卡馬西平抗癲癇藥的臨床藥師監護

根據這項工作，一名服用卡馬西平的母乳喂養患者向患者提供了母乳，但藥物對嬰兒的副作用也有影響。卡馬西平(carbamazepine,CBZ)又稱酰胺咪嗪,屬三環類抗驚厥藥,主要經肝臟細胞色素P4503A4代謝為10,11-環氧卡馬西平。作為一線抗癲癇藥,首選用于治療繼發性癲癇,包括部分性和全身性發作。國產卡馬西平片(北京紫竹藥業有限公司)說明書中提示:卡馬西平能通過胎盤,是否致畸尚不清楚,妊娠早期需慎用;本品能分泌入乳汁,約為血藥濃度60%,哺乳期婦女不宜應用。諾華公司卡馬西平片(得理多)說明書中提示:應仔細權衡母乳喂養的好處以及可能對嬰兒產生的遠期不良反應,在監測嬰兒可能發生的不良反應的條件下,服用卡馬西平的母親才可用母乳哺育嬰兒。《馬丁代爾藥物大典》中也提示:絕大部分抗癲癇藥,尤其是卡馬西平,可于哺乳期使用,正常用量時是安全的。對于應用卡馬西平控制癲癇發作的哺乳期女性是否可以哺乳,本文介紹了臨床藥師針對1例此類患者的用藥問題,進行了從實驗室治療藥物監測(TDM)結果的輔助決策到循證支持的全過程監護。1妊娠合并其它指標患者女性,33歲,主訴“停經41周,陰道少量流液54小時”于2009年8月2日收入北京大學第三醫院婦產科。患者平素月經7/(35～40)天,于2008年10月17日懷孕,停經8周時感惡心、食欲不振等早孕反應,停經4月感胎動,停經12+4周B超示宮內孕相當于11+1周,胎盤低置狀態,左卵巢囊腫,故后推預產期10天至2009年8月3日。患者孕期行規律產檢,唐氏篩查為低危,50g葡萄糖負荷實驗結果服糖后1h血糖6.3mmol/L,孕38周B超示宮內足月,胎兒生長受限可能,現孕39+6周,2009年8月2日早6時出現少量陰道流液,急來我院,查pH試紙未變色,涂片未見羊齒狀結晶,考慮未破水。患者既往癲癇史16年,2005年底癲癇大發作1次,后服用卡馬西平單藥控制,未再發作,無其他合并用藥。孕期一直口服卡馬西平(得理多)100mg,每日兩次,孕期無癲癇發作。于2008年8月3日行剖宮產術終止妊娠,產下一足月嬰兒,Apgar評分均10分,各項指標均正常。產婦繼續服用卡馬西平片,無癲癇發作。嬰兒生長情況良好。2卡馬西平的血藥濃度檢測分別于剖宮產術時和剖宮產術后第4天早晨患者服藥前采集血清樣本各2mL,并于剖宮產術后第4天早晨服藥前及服藥后第1、2、3、4、6、7、8、9、11、12h采集乳汁樣本各1mL。應用高效液相色譜法分別測定血清中和不同時間乳汁中卡馬西平濃度,為哺乳期安全應用卡馬西平提供實驗數據。檢測結果顯示,剖宮產術中查臍帶血卡馬西平血藥濃度為1.4mg/L,患者于產后第4天早晨服藥前復查卡馬西平血藥濃度為1.5mg/L(據上一次服藥15h)。卡馬西平在乳汁中的藥物濃度結果見表1。3卡馬西平的濃度對于嬰幼兒來說,母乳是最理想的營養來源,可以提供抗體和刺激嬰幼兒免疫系統的酶,提高嬰幼兒對疫苗的應答,降低嬰幼兒發生腹瀉、肺炎和嬰兒猝死綜合征的危險。根據WHO近期的回顧總結,母乳喂養的兒童發生哮喘、過敏、兒童期癌癥、糖尿病、克羅恩氏病、結腸炎、心血管疾病以及耳感染的可能性更低,智力發展水平更高,在學校的表現更好。基于各種對母乳喂養的有利證據,WHO推薦,所有嬰兒在出生后的6個月內都應接受單純的母乳喂養。我們通過查閱國內外文獻,對哺乳期女性服用卡馬西平的安全性提供循證證據:卡馬西平可通過乳汁分泌,血漿中大約25%～60%的卡馬西平可進入乳汁。有文獻報道,母親哺乳期間服用卡馬西平,嬰兒發生了膽汁性肝炎,停止母乳喂養后,膽汁淤積緩解,肝功能恢復。WHO認為,服用卡馬西平的女性可以哺乳,但要監測嬰兒可能發生的不良反應,如黃疸、嗜睡、吸吮困難、嘔吐和體重增長緩慢等。美國兒科協會(AmericanAcademyofPediatrics)也認為服用卡馬西平的女性可以哺乳。我們分別對本例患者在剖宮產時和剖宮產術后血清中的卡馬西平濃度進行了測定,卡馬西平的濃度分別為1.4mg/L和1.5mg/L。患者自懷孕前至生產后一直服用卡馬西平片,體內的卡馬西平濃度達穩態而且波動不大。本文結果還顯示,患者血清中卡馬西平的濃度低于正常范圍(4～20mg/L),但患者的病情控制情況一直較好,且無癲癇發作、無不良反應發生,說明口服卡馬西平(得理多)100mg每天兩次的維持劑量對該患者是合適的。在本次測定中,患者服藥前卡馬西平的乳汁濃度為0.34mg/L,血藥濃度為1.5mg/L,乳汁中卡馬西平的濃度大約是血漿濃度的23%,與卡馬西平說明書中給出的25%～60%比較接近,因此所測結果基本可以反映乳汁中卡馬西平濃度的變化規律。從表1可以看出,乳汁中卡馬西平濃度基本保持在0.3～0.9mg/L之間,由于患者間隔12h規律服藥1次,每次固定劑量100mg,基本可以反映出每天乳汁中卡馬西平的濃度變化規律,建議患者避免在卡馬西平乳汁濃度高峰時哺乳。患者在剖宮產后繼續服用常規劑量的卡馬西平控制癲癇發作。若以每天哺乳1000mL母乳給嬰兒計算,根據測定結果可知嬰兒每日從乳汁中攝入的卡馬西平量約為0.34～0.86mg。根據藥品說明書,對于患有癲癇的兒童,每天可以服用卡馬西平10～20mg/kg體重,1歲以下的嬰幼兒每天可給予100～200mg,卡馬西平如果直接由乳汁排泄,預計接受哺乳的嬰兒允許攝入的劑量應是根據體重調整后最小治療劑量的2%～7.2%之間。因此,每天由乳汁攝入的總劑量遠遠低于治療劑量,認為沒有顯著的藥理學作用。本文中的嬰兒由乳汁攝入卡馬西平的每日最大量不到1%,即實際每天經母乳攝入的卡馬西平劑量很少,在允許范圍內,相對安全,可以繼續哺乳。同時,經過咨詢神經內科、兒科、婦產科高年資臨床醫生,綜合權衡母乳喂養的好處以及可能對嬰兒產生的遠期不良反應。只有同時監測嬰兒可能發生的不良反應(如過度嗜睡、皮膚過敏反應等),服用卡馬西平的母親才可用母乳哺育嬰兒。根據卡馬西平乳汁的治療藥物監測和證據檢索,我們向患者解釋了母乳喂養可能的相對危險和益處,評估獲益大于風險。為確保嬰兒的正常發育,建議母親應特別注意藥物對嬰兒的肝膽系統的不良反應,建議嬰兒出生后每6個月隨訪檢查1次,健康檢查需包括神經運動和體格發育檢查,以確