受體酪氨酸蛋白激酶介導的信號轉導途徑

NanjingUniversity六、趨化性細胞因子●趨化性細胞因子（chemokine）:是一個蛋白質家族，此家族由十余種結構有較大同源性，分子量多為8～10kD的蛋白組成。這些蛋白在氨基端多含有一或兩個半胱氨酸。●根據半胱氨酸的排列方式，將趨化性細胞因子又分為亞家族。兩個半胱氨酸按Cys-X-Cys（半胱氨酸－任一氨基酸－半胱氨酸）方式排列的趨化性細胞因子屬α亞家族，也稱CXC趨化性細胞因子；以Cys-Cys方式排列的趨化性細胞因子屬β亞家族，也稱CC趨化性細胞因子。●近年來，又發現了氨基端只有一個半胱氨酸（Cys）的趨化性細胞因子，這種趨化性細胞因子被命名為γ亞家族趨化性細胞因子，也稱C趨化性細胞因子。NanjingUniversity●趨化性細胞因子主要由白細胞與造血微環境中的基質細胞分泌，可結合在內皮細胞的表面，具有對中性粒細胞、單核細胞、淋巴細胞、嗜酸性細胞和嗜堿性細胞的趨化和激活活性。●IL-8是α亞家族系的代表，對中性粒細胞有趨化作用。●單核細胞趨化蛋白-1（monocytechemotacticprotein-1，MCP-1）是β亞家族的代表，可趨化單核細胞。●淋巴細胞趨化蛋白（lymphotactin）是γ亞家族的代表，對淋巴細胞有趨化作用。NanjingUniversity第三節細胞因子的受體●細胞因子都是通過與靶細胞表面高親合力的特異性受體結合后才能發揮其生物學效應的。●細胞因子受體與其他膜表面受體一樣，均由3個功能區組成，即膜外區（細胞因子結合區）、跨膜區（疏水性氨基酸富有區）和膜內區（信號傳導區）。●細胞因子受體存在有單鏈、雙鏈或三鏈不同形式的結構。NanjingUniversity一、細胞因子受體的類別●根據細胞因子的結構可將其分為五個家族：1、免疫球蛋白基因超家族；2、I型細胞因子受體家族，這類受體又稱紅細胞生成(EPO)受體家族或造血因子受體家族；3、II型細胞因子受體家族，這類受體是干擾素的受體;4、III型細胞因子受體家族，這類受體又稱腫瘤壞死因子受體家族；5、趨化性細胞因子受體家族。NanjingUniversity1、免疫球蛋白基因超家族

●這類受體的細胞膜外區有一或多個免疫球蛋白（Ig）樣結構域。IL-1、IL-6、M-CSF、SCF、PDGF和FGF受體都屬此類。●這一超家族的特點是均在膜外區含有Ig樣的分子構型，每個Ig樣功能區由100個左右的氨基酸組成，通過二硫鍵形成穩定的發夾樣反平行的β片層折疊結構。

NanjingUniversity2、I型細胞因子受體家族這類受體其胞膜外區有兩個不連續的半胱氨酸殘基和WSXWS基序（W代表色氨酸，S代表絲氨酸，X代表任一個氨基酸）。IL-2～7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF和G-CSF受體屬此類。IL-6受體既含Ig樣結構域，又含半胱氨酸殘基和WSXWS基序，因此它既可以歸類于免疫球蛋白基因超家族，又可歸類于I型細胞因子受體家族。

NanjingUniversityIL-6RIL-7RIL-2RIL-11R

鏈

鏈

鏈

鏈

鏈

鏈

鏈gp130gp130NanjingUniversityIL-4RIL-15RIL-2RIL-9R

鏈

鏈

鏈

鏈NanjingUniversity3、II型細胞因子受體家族●這類受體是干擾素的受體，其胞膜外區有四個不連續的半胱氨酸殘基。NanjingUniversityNanjingUniversity4、III型細胞因子受體家族●這類受體又稱腫瘤壞死因子受體家族，有富含半胱氨酸的基序。TNF受體、神經生長因子受體、CD40和Fas分子屬此類受體。NanjingUniversity5、趨化性細胞因子受體家族●這一家族的受體是G-蛋白偶聯受體，由七個疏水性的跨膜區組成，此類受體與相應的配體結合后，經偶聯GTP結合蛋白而發揮生物學效應。趨化性細胞因子如IL-8和MCP受體屬此類。●趨化性細胞因子受體可分為CC-CKR和CXC-CKR等類別，CC-CKR是CC亞家族趨化性細胞因子的受體，CXC-CKR是CXC亞家族趨化性細胞因子的受體。NanjingUniversityG蛋白介導的細胞信號轉導途徑

NanjingUniversity二、細胞因子受體可是多亞單位受體或共用亞單位●I型細胞因子受體家族受體的多數成員屬多亞單位受體，其中一種亞單位是細胞因子結合亞單位，另一種是信號傳遞亞單位。●多種I型細胞因子受體有共用的相同的信號傳遞亞單位。如人IL-3、IL-5和GM-CSF受體均由α和β亞單位組成，其中α亞單位是細胞因子結合亞單位，結構各異，β亞單位是同一種150kD的信號傳遞亞單位。因此，IL-3、IL-5和GM-CSF在功能上有很大的重疊性，如均可作用于造血干細胞。IL-6受體由α和β亞單位組成，其信號傳遞亞單位是一種130kDa的跨膜糖蛋白（gp130），IL-11和IL-6受體有相同的gp130信號傳遞亞單位。●

IL-2受體由α、β、γ三個亞單位組成，β鏈和γ鏈為信號傳遞亞單位。IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15受體都有相同的γ鏈。

NanjingUniversity三、細胞因子受體有可溶性的形式●大部分細胞因子的受體除細胞膜結合的形式外，還存在著分泌游離的形式即可溶性（soluble，s）細胞因子受體（receptor,R），如sIL-1R、sIL-2R、sIL-4R、sIL-5R、sIL-6R、sIL-7R、sIL-8R、sG-CSFR、sGM-CSFR、sIFN-γ和sTNFR等。●可溶性的細胞因子受體可做為相應細胞因子的運載體，也可與相應的膜受體競爭配體而起到抑制作用。此外，檢測可溶性細胞因子的水平，有助于某些疾病的診斷及病程的發展和轉歸的監測。

NanjingUniversity四、腫瘤壞死因子受體可發揮免疫調節作用●腫瘤壞死因子受體家族的CD40和Fas蛋白具有重要的免疫調節功能。●CD40表達在B細胞和巨噬細胞的表面，T細胞表達的CD40L可結合B細胞的CD40刺激B細胞增生并發生免疫球蛋白的類別轉換。●Fas蛋白與FasL結合后啟動表達Fas的細胞凋亡。NanjingUniversity五、細胞因子有天然拮抗劑●IL-1受體拮抗劑是一種單核、巨噬細胞產生的多肽。一些分子量小的、適于口服的非肽類分子是理想的細胞因子拮抗劑。它們可以干擾細胞因子的合成、干擾細胞因子與它的受體結合，和干擾信號轉導。但是，迄今為止，只有一個這樣的藥物是有效的，它是異唑酮A(isothiazoloneA)。它通過干擾IL-2與IL-2受體的結合而起作用。NanjingUniversity第四節細胞因子的生物學活性●細胞因子具有非常廣泛的生物學活性，包括促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應，促進或抑制其它細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。1、免疫細胞的調節劑2、免疫效應分子3、造血細胞刺激劑4、炎癥反應的促進劑5、參與非免疫系統的一些功能NanjingUniversity一、免疫細胞的調節劑

細胞因子具有廣泛的生物學活性，能促進靶細胞的增殖和分化，增強抗感染和細胞殺傷效應，促進或抑制其它細胞因子和膜表面分子的表達，促進炎癥過程，影響細胞代謝等。NanjingUniversityIFN的作用

NanjingUniversity二、免疫效應分子

在免疫細胞針對抗原（特別是細胞性抗原）行使免疫效應功能時，細胞因子是其中重要效應分子之一。與抗體和補體的免疫效應分子相比，細胞因子的免疫效應功能特點是作用強、持續時間短，主要為非抗原特異性作用，并主要參與細胞免疫功能，在抗腫瘤、抗細胞內寄生感染、移植排斥等功能中起重要作用。NanjingUniversity三、造血細胞刺激劑

從多能造血干細胞到成熟免疫細胞的分化發育漫長道路中，幾乎每一階段都需要有細胞因子的參與。NanjingUniversity四、炎癥反應的促進劑

炎癥是機體對外來刺激產生的一種病理反應過程，癥狀表現為局部的紅腫熱痛，病理檢查可發現有大量炎癥細胞，如粒細胞、巨噬細胞的局部浸潤和組織壞死，在這一過程中，一些細胞因子起到重要的促進作用。NanjingUniversity炎癥

NanjingUniversity五、其它活性

許多細胞因子除參與免疫系統的調節效應功能外，還參與非免疫系統的一些功能。例如，IL-8具有促進新生血管形成的作用；M-CSF可降低血膽固醇；IL-1刺激破骨細胞、軟骨細胞的生長；IL-6促進肝細胞產生急性期蛋白等。這些作用為免疫系統與其他系統之間的相互調節提供了新的證據。NanjingUniversity第五節細胞因子的臨床意義NanjingUniversity一、細胞因子與疾病1、細胞因子及其受體的缺陷：先天性的性聯重癥聯合免疫缺陷病人，表現為體液免疫和細胞免疫的雙重缺陷，出生后必須在無菌罩中生活，往往在幼兒期因感染而夭折。現已發現這種患者的IL-2受體γ鏈缺陷，由此導致IL-2、IL-4和IL-7的功能障礙，使免疫功能嚴重受損。2、細胞因子表達過高：在炎癥、自身免疫病、變態反應、休克等疾病時，某些細胞因子的表達量可成百上千倍地增加，例如類風濕關節炎的滑膜液中可發現IL-1、IL-6、IL-8水平明顯高于正常人，而這些細胞因子均可促進炎癥過程，使病情加重。NanjingUniversityNanjingUniversity二、細胞因子與治療●目前利用基因工程技術生產重組細胞因子，作為生物應答調節劑（BRM）治療腫瘤、造血障礙、感染等已收到良好療效，成為新一代的藥物。重組細胞因子做為藥物具有很多優越之處。例如細胞因子為人體自身成分，可調節機體的生理過程和提高免疫功能，很低劑量即可發揮作用，因而療效顯著，副作用小，是一種全新的生物制劑，已成為某些疑難病癥不可缺少的治療手段。●細胞因子療法（cytokinetherapy）基本上可分為兩種，即細胞因子補充和添加療法及細胞因子阻斷和拮抗療