第五講機體對毒性中藥的作用—毒動學EffectofOrganismonToxicants----Toxicokinetics概念：機體對中藥或其成分的處置：吸收、分布、代謝、排泄四個過程(ADME過程)生物轉化(biotransformation)：中藥的代謝變化過程。消除(elimination)：中藥或其成分的代謝和排泄的合稱。毒物動力學：研究機體對中藥或其成分的作用和靶器官中中藥或其成分或其活性代謝物的量。意義：中藥對機體的作用取決于：一是中藥固有毒性和接觸量；二是中藥或其活性代謝物在靶器官內的濃度及持續時間(ADME)。(1)中藥和活性代謝物濃度-時間關系、血和組織中的數量。用來確定①與毒效應發生有關的靶器官或組織的暴露譜。②評估測試對人類的毒效應。③物種定量差異(2)為其他毒性研究選擇適當的劑量水平提供數據。(3)有助于闡明兩種或兩種以上中藥(或中藥成分)聯合毒作用機制(ADME過程交互作用)(4)通過改變ADME過程，預防和治療中藥中毒。結果描述：體內濃度隨時間變化的規律數學方程動力學參數第一節生物膜和生物轉運生物膜是一些中藥或其成分作用的毒作用靶，膜毒理學研究中藥對膜的毒作用及其機理。第二節吸收首關消除、生物利用度一、胃腸道吸收：轉運系統、PH、酶二、經呼吸道吸收：三、經皮膚吸收：陰囊>腹部>額部>手掌>足底四、其他途徑吸收：腹腔注射經門脈循環吸收

第三節分布一、分布的毒理學意義了解靶器官和儲存庫二、中藥或其成分在組織中的貯存中藥或其成分的蓄積部位可被認為是貯存庫。有蓄積的中藥可有很長的生物半衰期。貯存具有兩重意義：一是對急性毒性有保護作用二是作為血液中游離型中藥的來源，具有潛在的危害。1、血漿蛋白作為貯存為延緩消除，延長毒作用，暫時，競爭2、肝、腎作為貯存庫一些特殊結合蛋白如：肝配體蛋白有機酸金屬硫蛋白鎘、鉛、汞等單次染毒30min后，肝鉛濃度為血中50倍3、脂肪組織作為貯存庫脂溶性物質：有機氯農藥、二噁英4、骨骼組織作為貯存庫特殊親和力：氟離子羥基磷灰石晶格基質中OH-氟骨癥鉛鈣無毒性鍶鈣骨肉瘤三、特殊屏障血腦屏障、胎盤屏障、血眼屏障等第四節排泄第五節毒物動力學意義：毒理學研究設計(劑量、染毒途徑)通過對暴露、時間依賴的靶器官劑量與毒作用關系的研究，解釋作用機理確定有關劑量、分布、代謝和消除參數，用以對人的危險性進行評價一、經典的毒物動力學(一)時量曲線非靜脈注射時量曲線三期：潛伏期：吸收和分布過程持續期：維持有害效應，吸收和消除速率殘留期：未完全消除，消除速率，貯存，易蓄積圖非靜脈染毒的時量曲線

(二)、毒物動力學參數及概念消除半衰期曲線下面積表觀分布容積消除速率常數清除率生物利用度吸收速率常數房室概念(三)、中藥或其成分消除動力學一級、零級(四)一室和二室開放模型(五)非線性動力學(六)多次染毒的時量曲線二、生理毒物動力學模型(physiologycallybasedtoxicokinetics，PBTK)

經典房室模型：依據動力學特點劃分，缺乏實際的解剖和生理學意義，無法描述各組織器官內中藥或其成分的濃度與時間變化規律。PBTK優點：能提供中藥在各組織或器官中的時間分布過程；能估計生理參數改變對毒物組織濃度的作用；通過對動物生命周期的等比例縮放，用相同模型可預測毒物在不同物種動物體內的動力學過程；適用于復雜的染毒方式及代謝、結合這樣的飽和動力學過程。第六節機體對毒物的作用

----生物轉化----Biotransformation一、生物轉化的意義生物轉化：中藥或其成分在體內經酶或非酶促反應引起化學結構改變的過程。中藥經生物轉化，化學性質發生改變，毒性降低或增加。毒效是否發生取決于活化與解毒之間代謝途徑的相對平衡。兩個研究角度：①生物體，參與代謝的酶，作用機制、變異和影響因素；②中藥，代謝途徑和產物。(一)代謝解毒與代謝活化中藥或其成分經過生物轉化以后成為低毒或無毒的代謝物(metabolite)，這一過程稱為代謝解毒(metabolicdetoxication)。

多數中藥或其成分代謝后毒性降低中藥或其成分經過生物轉化后，毒性明顯增強，甚至產生致突變、致癌和致畸作用，這種