原發性肺癌診療規范一、概述原發性肺癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤。從病理和治療角度，肺癌大至攵可以分為非小細胞肺癌(nonsmallcelllungcancer,NSCLC)和小細胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)兩大類，其中非小細胞肺癌約占80%~85%，其余為小細胞肺癌。由于小細胞肺癌獨特的生物學行為，治療上除了少數早期病例外，主要采用化療和放療結合的綜合治療。如果沒有特別說明，肺癌指代非小細胞肺癌。二、診斷肺癌的臨床表現具有多樣性但缺乏特異性，因此常導攵肺癌診斷的延誤。周圍型肺癌通常不表現出任何癥狀，常是在健康查體或因其他疾病行胸部影像學檢查時發現的。肺癌的臨床表現可以歸納為：原發腫瘤本身局部生長引起的癥狀，原發腫瘤侵犯鄰近器官、結構引起的癥狀，腫瘤遠處轉移引起的癥狀以及肺癌的肺外表現(瘤旁綜合征、副腫瘤綜合征)等。原發腫瘤本身局部生長引起的癥狀這類癥狀和體征包括：①咳嗽，咳嗽是肺癌患者就診時最常見的癥狀，50%以上的肺癌患者在診斷時有咳嗽癥狀。②咯血，肺癌患者大約有25%~40%會出現咯血癥狀，通常表現為痰中帶血絲，大咯血少見。咯血是最具有提示性的肺癌癥狀。③呼吸困難，引起呼吸困難的機制可能包括以下諸多方面，原發腫瘤擴展引起肺泡面積減少、中央型肺癌阻塞或轉移淋巴結壓迫大氣道、肺不張與阻塞性肺炎、肺內淋巴管播散、胸腔積液與心包積液、肺炎等。④發熱，腫瘤組織壞死可以引起發熱，腫瘤引起的繼發性肺炎也可引起發熱。⑤喘鳴，如果腫瘤位于大氣道，特別是位于主支氣管時，常可引起局限性喘鳴癥狀。原發腫瘤侵犯鄰近器官、結構引起的癥狀原發腫瘤直接侵犯鄰近結構如胸壁、膈肌、心包、膈神經、喉返神經、上腔靜脈、食管，或轉移性腫大淋巴結機械壓迫上述結構，可以出現特異的癥狀和體征。包括：胸腔積液，聲音嘶啞，膈神經麻痹，吞咽困難，上腔靜脈阻塞綜合征，心包積液，Pancoast綜合征等。腫瘤遠處轉移引起的癥狀最常見的是中樞神經系統轉移而出現的頭痛、惡心、嘔吐等癥狀。骨轉移則通常出現較為劇烈而且不斷進展的疼痛癥狀等除了腫瘤局部區域進展引起的癥狀和胸外轉移引起癥狀以外，肺癌患者還可以出現瘤旁綜合征。肺癌相關的瘤旁綜合征可見于大約10%~20%的肺癌患者，更常見于小細胞肺癌。臨床上常見的是異位內分泌、骨關節代謝異常，部分可以有神經肌肉傳導障礙等。瘤旁綜合征的發生不一定與腫瘤的病變程度正相關，有時可能會先于肺癌的臨床診斷。對于合并瘤旁綜合征的可手術切除的肺癌來說，癥狀復發對腫瘤復發有重要提示作用。多數早期肺癌患者無明顯相關陽性體征。患者出現原因不明、久治不愈的肺外征象，如杵狀指（趾）、非游走性關節疼痛、男性乳腺增生、皮膚黝黑或皮肌炎、共濟失調和靜脈炎等。臨床表現高度可疑肺癌的患者，體檢發現聲帶麻痹、上腔靜脈阻塞綜合征、霍納綜合征、Pancoast綜合征等提示局部侵犯及轉移的可能。臨床表現高度可疑肺癌的患者，體檢發現肝大伴有結節、皮下結節、鎖骨上窩淋巴結腫大等，提示遠處轉移的可能。輔助檢查1、實驗室檢查實驗室一般檢測：患者在治療前，需要行實驗室常規檢測，以了解患者的一般狀況以及是否適于采取相應的治療措施。血常規。肝腎功能及其他必要的生化免疫等檢測。出凝血功能檢測。血清學腫瘤標志物檢測：目前美國臨床生化委員會和歐洲腫瘤標志物專家組推薦常用的原發性肺癌標志物有癌胚抗原(carcinoembryonicantigen,CEA)，神經元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE)，細胞角蛋白片段19(cytokeratinfragment，CYFRA21-1)和胃泌素釋放肽前體(pro-gastrin-releasingpeptide，ProGRP)，以及鱗狀上皮細胞癌抗原(squamouscellcarcinomaantigen，SCC)等。以上腫瘤標志物聯合使用，可提高其在臨床應用中的敏感度和特異度。輔助診斷：臨床診斷時可根據需要檢測肺癌相關的腫瘤標志物，行輔助診斷和鑒別診斷，并了解肺癌可能的病理類型。SCLC:NSE和GRP是輔助診斷SCLC的理想指標。NSCLC:在患者的血清中，CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于NSLCL的診斷。SCC和CYFRA21-1一般認為其對肺鱗癌有較高的特異性。若將NSE、CYFRA21-1、GRP、CEA和SCC等指標聯合檢測，可提高鑒別SCLC和NSCLC的準確率。2、影像學檢查肺癌的影像檢查方法主要包括：X線胸片、CT、MRI、超聲等方法。主要用于肺癌診斷和鑒別診斷、分期和再分期、評估手術可切除性、療效監測及預后評估等。影像學檢查是無創檢出和評價腫瘤的最佳方法，影像學信息使臨床醫師對于腫瘤預后的判斷和治療決策的制訂都更有把握。在肺癌的診治過程中，應根據不同的檢查目的，合理、有效地選擇一種或多種影像學檢查方法。3、內鏡及其他檢查支氣管鏡檢查穿刺活檢術：支氣管鏡檢查對于腫瘤的定位診斷和獲取組織學診斷具有重要價值。對于中央型肺癌，支氣管鏡檢查可以直接窺及病變，95%以上可以通過細胞學刷檢和組織學活檢獲得明確病理診斷。周圍型肺癌需要實行經皮肺穿刺活檢術。三、肺癌的病理分型和分期（―）世界衛生組織（WorldHealthOrganization）2015年肺癌組織學分型標準肺癌主要組織類型為鱗狀細胞癌和腺癌，約占全部原發性肺癌的80%左右。其他少見類型原發性肺癌包括：腺鱗癌，大細胞癌、神經內分泌癌（類癌、不典型類癌和小細胞癌）、小涎腺來源的癌（腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌以及惡性多形性腺瘤）等。（二）TNM分期：1、病理分期（pTNM分期UICC第8版）標準如下。T分期（原發腫瘤）pTX:未發現原發腫瘤，或者通過痰細胞學或支氣管灌洗發現癌細胞，但影像學及支氣管鏡無法發現。pT0:無原發腫瘤的證據。pTis:原位癌pT1:腫瘤最大徑＜3cm,周圍包繞肺組織及臟層胸膜，支氣管鏡見腫瘤侵及葉支氣管，未侵及主支氣管。pT1mi:微小浸潤性腺癌。pT1a:腫瘤最大徑＜1cm。pT1b:腫瘤1cm＜最大徑＜2cmopT1c:腫瘤2cm＜最大徑＜3cm。pT2:腫瘤3cm＜最大徑＜5cm;或者腫瘤侵犯主支氣管不常見的表淺擴散型腫瘤，不論體積大小，侵犯限于支氣管壁時，雖可能侵犯主支氣管，仍為T1）但未侵及隆突；侵及臟層胸膜；有阻塞性肺炎或者部分或全肺肺不張。符合以上任彳何L個條件即歸為T2。pT2a:腫瘤3cm＜最大徑＜4cmopT2b:腫瘤4cm＜最大徑＜5cmpT3:腫瘤5cm＜最大徑＜7cm。或任何大小腫瘤直接侵犯以下任何1個器官，包括:胸壁（包含肺上溝瘤、）膈神經、心包；同一肺葉出現孤立性癌結節。符合以上任何1個條件即歸為T3opT4:腫瘤最大徑＞7cm;無論大小，侵及以下任何1個器官，包括:縱隔、心臟、大血管、隆突、喉返神經、主氣管、食管、椎體、膈肌；同側不同肺葉內孤立癌結節。pNX:區域淋巴結無法評估。pNO:無區域淋巴結轉移。pN1:同側支氣管周圍及（或）同側肺門淋巴結以及肺內淋巴結有轉移，包括直接侵犯而累及的。pN2:同側縱隔內及（或）隆突下淋巴結轉移。pN3:對側縱隔、對側肺門、同側或對側前斜角肌及鎖骨上淋巴結轉移。M-遠處轉移MX:遠處轉移不能被判定。pM1a:局限于胸腔內，對側肺內癌結節；胸膜或心包結節；或惡性胸膜（心包）滲出液。pM1b:超出胸腔的遠處單器官單灶轉移（包括單個非區域淋巴結轉移）。pM1c:超出胸腔的遠處單器官多灶轉移/多器官轉移。2、臨床分期隱匿性癌：TisNOMOIA1期:T1a（mis）N0M0，T1aN0M0IA2期：T1bN0M0IA3期：T1cN0M0IB期：T2aN0M0口A期：T2bN0M0口B期：T1a~cN1MO,T2aN1M0,T2bN1M0,T3N0M0mA期:T1a~cN2M0,T2a~bN2M0/T3N1M0J4N0M0,T4N1M0mB期:T1a~cN3M0,T2a~bN3M0/T3N2M0,T4N2M0mC期：T3N3M0,T4N3M0IVA期：任何T、任何N、M1a，任何T、任何N、M1bIVB期：任何T、任何N、M1c、肺癌的治療.（腫瘤內科治療應當嚴格掌握臨床適應癥，并在腫瘤內科醫生的指導下施行）肺癌的治療應當采取多學科綜合治療與個體化治療相結合的原則，即根據患者的機體狀況、腫瘤的病理組織學類型和分子分型、侵及范圍和發展趨向采取多學科綜合治療的模式，有計劃、合理地應用手術、放療、化療、分子靶向治療和免疫治療等手段，以期達到最大程度地延長患者的生存時間、提高生存率、控制腫瘤進展和改善患者的生活質量。（一）NSCLC的分期治療模式I期NSCLC患者的綜合治療首選外科手術治療，完全切除的IAsIB期NSCLC肺癌患者不推薦常規應用術后輔助化療、放射治療及靶向藥物治療等。切緣陽性的I期肺癌推薦再次手術，任何原因無法再次手術的患者，推薦術后聯合放療。對于有嚴重的內科合并癥、高齡、拒絕手術的患者可采用立體定向放射治療（SBRT）。口期NSCLC患者的綜合治療首選外科手術治療，完全性切除的口期NSCLC患者推薦術后含鉑兩藥輔助化療。切緣陽性的口期肺癌推薦再次手術，任何原因無法再次手術的患者，如果患者身體許可，建議采用術后同步放化療。放療應當盡早開始。皿期NSCLC患者的綜合治療局部晚期NSCLC是指TNM分期為皿期的患者。多學科綜合治療是皿期NSCLC的最佳選擇。局部晚期NSCLC分為可切除和不可切除2大類。可切除的局部晚期NSCLC包括對于T3~4N1或T4N0患者，推薦接受手術+輔助化療或根治性放化療，并可以考慮接受新輔助治療。N2期單組縱隔淋巴結腫大并且直徑＜3cm或兩組縱隔淋巴結腫大但沒有融合，并且預期能完全切除的病例，推薦開展多學科(MDT)討論，推薦新輔助化療+/-放療+手術、或者手術+化療+/-放療的治療方案。對于EGFR突變陽性的患者，采用手術+輔助性EGFR-TKI治療+/-術后放療。明確N2分期后行術前新輔助化療或新輔助放化療，然后行手術治療。而對于N2多站淋巴結轉移、同時預期可能完全切除的患者，由于復發風險較單站N2明顯升高，因此首先推薦根治性同步放化療；同時也可以考慮采用新輔助化療+/-放療+手術+/-輔助化療+/-術后放療的綜合治療方案。而對于EGFR突變陽性的患者，同樣推薦可以接受手術+聯合輔助性EGFR-TKI治療+/-術后放療。目前最新治療原則可以采用同步放化療后聯合化療加免疫治療。口~IIIA期的NSCLC,基于ADJUVANT和EVAN硏究中靶向藥物輔助治療獲益的數據，因此推薦對于IIIIIA期的非鱗NSCLC、N1~2患者進行EGFR突變檢測。不可切除的局部晚期NSCLC包括IIIA(N2)期患者，影像學檢查提示縱隔融合狀腫大淋巴結，縱隔鏡、EBUS-TBNA或EUS-FNA檢查證實為陽性的NSCLC,須經胸部腫瘤MDT討論后明確為不可切除患者。IIIB/IIIC的患者。不可切除的局部晚期NSCLC,如PSO~1分，則推薦首選治療為同步化放療。IV期NSCLC患者的綜合治療IV期NSCLC患者在開始治療前，應先獲取腫瘤組織進行EGFR、ALK和ROS1基因的檢測，根據以上基因狀況決定相應的治療策略。IV期NSCLC以全身治療為主要手段，治療目的是提高患者生活質量、延長生存期。孤立性腦、腎上腺及肺轉移的IV期NSCLC患者的治療①孤立性腦轉移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腦部病變可手術切除或采用立體定向放射治療，胸部原發病變則按分期治療原則進行。孤立性腎上腺轉移而肺部病變又可切除的NSCLC患者，腎上腺病變可考慮手術切除，胸部原發病變則按分期治療原則進行。對側肺或同側肺其他肺葉的孤立結節，可分別按2個原發瘤各自的分期進行治療。IV期NSCLC患者的全身治療EGFR基因敏感突變的V期NSCLC患者推薦EGFR-TKI—線治療，ALK融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療，ROS1融合基因陽性患者推薦克唑替尼一線治療。EGFR基因、ALK和ROS1融合基因陰性或突變狀況未知的V期NSCLC患者，如果ECOGPS評分為0~1分，應當盡早開始含鉑兩藥的全身化療。對不適合鉑類藥物治療的患者，可考慮非鉑類兩藥聯合方案化療。ECOGPS評分為2分的晚期NSCLC患者應給予單藥化療，但對ECOGPS評分〉2分的患者不建議使用細胞毒類藥物化療。對于老年患者，證據不支持將年齡作為選擇化療方案的唯一依據，須結合臟器功能指標及ECOGPS狀態綜合評估。臟器功能指標符合化療條件，ECOGPS0~1分的患者仍然可以考慮含鉑兩藥方案。ECOGPS2分的患者考慮單藥化療。嚴重臟器功能障礙者及ECOGPS2分以上者不建議進行全身化療。目前硏究提示一線治療可根據患者PD-L1表達情況，選擇單藥免疫治療；也可不行PD-L1檢測直接使用免疫藥物聯合化療或免疫聯合抗血管生成藥物治療。二線治療可選擇的藥物包括多西紫杉醇、培美曲塞、PD-1抑制劑納武利尤單抗(Nivolumab)和EGFR-TKI。EGFR基因敏感突變的患者，如果一線和維持治療時沒有應用EGFR-TKI，二線治療時應優先應用EGFR-TKI；推薦奧希替尼單藥治療EGFR-TKI耐藥、發生EGFRT790M突變陽性的NSCLC患者；對于EGFR突變陰性/ALK融合陰性的患者(包括非鱗癌和鱗癌），基于PD-1抑制劑納武利尤單抗顯著優于化療的療效和安全性，二線治療應優先推薦使用納武利尤單抗治療。?ecogPS評分〉2分的IV期NSCLC患者，一般不能從化療中獲益，建議采用最佳支持治療。在全身治療基礎上針對具體的局部情況，可以選擇恰當的局部治療方法以求改善癥狀、提高生活質量。⑦二代測序技術（NGS）目前已經在臨床得到較多應用，對于一線治療進展后有條件的患者推薦使用該方法，輔助判斷分子靶向藥物的耐藥機制，并指導下一步治療。（二）、SCLC的分期治療模式SCLC的分期一直沿襲美國退伍軍人肺癌協會（TheVeteransAdiministrationLungStudyGroup's,VALG）的二期分期法，主要基于放療在小細胞肺癌治療中的重要地位。AJCCTNM分期系統適用于選出適合外科手術的Tl~2N0期患者。臨床研究應當首先使用TNM分期系統，因其能更精確地評估預后和指導治療。T1~2N0局限期SCLC系統分期檢查后提示無縱隔淋巴結轉移的T1~2N0局限期SCLC推薦：手術+輔助化療（EP方案或EC方案，4~6個周期）。如系統分期檢查仍無法明確是否有縱隔淋巴結轉移，可行或病理檢查手段以排除潛在的縱隔淋巴結轉移，術后N1和N2的患者推薦輔助放療。術后推薦行預防性腦照射。超出T1~2N0的局限期SCLC化、放療聯合，達到疾病控制（完全緩解或部分緩解）者，推薦行PCI。ECOGPS0~2分：優先選擇同步化放療；如患者無法耐受同步放化療，序貫化放療也是可行的選擇。SCLC所致的ECOGPS3~4分：應充分綜合考慮各種因素，謹慎選擇治療方案，可考慮單藥化療或減量聯合的化療方案。如果治療后ECOG、PS評分能達到2分以下，可考慮給予序貫放療，如果ECOGPS評分仍無法恢復至2分以下，則根據具體情況決定是否采用胸部放療。非腫瘤所致的ECOGPS